Производные 3-фенилпиразола, способ получения производных 3- фенилпиразола и фунгицидная композиция

Производные 3-фенилпиразола, способ получения производных 3- фенилпиразола и фунгицидная композиция

Реферат

 

Использование: в сельском хозяйстве. Сущность изобретения: производные 3-фенилпиразола общей формулы I, где Х - H, Hal, NO₂, CN, CHO, (C₁-C₄) AlKS, (C₁-C₄) AlKOCO; Y и Z - независимо друг от друга H, Hal, NO₂, CN, (C₁-C₄) AlK, (C₁-C₄ AlKO, возможно замещенный атомами Hal, (C₁-C₄) AlKSO, нафтил, бензилокси, три (C₁-C₄) AlK - силил (C₁-C₄) AlK, причем оба Y и Z не могут быть водородом, или Y и Z вместе с атомами углерода, к которым они присоединены образуют 1,3-диоксолановое кольцо, возможно замещенное Hal, R-H, хлортиоформил, бензоил, (C₁-C₄) AlKCO, (C₁-C₄) AlKOCO, возможно замещенный NO₂ или (C₁-C₄) АЛКОСО, PhOCO, возможно замещенный NO₂ или (C₁-C₄) AlKSCO, N (C₁-C₄) AlKCONH₂; способ получения соединений ф-лы I, где X - Hal, и R-H, а Z и Y имеют указанные значения взаимодействием соединений ф-лы II с галогенирующим агентом; фунгицидная композиция на основе соединений ф-лы I. 3 с. и 5 з. п. ф-лы, 1 ил, 9 табл. Структура соединений формулы I и II а

Изобретение относится к новым производным 3-фенилпиразола, к способам их получения, к содержащим их составам и к способу защиты растений от грибковых заболеваний.

Более конкретно, изобретение относится к производным 3-фенилпиразола общей формулы где X атом водорода или галогена; группа нитро, циано, тиоцианато; группа алкила, алкенила, алкинила, алкокси или алкилтио, причем каждая из этих групп может быть галогенирована; фенил или фенокси, в случае необходимости замещенный; амино, замещенный или незамещенный одним или двумя алкилами или фенилами; группа алкилкарбонила, карбамоила, карбоксила или бензоила; группа алкилсульфинила или алкилсульфонила, при том условии, что алкильная часть всех вышеназванных групп включает 1 4 атомов углерода; Y и Z одинаковые или различные атом водорода, но не одновременно, галоген, группагидрокси, нитро, нитрозо, циано, тиоцианато, амино, замещенная или незамещенная двумя алкилами или фенилами; группа алкила, алкокси, или алкилтио, гидроксиалкила, алкенила, алкинила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкильная часть этих групп включает 1 4 атомов углерода и может быть галогенирована; фенил, фенилокси или фенилтио или бензил, замещенный или незамещенный в ядре; группа формила, ацетила, алкил- или алкокси(тио)карбонила, моно- или ди-алкиламино-карбонила или -тио, карбоксила, карбоксилата, карбамоила, алкильная часть этих групп включает 1 4 атомов углерода и может быть замещена по меньшей мере атомов галогена; или бензоил, замещенный или незамещенный в ядре, Y и Z могут вместе образовывать углеродный мостик, включающий 1 4 атомов углерода, из которых по меньшей мере один может быть заменен атомом кислорода, серы или азота, кроме того, углероды этого мостика могут быть замещены по меньшей мере одним атомом галогена и/или по меньшей мере одной группой алкила, алкокси или алкилтио, которые определены выше и могут быть связаны каждый двойной связью с атомом кислорода; R - а) атом водорода, группа нитро, амино, гидрокси, циано, алкила или галоалкила, включающая каждая 1 6 атомов углерода, фенил, который может быть замещен по меньшей мере одним атомом галогена, группой нитро или галоалкила с 1 3 атомами углерода; б) группа S(O)_m -R₁, в которой m представляет целое число 0 2; R₁ - когда m равно 0: группа галоалкила с 1 6 атомами углерода, фенил или 3-пиридил, каждый может быть замещен по меньшей мере одним атомом галогена, группой нитро, алкила, галоалкила, алкокси, галоалкокси, алкильная часть этих четырех групп включает 1 4 атомов углерода; когда m равно 2: группа алкила или алкокси, каждая включает 1 6 атомов углерода и может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, или группой алкокси с 1 3 атомами углерода; или циклоалкил с 3 6 атомами углерода; группа алкенила или алкинила или алкенокси, каждая включает 3 6 атомов углерода; группа фенил, который может быть замещен 1 5 заместителями, выбираемыми из группы, включающей атом галогена, группу нитро, алкил, галоалкил, алкокси, галоалкокси, включающий 1 4 атомов углерода; c) группа CH₂-NR₂R₃, где R₂ - алкил с 1 6 атомами углерода, замещенный в случае необходимости заместителем, выбираемым в группе, включающей циано, алкокси, циклоалкил с 3 - 7 атомами углерода, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, моно- или диалкиламинокарбонил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, диалкиламиноалкил, алкильная часть которых включает 1 6 атомов углерода; алкенил или алкинил с 2 6 атомами углерода; циклоалкил с 3 7 атомами углерода; фенил или бензил, в случае необходимости замещенный заместителем, выбираемым в группе, включающей атом галогена, группу циано, алкила, алкокси, галоалкила или галоалкокси с 1 9 атомами галогена, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкильная часть которых содержит 1 6 атомов углерода; R₃ представляет группу: Het, Het-алкил (1 6 атомов углерода), Het-алкенил или Het-алкинил (каждая с 3 6 атомами углерода), в случае необходимости замещенный заместителем, выбираемым из группы, включающей атом галогена, группу циано, алкил, алкокси, галоалкил или галоалкокси с 1 9 атомами галогена, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкильная часть которых содержит от 1 до 6 атомов углерода, в которой Het представляет гетероциклический радикал с 5 7 атомами, из которых 1 3 гетероатома (азот, кислород, сера), замещенный в случае необходимости заместителем, выбираемым из группы, включающей атом галогена, группу циано, алкила, алкокси, галоалкила или галоалкокси с 1 9 атомами галогена, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкильная часть которых содержит 1 6 атомов углерода; диалкиламиноалкил, алкильная часть которого содержит 1 6 атомов углерода; циклоалкил или циклоалкилалкил (алкил с 1 4 атомами углерода) с 3 7 атомами углерода; или фенэтил, в случае необходимости замещенный заместителем, выбираемым из группы, включающей атом галогена, группу циано, алкила или алкокси, каждый с 1 4 атомами углерода.

