Хелатное соединение металла

Хелатное соединение металла

Реферат

 

(57) Предложены комплексообразования агенты, в частности, используемые для получения диагностических и лекарственных средств для ЯМР-томографии, сцинтиграфии, эхографии, радиотерапии, а также дезинтоксикации тяжелых металлов. К указанным агентам относятся соединения формулы Х-CYR₁-NZ-(chr₁)-NZ-chr₁-Х, где (каждая из групп Z представляет группу СНR₁Х, или группы Z взятые вместе означают группу (СНR₁)-А'-(СНR₁)-, где А' означает атом кислорода или серы или группу N-Y; А означает группу N-Y или А-(СНR₁)_m - означает связь углерод-азот, или в случае когда вместе взятые группы означают группу (СНR₁)_q-А' (СНR_1r, А может также представлять атом кислорода или серы; каждый радикал Y, который может иметь одинаковые или разные значения, представляет группу (СНR₁)p-N(CНR₁Х)₂ или группу СНR₁Х; каждый Х, который может иметь одинаковые или разные значения, представляет карбоксильную группу или ее производное, либо группу R₁; каждый R₁ который может иметь одинаковые или разные значения, представляет атом водорода, гидроксильную группу или возможно гидроксилированную алкокси или алкоксиалкильную группу; n, m,p,q и г каждый означает 2, 3 или 4; при условии что по крайней мере два атома азота несут остаток группы -СНR₁Х, где Х означает карбоксильную группу или ее производное, при этом каждый остаток -СНR₁Х имеет значение кроме метильной группы, и если А не представляет кислород или серу, либо А не означает N-(chr₁)p-(chr₁Х)₂, то по крайней мере один из R₁ имеет значение кроме водорода) и их соли.

Настоящее изобретение относится к некоторым хелатообразующим агентом, в частности к аминополикарбоновым кислотам или их производным, а также их хелатам металлов.

Известно использование в медицине хелатообразующих агентов, например в качестве стабилизаторов лекарственных препаратов, антидотов ядовитых видов тяжелых металлов и диагностических средств для введения элементов металлов (например, ионов или атомов), в диагностических методах, например как, рентгеновская и ЯМР-томография, ультразвуковое сканирование или сцинтиграфия.

Известны хелатообразующие агенты на основе аминополи (карбоновой кислоты или ее производной) и их хелатные соединения металлов, которые раскрыты, например, в патентах США NN 2407645 (Bersworth), 2387735 (Bersworth), заявке на Европатент N 71564 (Schering), заявке на Европатент N 130934 (Schering), заявке на Европатент N 165728 (Hycomed AS), выложенной заявке на патент ФРГ N 2918842 (Schering) и выложенной заявке на патент ФРГ N 3401052 (Schering).

Так, например в заявке на Европатент N 71564 описаны парамагнитные хелатные соединения металлов, для которых в качестве хелатообразующего агента используют нитрилуксусную кислоту (НУК), N,N,N',N'-этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТК), N-гидроксиэтил-N, N', N', -этилендиаминтриуксусную кислоту (ГЭДТК), N,N,N',N'',N''-диэтилентриаминпентауксусную кислоту (ДТПУ) и N-гидроксиэтилиминодиуксусную кислоту, которые подходят в качестве контрастных веществ для ЯМР-томографии, контрастность при этом достигается действием магнитного поля на парамагнетики (например, Gd (III), причем хелатообразователи служат для снижения токсичности и облегчения введения этого парамагнитного элемента.

Среди отдельных хелатов металлов, раскрытых в заявке на Европатент N 71564 был указан комплекс гадолинил с диэтилентриаминпентауксусной кислотой, который при использовании в качестве контрастного вещества для ЯМР-томографии в последнее время привлек большое внимание. Хелатный комплекс трехвалентного гадолиния на основе 1,4,7,10-тетраазациклододекантетрауксусной кислоты (ДОТК), упоминаемый в выложенной заявке на патент ФРГ N 3401052 (Schering) и в патенте США N 4639365 (Техасского университета) в этом применении также за последнее время привлек огромное внимание.