Кроме того, R₂ и R₃ могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, азотированный цикл с 6 атомами, из которых 4 представляют атомы углерода, в случае необходимости замещенного, а пятый представляет атом углерода или гетероатом, такой как кислород, сера, азот, который может быть замещен алкильной группой с 1 6 атомами углерода, сам азотированный цикл может быть замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми в группе, включающей циано, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, моно- или диалкиламинокарбонил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкильная часть этих групп включает 1 6 атомов углерода, фенилсульфинил, фенилсульфонил; d) группа (CH₂)_m-R₄, где m равно 1 или 2; R₄ представляет группу циано, нитро, алкилкарбонила, фенилкарбонила, алкоксикарбонила, моно- или диалкиламинокарбонила, P(O)(алкокси)₂, P(O)(бензилокси)₂, P(O)(фенокси)₂, триалкилсилила, фенила, при том условии, что алкильный радикал этих групп включает 1 4 атомов углерода и в случае необходимости галогенирован, и фениловое ядро ароматических радикалов может быть замещено 1 5 заместителями, выбираемыми в группе, включающей атом галогена, группу нитро или алкильный радикал, радикал алкокси, радикал галоалкила, радикал галоалкокси, радикал алкоксикарбонила, алкильная часть каждого из этих радикалов включает 1 4 атомов углерода; e) группа CH(R₅)-X-R₆, где R₅ представляет атом водорода или алкил с 1 4 атомами углерода; Х представляет атом кислорода или группу S(O)_n, в которой n - целое число, равное 0 или 2; R₆ алкил с 1 4 атомами углерода, замещенный в случае необходимости заместителем, выбираемым в группе, включающей атом галогена, группу циано, алкокси, фенокси, бензилокси, триалкилсилила (алкильная часть каждого из этих радикалов содержит 1 4 атомов углерода) и фениловые ядра могут быть замещены 1 5 заместителями, выбираемыми в группе, включающей атом галогена, группу нитро или радикал алкила, алкокси, галоалкила, галоалкокси, (алкильная часть каждого из этих радикалов включает от 1 до 4 атомов углерода); алкенил или алкинил с 3 6 атомами углерода; фенил или бензил могут быть замещены 1 5 заместителями выбираемыми в группе, включающей атом галогена, группу нитро или радикал алкила, алкокси, галоалкила, галоалкокси, (1 4 атома углерода), f) группа chr₇R₈, где R₇ представляет атом водорода, группу галоалкила или алкокси, причем каждая содержит 1 4 атомов углерода, R₈ представляет атом галогена, группу гидрокси, алкокси или O-C(O)-R₉, где R₉ атом водорода, группа алкила, галоалкила, алкенила с 1 4 атомами углерода, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила или алкоксикарбонила, алкильная часть каждого из этих радикалов включает 1 6 атомов углерода; g) группа С(X)-R₁₀, где X представляет атом кислорода или серы; R₁₀ атом водорода или галогена; группа алкила с 1 6 атомами углерода, замещенного в случае необходимости заместителем, выбираемым в группе, включающей атом галогена, группу циано, нитро, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, моно- или диалкиламинокарбонила, алкильная часть каждого из эти радикалов содержит 1 4 атомов углерода; группа циклоалкила с 3 6 атомами углерода; группа алкенила или алкинила с 3 6 атомами углерода, замещенного в случае необходимости фенилом, который может быть замещен 1 5 заместителями, выбираемыми в группе, включающей атом галогена, группу нитро или радикал алкила, алкокси, галоалкила, галоалкокси, алкильная часть каждого из этих радикалов включает 1 4 атомов углерода; группа фенила, бензила 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, причем ядра могут быть замещены 1 5 заместителями, выбираемыми в группе, включающей атом галогена, группу нитро или циано, или радикал алкила, алкокси, галоалкила, галоалкокси, алкилкарбонила или алкоксикарбонила, алкильная часть каждого из этих радикалов включает 1 4 атомов углерода; группа CH(R₁₁)-X-R₁₂, где R₁₁ представляет атом водорода или алкил с 1 4 атомами углерода; X представляет атом кислорода или группу S(O)_p, p 0 или 2; R₁₂ представляет алкил с 1 4 атомами углерода, замещенного в случае необходимости атомом галогена или алкокси с 1 4 атомами углерода, группу алкенила или алкинила с 3 6 атомами углерода; группу фенила или бензила, которая может быть замещена 1 5 заместителями, выбираемыми в группе, включающей атом галогена, группу нитро или радикал алкила, алкокси, галоалкила, галоалкокси, (1 4 атома углерода); группа CH(R₁₁)-NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄ одинаковые или различные, представляют каждый: алкил с 1 4 атомами углерода, замещенного в случае необходимости группой циано, алкилкарбонила, алкоксикарбонила или диалкиламинокарбонила, атомом галогена или алкокси с 1 4 атомами углерода; группа фенила или бензила могут быть замещены 1 5 заместителями, выбираемыми в группе, включающей атом галогена, группу нитро, циано или радикал алкила, алкокси, галоалкила, галоалкокси, алкоксикарбонила, алкильная часть каждого из этих радикалов включает 1 4 атомов углерода; группа chr₁₁-R₁₅, где R₁₁ определен выше; R₁₅ представляет гетероциклическую группу NC₄R₁₆R₁₇T, в которой R₁₆ и R₁₇, одинаковые или различные, представляют атом водорода, группу алкила или алкоксикарбонила, каждый с 1 3 атомами углерода; Т представляет атом кислорода или серы, группу карбонила или N-R₁₈, в которой R₁₈ представляет атом водорода, группу алкила, формила, алкилкарбонила или алкоксикарбонила, алкильная часть каждого из этих радикалов включает 1 4 атома углерода; h) группа-C(O)-X-R₁₉, где X представляет атом кислорода или серы; R₁₉ группа алкила с 1 6 атомами углерода, замещенного в случае необходимости заместителем, выбираемым в группе, включающей атом галогена, группу циано; группа циклоалкила с 3 6 атомами углерода, замещенного в случае необходимости алкилом с 1 3 атомами углерода, триалкилсилил, фенилсульфонил, замещенный в случае необходимости по меньшей мере одним атомом галогена или группой алкила, алкоксикарбонил, диалкиламинокарбонил; алкильная часть каждого из этих предыдущих радикалов включает 1 4 атомов углерода, группа циклоалкила с 3 6 атомами углерода, замещенного в случае необходимости алкилом с 1 3 атомами углерода; группа алкенила или алкинила с 2 6 атомами углерода, замещенного в случае необходимости фенилом, который может быть замещен 1 5 заместителями, выбираемыми в группе включающей атом галогена, группу нитро или радикал алкила; группа фенила, бензила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, причем ядра могут быть замещены 1 5 заместителями, выбираемыми из группы, включающей атом галогена, группу нитро или циано, или радикал алкила, алкокси, галоалкила, галоалкокси, алкилкарбонила или алкоксикарбонила, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, причем алкильная часть каждого из этих радикалов включает 1 4 атома углерода; группа фенилалкила или группа гетероциклилалкила, в которой алкильная часть включает 1 4 атома углерода, а гетероциклиловая часть может быть 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом, 2-фурилом, 3-фурилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, причем ядра могут быть замещены 1 5 заместителями, выбираемыми из группы, включающей атом галогена, группу нитро, или радикал алкила, алкокси, галоалкила, галоалкокси, алкилкарбонила или алкоксикарбонила, алктилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила; i) группа С(X)-NR₂₀R₂₁, где X представляет атом кислорода или серы; R₂₀ и R₂₁ представляют каждый: атом водорода или группу алкила с 1 4 атомами углерода, замещенного в случае необходимости заместителем, выбираемым в группе, включающей атом галогена, группу циано, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, диалкиламинокарбонил, причем алкильная часть каждого из этих предыдущих радикалов включает 1 4 атомов углерода; группу циклоалкила с 3 6 атомами углерода, замещенного в случае необходимости алкилом с 1 3 атомами углерода; группу алкенила или алкинила с 3 6 атомами углерода; группу фенила, бензила, ядра которых могут быть замещены 1 5 заместителями, выбираемыми в группе, включающей атом галогена, группу нитро или циано, или радикал алкила, алкокси, галоалкила, галоалкокси, алкилкарбонила или алкоксикарбонила, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкильная часть каждого из этих радикалов включает 1 4 атомов углерода; R₂₀ и R₂₁ могут образовывать, кроме того, с атомом азота, с которым они связаны, цикл с 6 атомами, 4 из которых представляют атомы углерода, в случае необходимости замещенный, а пятый атом представляет атом углерода или гетероатом, такой как кислород, сера; j) группа SiR₂₂R₂₃R₂₄, где R₂₂, R₂₃ и R₂₄ одинаковые или различные, представляют каждый группу алкила с 1 4 атомами углерода или группу фенила или бензила, k) группа P(X)R₂₅R₂₆, где X представляет атом кислорода или серы; R₂₅ и R₂₆ одинаковые или различные, представляют каждый группу алкила или алкокси с 1 4 атомами углерода, или группу фенила, фенокси, бензила или бензокси, проявляющим антифунгицидные свойства.