Для улучшения стабильности, водорастворимости и избирательности в отношении хелатообразователей на основе аминополикарбоновых кислот, раскрытых в заявках на Европатент Nz 71564 и N 130934 Schering предлагает частичное замещение алкильных, алкоксиалкильных, алкоксикарбонилалкильных или алкиламинокарбонилалкильных групп на N-связанные карбоксиалкильные группы, где любой атом азота амида может самостоятельно нести полигидроксиалькильные группы.

Однако, все известные до сих пор хелатообразователи на основе аминополикарбоновых кислот и их хелаты металлов сталкиваются с проблемами токсичности, стабильности или избирательности, и вследствие этого существует общая и постоянная потребность в хелатообразующих агентах на основе аминополикарбоновых кислот, которые образуют хелаты металлов с пониженной токсичностью или улучшенной стабильностью.

Данное изобретение предлагает ряд новых аминополикарбоновых кислот, обладающих сниженной токсичностью, а в частности аминополикарбоновых кислот, которые несут гидрофильные группы на атомах азота амина, или на алкиленовых цепях, связывающих атомы азота амина.

В соответствии с одним вариантом настоящее изобретение, таким образом предлагает хелатообразующие агенты на основе аминополикарбоновых кислот, где по крайней мере одна мостиковая группа между атомами азота амина несет гидрофильную часть, предпочтительно гидроксиалкильную или возможно гидроксилированную алкоксигруппу, а также их хелаты металлов и соли.

В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение предлагает соединения формулы I X-chr₁-NZ-(chr₁)_n-A-(chr₁)_m-NZ-chr₁-X (1) (где каждая из групп Z означает группу -СНR₁Х или вместе взятые группы Z означают группу -(СНR₁)_a-A'-(chr₁), где А' означает атом кислорода или серы, либо группу -N -Y: А означает группу -N -Y или А-(СНR₁) представляет углерод-азотную связь, либо в случае, когда вместе взятые группы Z означает группу -(СНR₁)_q-А'-(СНR₁)₂, А может также представлять атом кислорода или серы; каждый Y, который может иметь одинаковые или разные значения, означает группу -(СНR₁)_p N(СНR₁Х)₂ или группу -СНR₁Х; каждый Х, который может иметь одинаковые или разные значения, означает карбоксильную группу или ее производное, либо группу l₁; каждый l₁, который может иметь одинаковые или разные значения, означает атом водорода, гидроксиалкильную группу, или возможно гидроксилированную алкокси или алкоксиалкильную группу; n, m, p, q и г каждый имеет значение 2, 3 или 4, предпочтительно 2; при условии, что по крайней мере два атома азота несут остаток -СНR₁Х, где Х означает карбоксильную группу, или ее производное, при этом каждый остаток -СНR₁Х имеет значение кроме метильной группы, и если А' не означает кислород или серу, либо А не представляет N-(chr₁)_p N(CНR₁X)₂, то по крайней мере одна из групп R₁ имеет значение кроме водорода. Предпочтительно также, что если А' не означает серу, или А не означает N-(СНR₁)_p -N(chr₁X)₂, то по крайней мере одна из групп R₁ имеет значение кроме водорода; в случае, когда А и А' представляют группы Nchr₁Х, то предпочтительно также, чтобы по крайней мере одна группа СНR₁Х имела значение кроме -СН₂Х³ (где Х³ означает карбоксильную группу или ее производное, либо 2-гидроксиэтил или 2,3-дигидроксипропил), и предпочтительно также чтобы каждый атом азота, несущий остаток группы СНR₁Х, где Х означает карбоксильную группу или ее производное, содержал бы по крайней мере один такой остаток кроме -СH₂Х остатка) и их хелаты металлов, а также их соли.

К особенно предпочтительным соединениям формулы I относятся соединения формулы Iа X-chr₁-NZ-(chr₁)₂-NH(chr₁)₂-NZ-chr₁-X (1a) (где каждая группа Z означает группу -СНR₁X или группы Z, взятые вместе означают группу (СНR₁₂-A'-(chr₁)₂; каждый Y, который может иметь одинаковые или разные значения, означает группу формулы (СНR₁)₂ N(chr₁X)₂) или СНR₁X; а A',X и R' имеют вышеуказанные значение) и их хелаты металлов, а также их соли.