Преимущественно в формуле Х представляет атом хлора или брома.

Другими предпочитаемыми производными являются такие, у которых в формулах I и I бис Y и Z образуют вместе мостик, содержащий 3 или 4 атом.

Другими предпочитаемыми производными являются такие, у которых в формулах I и I бис Y и Z образуют мостик метилендиокси, в известных случаях галогенированный.

Предпочитаемыми производными являются такие, у которых в формулах I и I бис Y и/или Z представляют атом водорода или хлора.

Предпочтительными производными являются такие, у которых в формулах I и I бис R представляет алкил(1 3 атома углерода)карбонил, алкил(1 3 атома углерода)карбонилокси, фенилкарбонил или фенилкарбонилокси.

Производные по изобретению можно получать при помощи различных известных способов, описанных в "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", A. R. Katritzky et C. W.Rees 1984, т. 5, с. 239 241 и 263, Pergamon Press; "Advances in Heterocyclic Chemistry", A. N. Kostet, I. I. Grandberg, 1966, т. 6, с. 391 - 396, Academic Press et "The chemistry of heterocyclic compounds", L. C. Behr, R. Fusco et C. H. Jardoe, 1967, J. Wiley sons.

Первый способ заключается в осуществлении реакции 3-фенилпиразола формулы II, в которой Y и Z имеют такое же значение, как в формуле I, с агентом галогенирования (см. чертеж).

В качестве агента галогенирования можно назвать агент хлорирования, например хлор, предпочтительно в водной среде, например вода, или в органической, такой как уксусная кислота или четыреххлористый углерод, или же гипохлорноватистая кислота, соляная кислота, в присутствии перекиси водорода, уксусной кислоты, или же хлористый сульфурил или N-хлороимид, как N-хлоросукцинимид в таком хлорированном растворителе, как дихлорметан, или же пентахлорид фосфора.

Хлорирование можно осуществлять с хлором в среде органического растворителя, предпочтительно низшей карбоновой кислоты, при температуре 16 - 30^o C и предпочтительно при комнатной температуре, реактивы используют обычно в стехиометрическом мольярном отношении. Хлорирование можно также осуществлять с N-хлоросукцинимидом в среде органического растворителя предпочтительно хлорированного растворителя, такого как дихлорэтан,1,2-дихлорэтан, при температуре 0 80^o C, предпочтительно 20 - 50^o C, реактивы используют обычно в стехиометрическом молярном отношении.

В качестве агента бромирования можно назвать бром, предпочтительно в водном растворителе, таком как вода, в кислой среде, например в азотной или уксусной кислоте, в присутствии или при отсутствии такого основания как ацетат натрия, или в органическом растворителе, например хлороформе, или же пербромид пиридина.

Бромирование можно осуществлять, например, с бромом в среде такого органического растворителя как низшая карбоновая кислота, при температуре 16^o C, предпочтительно при комнатной температуре.

В качестве агента йодирования можно использовать йод в присутствии гипохлорноватистой кислоты или в присутствии основания, такого как гидроокись щелочного металла, или основной соли, такой как ацетат натрия, или в присутствии соли никеля (II). Можно использовать йод с солью серебра (I) пиразола формулы I. Можно использовать так же N-йодосукцинимид, как указано выше для N-хлоросукцинимида.

Фторирование можно осуществлять, исходя из 4-амино-3-фенилпиразола формулы V, в которой V и Z имеют такое значение, как в формуле I, полученного из тетрафторбората диазония, производного аминогруппы в положении 4, затем облучением этого соединения.

Второй известный способ получения производных формулы I, где Х бром, заключается в осуществлении реакции 4-формил-3-фенилпиразола формулы IV с бромом в уксусной кислоте с получением 4-бром-3-фенилпиразола.