В предлагаемых соединениях особенно предпочтительно, чтобы одна или несколько группу формулы chr₁ с мостиковой связью между атомами азота амина, то есть в группах (СHR₁) (chr₁), (СНR₁)_p, (СНR₁)q и (СНR₁)_г, несла бы гидрофильную группу R₁. Известные аминополикарбоновые кислоты, такие как диэтилентриаминпентауксусная кислота, или например додекантетрауксусная кислота, имеют некоторые гидрофобные участки, приводящие к тому, что хелаты металлов, создаваемые из таких хелатообразующих агентов содержат соответственно липофильные и гидрофобные зоны.

В соединениях формулы I, каждая гидрофильная группа R₁, которая может быть представлена неразветвленной и разветвленной цепью, предпочтительно содержит от 1 до 8 атомов углерода, особенно предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Группы R₁ могут быть представлены алкокси-, полиалкокси-, полигидроксиалкокси-, полигидроксиалкильными или гидроксиполиалкоксиалкильными группами, но в более предпочтительном варианте к ним относятся моногидроксиалкильные или полигидроксиалкильные группы. Гидрофильные группы R₁ используют для повышения гидрофильности и снижения липофильности хелатов металлов, образованных предлагаемым хелатообразователями. Предпочтительно, чтобы соединения формулы I содержали по крайней мере 1, желательно от 1 до 12, а предпочтительно от 2 до 8 гидрофильных групп R₁, и чтобы в сумме гидрофильные группы R₁ содержали бы примерно 6 или более атомов кислорода в гидроксильных или эфирных группах.

В качестве гидрофильных групп R₁, в соединениях предлагаемого изобретения таким образом можно использовать, например, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил, 2,3,4-тригидроксибутил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, метоксиметил, этоксиметил, 2-гидроксиэтоксиметил, метоксиэтоксиметил, (2-гидроксиэтокси) этил и т. д.

В качестве карбоксильных производных, которые могут быть представлены группами Х в соединениях формулы I, можно использовать, например, амидные, сложноэфирные группы и группы слой карбоновых кислот, например, группы формулы СОNR₂l₃ (где R₂ означает атом водорода и возможно гидроксилированный алкил, например, С₁ C₆ алкил, а R₃ означает атом водорода, гидроксильную группу или необязательно гидроксилированный алкил), группу СООR₄ (где R₄ означает необязательно гидроксилированный алкил), и группу формулы COOM (где M⁺ представляет моновалентный катион или фракцию многовалентного катиона, например, ион аммония или замещенного аммония, либо ион металла, например, ион щелочного или щелочноземельного металла). Особенно предпочтительно в качестве М⁺ использование катиона, образованного из органического основания, например, меглюмин.

Кроме того особенно предпочтительно, чтобы количество ионообразующих групп Х в соединениях формулы I подбиралось эквивалентно валентности металлов, образующих хелатный комплекс при использовании соединения формулы I. Так, например, когда подвергают хелатированию трехвалентный гадолиний, хелатообразующий агент формулы I предпочтительно содержит три ионообразующих групп Х, например СООН или СООМ. В этом случае, хелат указанного металла будет образован в виде нейтрального соединения, то есть в предпочтительной форме, так как осмотическое давление в концентрированных растворах таких соединений низком, и они значительно менее токсичны по сравнению с их ионными аналогами.

Соединения формулы I, где все карбоксильные группы Х или их производные означают группы СООН или СООМ, являются особенно предпочтительными, поскольку композиции, содержащие такие хелаты металлов можно легко стерилизовать, например, в автоклаве.

Среди особенно предпочтительных хелатообразующих агентов формулы I являются соединения формулы 1b, 1c, 1d, 1e и 1f (где по крайней мере 2, а предпочтительно 3 или 4 из групп Х являются ионообразующими группами (например, группы СООН или СООМ), причем предпочтительно, если по крайней мере одна, а особенно предпочтительно две группы R₁ являются гидрофильными группами, и особенно предпочтительно, если по крайней мере одна группа R₁ в каждом (СНR₁)₂ остатке являлась гидрофильной группой l₁.

К предпочтительным соединениям формулы I относятся некоторые соединения формул 1b-1f где каждый остаток -СНR₁Х соответствовал формуле -СН₂Х, где Х означает карбоксильную группу или ее производное.