Соединения формулы II можно получать известным образом реакцией с гидразином производного формулы III, в которой Х представляет атом водорода и W представляет гидроксильный радикал или атом хлора и Y и Z имеют такие же значения, как в формуле I.

Можно получать так же известным образом производные формулы II, исходя из производных формулы III, в которой Х представляет атом водорода и W представляет группу диалкиламино, Y и Z определены выше, реакцией гидразингидрата при температуре 10 150^o C, предпочтительно 60 120^o C, целесообразно в среде органического растворителя, предпочтительно низшей карбоновой кислоты, или в спиртах в присутствии катализатора, органической или минеральной кислоты, молярное отношение 2 реактивов обычно стехиометрическое.

Производные формулы III, в которой Х представляет атом водорода и W представляет группу диалкиламино, Y и Z определены выше, можно получать известным образом, реакцией ацетофенонов формулы IV, в которых Y и Z определены выше, с ацеталями амида, амидатами сложных эфиров или ортоамидатами, предпочтительно при отсутствии органического растворителя, с диалкил (предпочтительно диметил или диэтил) ацеталями N,N-диметилформамида, при температуре 20 130^o C и предпочтительно 70 130^o C.

Следующие примеры даны в качестве иллюстрации способов получения и фунгицидной активности производных по изобретению. Структура последних была подтверждена анализом ЯМР.

Пример 1. Растворяют при комнатной температуре и при перемешивании 25 г (0,162 моль) 2-хлороацетофенона в 60 мл N,N-диметилформамид-диметилацеталя. Поддерживают перемешивание и нагревают реакционную смесь в течение 4 ч 30 мин до 80^o C. Среду концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток поглощают в 150 мл хлористого метилена. Получающийся органический раствор промывают водой, сушат на MgSO₄, затем концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке с двуокисью кремния (растворитель: гептан/этилацетат 50/50). Получают 27,0 г (0,129 моль) 1-(2-хлорфенил)3-диметиламино-2-пропен-1-она (соединение I) (выход 80 ), в форме меда, структура которого подтверждена ядерным магнитным резонансом.

Пример 2. Работая как в примере 1, но используя соответствующие реактивы, получают производные формулы III, сведенные в табл. 1.

Пример 3. Медленно добавляют при комнатной температуре 7 г (0,0540 моль) гидразингидрата в раствор 10,5 г (0,050 моль) 1-(2-хлорфенил)3-диметиламино-2-пропен-1-она, полученного в примере 1, в 60 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, затем оставляют в состоянии покоя в течение 12 ч, затем концентрируют досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси гептана/этилацетата. Получают 6,9 г (0,0386 моль) 3-(2'-хлорофенил)-1Н-пиразола, который имеет точку плавления 93^o C (выход 77) (соединение 60).

Пример 4. Работая как в примере 3, но используя соответствующие реактивы, получают производные формулы II, сведенные в табл. 2.

Пример 5. Растворяют при комнатной температуре и при перемешивании 3,5 г 3-(2'-хлорофенил)-1Н-пиразола, полученного в примере 3, в 20 мл уксусной кислоты. Затем в реакционную среду выливают, капля по капле, раствор 3,76 г (0,0235 моль) брома в 20 мл уксусной кислоты. Поддерживают перемешивание в течение 1 ч при комнатной температуре, затем уксусную кислоту и избыток брома отгоняют при пониженном давлении. Остаток поглощают хлористым метиленом и этот органический раствор промывают водой с бикарбонатом, затем водой, потом сушат на MgSO₄, затем концентрируют досуха. Остаток перекристаллизовывают из пентана. Получают 3,3 г (0,0128 моль) 3-(2'-хлорофенил)-4-бром-1Н-пиразола, который имеет точку плавления 80^o C (выход 65) (соединение 94).

Пример 6. Работая как в примере 5, но используя соответствующие реактивы, получают производные формулы I, в которых Х представляет атом брома и которые сведены в табл. 3.

Пример 7. Растворяют при перемешивании 6,8 г (0,038 моль) 3-(2'-хлорофенил)-1Н-пиразола, полученного как в примере 3, в 30 мл уксусной кислоты. Затем вводят 2,9 г (0,0409 моль) хлора в реакционную среду. Поддерживают перемешивание в течение 1 ч при комнатной температуре, затем отгоняют уксусную кислоту при пониженном давлении. Остаток поглощают хлористым метиленом и этот органический раствор промывают водой с бикарбонатом, затем водой, потом сушат на Na₂SO₄, затем концентрируют досуха. Остаток хроматографируют на колонке с двуокисью кремния (растворитель: гептан/этилацетат 60/40). Получают 3,6 г 3-(2'-хлорофенил)-4-хлор-1Н-пиразола (соединение 96), в виде меда (выход 44).

Пример 8. 2,3 г (0,015 моль) 3-(3'-метилфенил)-1Н-пиразола (полученного как в примере 3), растворяют в 45 мл дихлорметана, при комнатной температуре и при перемешивании. Затем добавляют 2,1 г (0,016 моль) N-хлорсукцинимида, потом продолжают перемешивание в течение 60 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют, потом хроматографируют на колонке с двуокисью кремния (растворитель: гептан/этилацетат 80/20). Получают 1,4 г (0,007 моль) 4-хлор-3-(3'-метилфенил)-1Н-пиразола (соединение 97), который имеет точку плавления 109^o C (выход 50).

Пример 9. Работая как в примере 8, используя соответствующие реактивы, получают производные формулы I, в которой Х представляют атом хлора и которые сведены в табл. 4.

Пример 10. 3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-4-йод-пиразол (соединение 137).

Добавляют 1,03 г (0,0046 моль) N-йодосукцинимида в раствор 1 г (0,0045 моль) соответствующего 4Н-пиразола в 50 мл дихлорэтана. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, затем концентрируют досуха. Полученный остаток очищают пропусканием через колонку с двуокисью кремния смесью гептана/этилацетата 7/3 в качестве растворителя и получают белый порошок с точкой плавления 142^oC, с выходом 79,5 Пример 11. 3-(2-хлорфенил)-4-циано-пиразол.

Растворяют 10 г (0,0055 моль) 2-хлорбензоилацетонитрила при комнатной температуре и при перемешивании в 30 мл N,N-диметилацеталь-диметилформамида по методу работы, описанному в примере 1. 7,5 г (0,032 моль) полученного таким путем соединения (3-(2-хлорфенил)-2-циано-1-диметиламино-проп-1-ен-3-она (выход 96%) растворяют в 80 мл уксусной кислоты, затем добавляют 2 мл (0,04 моль) гидразингидрата по методу работы, описанному в примере 1. После растирания в гептане получают 4,1 г 3-(2-хлорфенил)-4-циано-пиразола (соединение 138), выход 63 точка плавления 160^oC.

Пример 12. 3-(2-хлорфенил)-4-карбэтоксипиразол (соединение 139).

2,04 г (0,01 моль) 3-(2-хлорфенил)-4-циано-пиразола, полученного по примеру 11, соединенные с 2,4 мл 95-ного этанола и с 1,1 мл H₂SO₄ концентрированной, поддерживают при флегме в течение 6 ч. Реакционную среду выливают в воду, затем экстрагируют с помощью CH₂Cl₂. Органическую фазу сушат на MgSO₄, а затем концентрируют. Полученный остаток очищают пропусканием через колонку с двуокисью кремния (CH₂Cl₂/MeOH 98/2), чтобы получать бледно-желтое масло: выход 36 N анализа ядерного магнитного резонанса 42280.

Пример 13. 3-(2-хлорфенил)-4-тиокарбамил-пиразол (соединение 140).

В раствор 10 мл диметилформамида, насыщенного газообразной соляной кислотой, добавляют постепенно 1 г (0,005 моль) 3-(2-хлорфенил)-4-циано-пиразола, полученного по примеру 11, и 0,75 г (0,01 моль) тиоцетамида. Реакционную среду доводят до 100^o C в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду. Затем реакционную среду промывают водным раствором бикарбоната натрия, потом экстрагируют посредством CH₂Cl₂. После сушки органической фазы на MgSO₂ и выпаривания полученный остаток очищают пропусканием через колонку с двуокисью кремния (гептан/этилацетат 1/1), чтобы получать бледно-желтый порошок, выход 36 точка плавления 215^oC.

Пример 14. 4-циано-3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-пиразол (соединение 141).

Промежуточный 3-оксо-3-(2,2-дифтор-бензодиоксол-4-ил)-пропанонитрил получают по методу, описанному в Synthesis 1983, 308 IC.Krauss, TL. Cupps, DS. Wise et LB. Townsend, конденсацией аниона цианоуксусной кислоты с хлорангидридом (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-карбоновой кислоты. Затем растворяют 5 г (0,022 моль) 3-оксо-3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-пропанонитрила в 10 мл N,N-диметилацеталь-диметилформамида и нагревают до 70^oC. 5,7 г (0,022 моль) полученного таким путем соединения (2-циано-3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-1-диметиламино-проп -1-ен-3-она) растворяют в 50 мл уксусной кислоты, затем добавляют к 1,5 мл (0,025 моль) гидразингидрата. После пропускания через колонку с двуокисью кремния (гептана/этилацетат 6/4) получают 2,42 г бледно-желтого порошка, выход 44 точка плавления 175^oC.

Пример 15. 3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-4-формилпиразол (соединение 142).