В соответствии с еще одним вариантом изобретения предлагается способ получения соединений формулы I, заключающийся в том, что включает одну или несколько следующих стадий: (i) взаимодействия соответствующего амина с введением остатка -СНR₁Х в атом азота амина; (ii) превращении карбоксильного остатка Х в соединении формулы I в его карбоксильное производное, либо остаток Х карбоксильного производного в соединении формулы I в карбоксильную группу, и (iii) превращении соединения формулы I в ее соль или хелат металла, или превращении соли или хелата металла соединения формулы I в любое соединение формулы I.

Стадию синтеза (i) можно осуществлять при взаимодействии практически соединения формулы I, но содержащего по крайней мере I атом водорода вместо остатка группы -СНR₁Х и возможно содержимого вместо остатков Х и/или l₁ обратимые группы (например, группы, обратимые при удалении защитных групп), с соединением формулы III (где R₂ означает уходящую группу, например, нуклеофильно замещаемую группу, например как атом галогена, предпочтительно атом брома; и К₁ и Х, которые оба не являются атомами водорода, имеют вышеуказанные для R₁ и Х значения и представляют также обратимые группы, например при снятии защиты).

В качестве защитных групп можно использовать традиционные защитные группы, например такие, которые описаны Т.W.Green "Рrotective Groups in Organic Synthesis", John and Sons, 1981 г. Для защиты гидроксильных групп однако особенно надо отметить использование бензильных защитных групп, которые стабильные в широком диапазоне рН, но которые легко удаляются путем гидрогенолиза, как раскрывает Т.W.Green. Полигидроксиалкильные группы можно, например, в альтернативном варианте защитить в форме циклических полиэфирных групп, например как 2,2-диметил-1,3-диокса-циклопент-4-ильные группы, причем такие циклические полиэфирные группы можно раскрыть кислотным гидролизом для удаления незащищенной полигидроксиалкильной группы.

Так, например, введение остатка группы формулы СНR₁Х можно достигнуть при взаимодействии амина формулы II (где R₃ означает атом водорода или группу ; имеют вышеуказанные значения; каждая группа Z' означает группу формулы или остаток R₃, либо взятые вместе группы Z' означают мостиковую группу формулы , где А''' означает атом кислорода или серы или группу где Y' означает остаток R₃ или группу формулы N(R₃)₂; а А'' означает группу или группа формулы A^'' -(chr₁)_m означает углерод-азотную связь, где группы Z', взятые вместе, образуют мостиковую группу, А'' может также означать атом кислорода или серы; при условии, что по крайней мере один остаток R₃ означает атом водорода, а также что по крайней мере два атома азота амина несут атом водорода, или остаток группы , где Х' представляет или превращается в карбоксильную группу или ее производное, и что каждый остаток группы имеет значение кроме метильной группы) с соединением формулы III (которая указана выше) с последующим превращением в случае необходимости в R₁ или Х.

В особенно предпочтительном варианте стадию (I) предлагаемого способа осуществляют путем взаимодействия соединения формулы II (в которой любой из гидроксильных остатков защищены) с бромуксусной кислотой или ее производным, например, натриевой солью или сложным эфиром с последующим снятием защиты с гидроксильных остатков.

Для введения групп формулы СНR₁Х, где R₁ означает гидроксигруппу или гидроксиалкил, можно также использовать альтернативные соединения формулы III, например как 3-бром-оксациклопентан-2-он, HaI. CH₂CH₂OH или R₅-O-CH₂CHHaI-COOH (где HaI означает атом галогена, например бром, а R₅ означает защитную группу).

Таким образом на стадии (I) предлагаемого способа можно использовать следующие предпочтительные исходные соединения формулы II: (где каждый означает защищенную гидроксиалкильную группу, например, CH₂-O-CH₂-фенил или 2,2-диметил-1,3-диокса-циклопент-4-ил, А₁ означает атом серы или кислорода, либо группу формулы (например, группу ) и R₆ означает группу формулы CH или превращаемый в нее остаток). В исходных соединениях формулы IIa-IIo, защищенные гидроксиалкильные группы, присоединенные к алкиленовым цепям между атомами азота предпочтительно представляют бензилзащищенные группы, а связанные азотом защищенные гидроксиалькильные группы в остатках группы предпочтительные в форме циклических полиэфиров.