1,1 г (0,0044 моль) 4-циано-3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-пиразола, полученного выше в примере 14, растворяют в 10 мл толуола в атмосфере азота при -65^oС и добавляют к 5,74 мл (0,0057 моль) диизобутилалюмогидрида алюминия, растворенного в толуоле. После 30 мин перемешивания при -70^oC реакционную среду доводят постепенно до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Затем реакционную среду гидролизуют при помощи водного раствора, насыщенного хлористым аммонием, потом при помощи водного 10-ного раствора соляной кислоты доводят до рН 4. После экстракции этилацетатом органическую фазу сушат на MgSO₄ и выпаривают. Полученное таким путем масло растирают в смеси гептана и простого диизопропилового эфира, чтобы получать желтый порошок. Выход 50 точка плавления 115^oC.

Пример 16. 3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-4-метил-пиразол (соединение 143).

12 г 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-пропанона получают конденсацией N,N-диметилпропионамида с литиевым анионом 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксола, затем растворяют в 14,6 г (0,11 моль) N,N-диметилацеталь-диметилформамида и нагревают до 70^oC по методу работы, описанному в примере 1. 25 г (0,05 моль) полученного таким путем енаминона растворяют в 130 мл уксусной кислоты, потом добавляют к 3,3 мл (0,069 моль) гидразингидрата. Полученный сырой продукт очищают растиранием в пентане. Выход 27 точка плавления 93^oC.

Пример 17. 3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-4-нитропиразол (соединение 144).

В раствор 3 г (0,013 моль) пиразола (Y H), полученного по примеру 1, описанному выше, в 60 мл дихлорэтана добавляют постепенно при 0^oC 6 мл концентрированной серной кислоты, затем 1,92 г (0,019 моль) KNO₃ порциями. Потом реакционную среду перемешивают при 0^oC в течение 1 ч, затем поддерживают при комнатной температуре и перемешивают 40 мин. Реакционную среду осаждают добавлением льда, затем фильтруют, чтобы получать порошок бежевого цвета. Выход 50 точка плавления 135^oC.

Пример 18. Тетрафторборат 3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-4-диазоний-пиразола (соединение 145).

3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-4-нитро-пиразола, полученного выше в примере 17, восстанавливают в 4-амино-3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-пиразол 0,8 г (0,003 моль) 4-амино-3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-пиразола, растворенного в 10 мл безводного тетрагидрофурана, присоединяют при 0^oC к раствору 10 мл тетрагидрофурана, содержащего 1 мл (0,0081 моль) эфирата трехфтористого бора. 0,6 мл (0,005 моль) третбутилнитрита в растворе в 5 мл тетрагидрофурана добавляют затем в реакционную смесь. Поддерживают перемешивание 1 ч при 0^oC, затем разбавляют реакционную среду пентаном и фильтруют на обожженном стекле. После сушки получают порошок бежевого цвета. Выход 37 точка плавления 210^oC.

Пример 19. 4-ацетил-3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-пиразол (соединение 146).

8 г (0,04 моль) 4-ацетил-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксола), растворенного в 20 мл простого эфира добавляют к суспензии 3,2 г (0,08 моль) 60-ного гидрида натрия в 30 мл простого эфира, содержащего 7 г (0,08 моль) этилацетата. После добавления нагревают реакционную смесь при флегме в течение 2 ч. Реакционную среду разбавляют 5 мл простого эфира, затем присоединяют к 2 мл абсолютного этанола и к 20 мл воды, чтобы устранить избыток NaH. Затем доводят рН реакционной среды до 6 добавлением водного раствора 1 н. соляной кислоты. После экстракции простым эфиром, сушки на MgSO₄, выпаривания и очистки пропусканием через колонку с двуокисью кремния (гептан/этилацетат 9/1) получают 5 г в виде бледно-желтого порошка 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-1,3-бутанона. Выход 52 точка плавления 85^oC.

2,04 г (0,0084 моль) полученного соединения растворяют затем в 1,23 мл (0,0092 моль) диметилацеталь-N,N-диметилформамида по методу работы, описанному в примере 1, и нагревают до 70^oC по методу работы, описанному в примере 1, затем присоединяют после выделения промежуточного енаминона к 0,43 мл (0,0092 моль) гидразингидрата по методу работы, описанному в примере 1. Желаемое соединение выделяют из реакционной среды хроматографией на колонке с двуокисью кремния (гептан/этилацетат 6/4). Выход 23 точка плавления 108^oC.

Пример 20. 4-метилтио-3-(2-нитро-3-хлорфенил)-пиразол (соединение 147).

7 г (0,035 моль) (2-нитро-3-хлорфенил)-ацетофенона, растворенного в 50 мл уксусной кислоты, присоединяют к 1,81 мл (0,0354 моль) брома при комнатной температуре. После 12 ч перемешивания, выпаривания уксусной кислоты получают желтый осадок (2-нитро-3-хлорфенил)-бромацетофенон. Выход 85 1,5 г (0,0061 моль) (2-нитро-3-хлорфенил)-метилтиоацетофенона получают присоединением при 0^o C 1,3 г (0,018 моль) метантиолата натрия в растворе в 10 мл метанола к 4,7 г (0,0168 моль) (2-нитро-3-хлорфенил) бромацетофенона, полученным выше.