Получение исходные соединений формул IIa-IIo, которые также составляют дополнительные варианты предлагаемого изобретения можно, например, осуществлять по следующим методикам: Соединения формулы IIa можно получить по следующей схеме.

Получение исходного соединения (I) описано A.Bongini и др. в журнале J. Chem. Soc. Perkin Trans, I, стр. 935, 1985 г. Его можно превратить в соединение (2) путем бензильной защиты остатка спирта и аммонолиза, а затем при конденсации соединений (1) и (2) с последующим кислотным гидролизом можно получить соединение (4), которое соответствует соединению формулы (IIа).

Соединения формулы IIb можно получить из соединений формулы а реакцией восстановительного аминирования, например, как описано R.F.Borch в журнале J. Org. Chem. вып. 34, стр.627, 1969 г. используя защищенный альдегид, полученный например по методике, описанной C.Hubschwerlen, "Synthesis", стр.962, 1986 г. Указанная реакция может протекать, например, по следующей схеме: Соединения формулы IIm и IIn можно получить аналогично соединениям формулы IIa и IIb, но без проведения стадии конденсации (b) по указанной схеме.

Соединения формулы IIс можно получить аналогично соединениям формулы IIа путем конденсации соединений (1) и (2) с последующим кислотным гидролизом, например в соответствии со следующей схемой; Соединения формулы IId можно получить аналогичным методом как и соединения формулы IIb путем реакции восстановительного аминирования соединений формулы IIc, например по следующей схеме: Соединения формулы IIе можно получить по следующей схеме: Соединения формулы IId можно получить аналогичным способом, как и соединения формулы IIе, используя в качестве исходного материала триамиды: Вышеуказанную реакцию формилирования можно осуществлять по методике, описанной в журнале J.Med.Chem. N 8, стр.220, 1965 г.

В альтернативном варианте соединения формулы IIe и IIf можно получить путем замены стадии (е) формилирования на взаимодействие в хлорметилбензиловым спиртом (поставляемым фирмой "Pluka") с получением исходный соединений (15) и (16) для стадии восстановления (f) Непосредственное введение защищенных бензилом гидроксиметильных групп можно осуществлять по методике, описанной в журнале Org.Syn. вып. 52, стр. 16, 1972 г.

Соединения формулы II можно получить по следующей схеме: Соединения формулы (17) можно получить путем введения одной защитной группы в первичную гидроксильную группу аминопропандиола, а также можно получить при введении одной или двух алкильных групп при использовании глицидного простого эфира. Продукты реакции моно и диалкилирования можно выделить методом дистилляции. Моноалкилированный продукт, соединение (18) используют при получении соединений формулы IIg, а диалкилированный продукт, указанное ниже соединение (22) можно использовать при получении соединений формулы II. Моноалкилированное соединение (18) можно превратить в соединение (20), соответствующее соединению IIh, путем окисления с последующей реакции восстановительного аминирования или галогенированием с последующим аминированием.

Соединения формулы IIh можно получить аналогично соединениям формулы IIg, например по следующей схеме: Соединения формулы IIo можно получить аналогичным способом, как и соединения формулы IIg, но опуская в схеме первоначальную стадию моно- или диалкилирования (h).

Циклические соединения формулы II можно получить пептидной конденсацией с последующим восстановлением карбонильных групп амидов по методике, описанной I.Tabushi и др. в журнале Tetr.Lett. 4339, 1976 г. и стр. 1049, 1977 г. Указанную реакцию можно проводить по следующей схеме: Исходное соединение (24), где А₁ означает группу амина, можно получить путем алкилирования производного иминодиуксусной кислоты, а исходные соединения на основе простых эфиров и тиоэфиров можно получить аналогичным методом при формилировании соответствующих исходных материалов, например, как описано T.Tabushi и др. в журнале Tetr.Lett. вып.112, 1979 г. стр.2095. Соединения формулы IIi особенно предпочтительны в качестве исходных материалов, поскольку их можно использовать для образования неионных или моноионных хелатных комплексов с ионами трехвалентных металлов в соответствии со значениями А₁.