1,5 г (0,0061 моль) (2-нитро-3-хлорфенил)-тиометилацетофенона растворяют в 1,6 мл (0,012 моль) диметилацеталь-N,N-диметилформамида по методу работы, описанному в примере 1, и нагревают до 70^o C, затем присоединяют после выделения промежуточного енаминона к 2 мл (0,042 моль) гидразингидрата по методу работы, описанному в примере 1. После очистки пропусканием через колонку с двуокисью кремния (гептан/этилацетат 75/25) получают 600 мг желаемого соединения. Выход 36% точка плавления 169^o C.

Пример 21. 3-(3-бромфенил)-4-метилсульфонил-пиразол (соединение 147).

27,8 г (0,1 моль) 3-бромацетофенона, растворенного в 300 мл ацетонитрила присоединяют к 10,2 г (0,1 моль) метилсульфината натрия и поддерживают при флегме в течение 8 ч. После охлаждения и выпаривания ацетонитрила реакционную среду промывают водой и экстрагируют при помощи CH₂Cl₂. Полученный сырой остаток очищают растиранием в простом диизопропиловом эфире и получают желтый порошок (3-бромфенил)-метилсульфонилацетофенон. Выход 87 точка плавления 104^o C.

1,1 г (0,004 моль) (3-бромфенил)-метилсульфонилацетофенона растворяют в 20 мл (0,14 моль) диметилацеталь-N,N-диметилформамида и нагревают до 70^o C, затем добавляют, после выделения промежуточного енаминона, 0,3 мл (0,006 моль) гидразингидрата по методу работы, описанному в примере 1. После очистки растиранием в простом диизопропиловом эфире получают порошок бежевого цвета. Выход 44 точка плавления 140^o C.

Пример 22. 3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-4-тиоцианато-пиразол (соединение 148).

В раствор толуола (80 мл), содержащий 9,03 г (0,04 моль) 3-оксо-3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-пропанонитрила, полученного по примеру 6, и 3,8 г (0,02 моль) паратолуолсульфокислоты добавляют 2,3 мл (0,048 моль) гидразингидрата. Реакционную смесь нагревают до 80^o C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную среду разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия. После сушки на MgSO₄, выпаривания органической фазы получают белый порошок, очищаемый растиранием в простом эфире: 5-амино-3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-пиразол. Выход 62 точка плавления 152^o C.

В раствор 1,63 г (0,0168 моль) тиоцианата калия в 15 мл метанола, охлажденный до -70^o C, добавляют 0,45 мл (0,0088 моль) брома в растворе метанола (5 мл), предварительно охлажденного до -70^o C. Затем добавляют, поддерживая температуру реакционной среды при -70^o C, 1,92 г (0,008 моль) 5-амино-3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-пиразола в растворе в 5 мл метанола, охлажденного до -70^o C. Перемешивание поддерживают в течение 1 ч 30 мин при -70^o C, затем приблизительно 30 мин при комнатной температуре. Обработку реакционной смеси осуществляют добавлением этилацетата, промывкой водой и насыщенным раствором хлористого натрия. После сушки на MgSO₄, выпаривания органической фазы получают 5-амино-3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-4-тиоцианатопиразол. Выход 80 точка плавления 264^o C.

В раствор 1,95 г (0,0065 моль) 5-амино-4-тиоцианато-3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-пиразола в 25 мл тетрагидрофурана при 0^o C добавляют 0,94 мл (0,008 моль) третбутилнитрила в растворе в 5 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин при комнатной температуре, затем разбавляют этилацетатом и промывают водой. После сушки на MgSO₄ и выпаривания растворителя полученный остаток хроматографируют на колонке с двуокисью кремния и получают 3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-1-(N-тетрагидрофуранил)-4-тиоцианато-пиразол. Выход 20 масло N анализа 44694.

0,33 г (0,00094 моль) полученного выше аминаля растворяют при комнатной температуре в 10 мл метанола для снятия защитных групп и добавляют 0,033 г (0,00018 моль) паратолуолсульфокислоты. После 1 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Сушка на MgSO₄ и выпаривание органической фазы приводит к получению бледно-желтого порошка - 3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-4-тиоцианато-пиразола. Выход 98 точка плавления 163^o C.

Пример 23. 1-метил-3-(2,3-дихлор-фенил)-4-хлор-пиразол (соединение 149).

Нагревают при 150^o C в течение 1 ч 1,5 г 4-хлор-3-(2,3-дихлор-фенил)пиразола и 0,40 г диметилметилфосфоната. После возврата к комнатной температуре среду поглощают водным раствором, насыщенным NaHCO₃, экстрагируют два раза 50 мл CH₂Cl₂. Соединенные органические фазы сушат на Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении. Сырое твердое вещество очищают жидкостной хроматографией на колонке с двуокисью кремния (растворитель: гептан/ACOF