Циклические соединения формулы IIj можно получить известными способами получения циклических полиаминов. Так, например, в способе, аналогичном описываемым J. E. Richmann и др. в журнале J.Am.Chem.Soc. 96, стр.2268, 1974 г соединения формулы j можно подвергнуть тозилированию, а затем полученный продукт можно циклизовать с ди(защищенным гидроксиалкил)амином, который в свою очередь может быть получен из соединения (18). Таким образом, соединения формулы II можно получить, например, по следующей схеме: Соединение (27) можно получить из соединения (18) методом, аналогичным описанному M.Hediger и др. в журнале J.Chem.Soc. Chem. Comm. (1978 г), 14 и J. Pless и др. в реферативном журнале Chem.Abs. вып.71, 1969 г, реф. 49569х. Известны различные способы детозилирования для стадии (р), например, как описанные W. Rasshofer и др. в журнале Liebigs Ann. Chem. 1977 г, 1344. Гpуппа R₆ может быть защитной группой, устойчивой к условиям детозилирования, что позволяет заместить атом азота, к которому она присоединяется при использовании карбоксиметильного производного, и т.д.

Соединения формулы IIk можно получить практически по следующей реакционной схеме: Получение исходного соединения (31) описано J.Ohfune и др. в журнале Tetr. Lett. 1984 г, 1071. При блокировании функции спирта в виде простого бензилового эфира получают соединение (32), которое в альтернативном варианте можно получить при восстановлении имеющегося в продаже сложного эфира серина соединение (33), как описано в Chem.Pharm.Bull. вып.23, 1975 г, 3081. При восстановительном аминировании соединения (32) получают соединение (34), БОК группы (трет-бутилоксикарбонильные) которого можно удалять кислотным гидролизом с получением соединения (35), соответствующего соединения формулы II. Соединения формулы IIg можно получить путем алкилирования соединений формулы IIк, например, при использовании 2-(2,2-диметил-1,3-диокса-циклопент-4-ил)этиламина. Указанную реакцию, как правило, осуществляют в виде восстановительного аминирования.

Асимметрические соединения формулы IIi можно получить реакцией пептидной конденсации защищенных аминокислот с последующим восстановлением карбонильных групп амида, например, при использовании следующей схемы: При восстановительном аминировании О-бензилсерина с глицеральдегидацеталем получают соединение (37), и при связывании соединения (37) со сложным эфиром защищенного О-бензилом серина получают дипептид (38) (см. J.Martime Z и др. Международный журнал Int. J. Peptide Protein Res. вып.12, 1978 г, 277). При амидировании соединения (38) с использованием защищенного аминоспирта получают соединение (39), которое можно восстановить до соединения (40) алюмогидридом лития, как описано J.E.Hordlander и др. в журнале J.Org. Chem. вып.49, 1984 г, 133. Соединение (40) соответствует соединению формулы II 1. Если стадию амидирования (W) не проводят, то при восстановлении соединения формулы (38) получают дополнительно асимметрические соединения формулы II.

При взаимодействии исходных соединений формулы IIа IIo собромацетатом натрия с последующим снятием защиты с защищенных групп путем кислотного гидролиза или гидрогенолиза получают соответствующие соединения формул 1А -1О: Дополнительные соединения формулы I можно получить аналогичным методом, используя стадию (I). Так например, соединение формулы IР (где имеет вышеуказанные для R₁ значения, однако не представляет водород) можно получить при взаимодействии соединения формулы IIР (где Х''' означает защищенную карбоксильную группу, например, этоксикарбонильную группу) с соединением формулы HaI.CH₂R'' (где HaI означает атом галогена) с последующим снятием защиты с Х групп, например, путем омыления. Аналогичным образом можно получить, например, соединения формулы IР, где означает 2-гидроксиэтил или 2,3-дигидроксипропил, при взаимодействии соединения формулы IIР, где Х''' означает -СООС₂H₅ с соединением Сl.CH₂CH₂OH или ClCH₂CHOHCH₂OH, соответственно.

Исходное соединение формулы IIР можно получить при взаимодействии 1,4,7,10-тетраазациклододекана, содержащего один атом азота амина, защищенный защитной группой, например, бензильной группой, с соединением формулы НаI. CH₂Х''', например, этиловым эфиром бромуксусной кислоты с последующим удалением защитной группы, например, при использовании стандартных условий дебензилирования.

Хелатообразователи предлагаемого изобретения особенно подходят для дезинтоксикации или образования хелатов металлов, в частности хелатов, которые можно использовать например, в или в качестве контрастных веществ для диагностики in vivo или in vitro магнито-резонансными (МР), рентгеновскими ультразвуковыми методами (например, ЯМР-томография и спектроскопия магнитного резонанса), или сцинтиграфии, либо в препаратах или в качестве лекарственных средств для радиотерапии. Такие хелаты металлов образуют еще один вариант предлагаемого изобретения.

Для использования в качестве контрастного агента для магнитно-резонансной диагностики, к классу металлов, образующих хелатный комплекс особенно подходит парамагнитная группа, предпочтительно, чтобы металл представлял переходный металл или лантанид, предпочтительно с менделеевским числом 21 29, 42, 44 или 57 71. Хелаты металлов, где в качестве элементов металлов используют Eu, Gd, Dy, Ho, Cr, Mn или Fe особенно предпочтительны, а наиболее предпочтительны Gd³⁺ и Mn²⁺. Для такого применения, в качестве парамагнитной группы металлов желательно использовать нерадиоактивную группу, поскольку радиоактивность имеет характеристическую особенность, которая либо не нужна, либо не желательна для контрастных веществ при МР-диагностике. При использовании в качестве контрастных веществ для рентгеновской или ультразвуковой диагностики в хелатных комплексах металлов предпочтительно использование класса тяжелых металлов, например нерадиоактивного металла с порядковым номером более 37.

При использовании в сцинтиграфии и радиотерапии, элементы металлов для хелатного комплекса должны быть, разумеется радиоактивными, и можно использовать любой традиционный радиоизотоп металла, обладающий способностью к комплексообразованию, например как ^99мТс или ^IIIIп. Для радиографии, хелатообразующий агент может быть в виде металлохелата, например, с использованием ⁶⁷Cu.

При дезинтоксификации тяжелых металлов, хелатообразователь должен быть в форме соли с физиологически приемлемым противоионом, например натрия, кальция, аммония, цинка или меглумина, например, в виде натриевой соли хелата соединения формулы 1 с цинком или кальцием.

В случае, когда хелат металла несет полный заряд, например как в случае с известным комплексом гадолиния с диэтилентриаминпентауксусной кислотой, желательно его использовать в виде соли с физиологически приемлемым противоионом, например катионом аммония, замещенного аммония, щелочного или щелочноземельного металла, либо анионом, образованным из неорганических или органических кислот. В этом отношении особенно предпочтительным меглуминовые соли.

В соответствии в еще одним аспектом настоящее изобретение предлагает диагностические или терапевтическое средство, содержащее хелатный комплекс металла, хелатообразующий агент которого представляет остаток соединения предлагаемого изобретения, в комбинации с по крайней мере одним носителем или наполнителем, используемых в фармации или ветеринарии, который используют либо в качестве лекарственного средства с ними, либо для включения в фармацевтическую композицию для применения на людях и животных.

В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение предлагает антидот, содержащий заявленный хелатообразователь в виде соли с физиологически приемлемым противоионом, в комбинации с по крайней мере одним фармацевтическим или ветеринарным носителем или наполнителем, либо приспособленный для составления с ними рецептуры, либо для включения в фармацевтическую композицию для использования на людях и животных.

Диагностические и терапевтические средства предлагаемого изобретения можно составлять в рецептуре с традиционными средствами, используемыми для приготовления фармацевтических и ветеринарных композиций, например, стабилизаторами, антиоксидантами, агентами, регулирующими осмоляльность, буферными растворами, агентами, регулирующими рН и т.д. и их можно использовать в форме, пригодной для парентерального или энтерального введения, например в виде инъекций или вливаний, либо вводить непосредственно в полость, например в желудочно-кишечный тракт, в мочевой пузырь или мочеточник. Таким образом указанные агенты предлагаемого изобретения можно использовать в традиционной форме приема лекарственных средств, например, в виде таблетки, капсулы, порошка, раствора, суспензии, дисперсии, сиропа, суппозитория и т.д. однако, как правило, предпочтительны растворы, суспензии и дисперсии их в физиологически приемлемом носителе, например, воды для инъекций.

При использовании указанного средства для парентерального введения, в качестве носителя, включающего предлагаемый хелат или соль хелатообразователя, предпочтительно использовать изотонический или в некоторой степени гипертонический раствор.

Для диагностического исследования методом магнитного резонанса, диагностикум предлагаемого изобретения при использовании его в виде раствора, суспензии или дисперсии, как правило, содержит хелат металла при концентрации в интервале от 1 мкмоль до 1,5 моль на литр, предпочтительно 0,1 700 ммоль. Диагностическое средство можно однако приготавливать в более концентрированной форме с разбавлением его перед использованием. Предлагаемый диагностический агент можно вводить в дозе от 10^-4 до 1 ммоля элемента металла на кг массы тела.

При рентгеновском исследовании доза контрастного вещества обычно более высокая, а при сцинтиграфии более низкая по сравнению магнитно-резонансной диагностикой. Для радиотерапии и дезинтоксикации можно использовать традиционные дозы.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения предлагается способ получения контрастного изображения органов человеческого и животного организма, заключающийся в том что в указанный организм вводят диагностическое вещество предлагаемого изобретения с получением рентгеновского, ЯМР-томографического, эхографического или сцинтиграфического изображения по крайней мере его органа (части).

В соответствии с еще одним аспектом изобретения предлагается способ лазерной терапии органов человека или животного, заключающийся в том, что в указанный организм вводят хелатное соединение на основе радиоактивного металла с хелатообразующим агентом предлагаемого изобретения.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения предлагается способ выведения из организма человека и животных тяжелых металлов, заключающийся в том, что хелатообразующий агент вводят в указанный организм в виде соли с фармацевтически приемлемым противоионом.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения предлагается применение заявленных соединений, особенно хелатов металлов для получения диагностических и лечебных препаратов, используемых в указанных методах визуализации, дезинтоксикации или лучевой терапии применительно к организму человека или животного.

В соответствии с еще одним вариантом изобретения предлагается способ получения заявленных хелатов металлов, заключающийся в том, что соединение формулы I или его соль (например, натриевая соль), либо хелат, смешивают вместе с по крайней мере умеренно растворимым соединением указанного металла, например, хлоридом, оксидом или карбонатом.

В соответствии с еще дополнительным аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения заявленного диагностического и лечебного средства, заключающийся в том, что заявляемый хелат металла, или его физиологически приемлемую соль смешивают вместе с по крайней мере одним фармацевтическим или ветеринарным носителем или наполнителем.

В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение предлагает способ получения антидота, заключающийся в том, что заявленный хелатообразующий агент в форме соли с физиологически приемлемым противоионом смешивают вместе с, по крайней мере одним, фармацевтическим или ветеринарным носителем, либо наполнителем.

Предлагаемое изобретение далее в описании будет проиллюстрировано следующими не ограничивающими примерами. Все указанные в них соотношения и проценты приведены по массе, а все температуры указаны в ^oС, если не оговорено особо.

Пример 1.

N-карбоксиметил-N, N-бис-((N'-карбоксиметил-N-2,3-дигидроксипропил)-2-аминоэтил)амин (а) К горячему, перемешанному раствору, содержащему 276 г (3,06 моль) аминопропандиола, прибавляют по каплям 55,2 г (0629 моль) диэтилового эфира иминодиацетилуксусной кислоты (поставленной фирмой Tokyo Kasei), растворенного в абсолютном этаноле (1:1 мас.ч.). Через 3 ч после нагревания на бане при температуре 120^oС и упаривания этанола, избыток аминопропандиола удаляют путем дистилляции при давлении 10^-2 торр. При проведении анализа методом ЯМР и тонкослойной хроматографии установлено количественное превращение в диамидный продукт, содержащий примерно 10% аминопропандиола. Полученный продукт очищают при обработке слабоподкисленным катионитом IlC (Fluka) с выходом 78,5 г желтого масла. Выход составляет 960.

(b) 70 г (0,25 моль) полученного диамида растворяют в 175 мл сухого N, N-диметилформамида (ДМФ) и 208 г (1,25 моль) 1,1-диметоксиэтилбензола, а затем прибавляют 47,5 г (0,25 моль) моногидрата пара-толуолсульфокислоты. Полученный раствор нагревают при температуре 60^oС и давлении 200 мк бар в роторном выпарном аппарате в течение 2,5 ч с последующим прибавлением избытка сухого карбоната нат