4-амино-6-замещенные тетрагидробенз[c,d]индолы

4-амино-6-замещенные тетрагидробенз[c,d]индолы

Реферат

 

Использование: в медицине. Сущность изобретения: продукт: производные индола ф-лы I где R¹ - H, C₁-C₄ алкил, циклопропилметил, фенилзамещенный С₁-С₄ алкил; R² - H, C₁-C₄ алкил, циклопропилметил, R³ - Н или аминоблокирующая группа; А=С=0; R⁷ - С₁-С₈ алкил, СF₃, арил, замещенный арил и его фармацевтически приемлемые соли, имеющие способность селективно связываться с 5НТ-рецепторами. Б. Ф. С₂₂Н₂₂Н₃₂N₂O; Т.пл. 92^oС; Реагент 1: соединение ф-лы I, где R⁷-А = Li; R³ = K. Реагент 2: R⁷C(O)X, где Х - галоид. 7 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к области синтетической органической химии и фармацевтической химии и касается тетрагидробенз[c,d]индолов, которые являются полезными при необходимости воздействия на состояния, требующие регуляции серотониновой функции организма.

На протяжении последних нескольких лет стало очевидным, что нейромедиаторный серотонин (5-гидрокситриптамин-5НТ) непосредственно или апосредственно связан с рядом физиологических явлений, включая аппетит, память, терморегуляцию, сон, сексуальное поведение, беспокойство, депрессию, понижение кровяного давления и галлюциногенное поведение (Glenuon, R.A. I. Med. Chem. 30, 1 (1987)).

Установлено, что существует множество типов 5-НТ-рецепторов. Эти рецепторы были классифицированы как 5-НТ₁-, 5НТ₂- и 5-НТ₃-рецепторы, причем первый был далее подразделен на подклассы 5-НТ_1А, 5-НТ_1В, 5-НТ_1С и 5-НТ_1D. Связующее сродство у соединения в отношении одного или большего числа 5-НТ-рецепторов может обеспечивать получение желаемого физиологического эффекта или минимизировать нежелательный эффект. Следовательно, желательно получить соединения, которые могут связываться с 5-НТ-рецепторами, выступая в роли агонистов или антагонистов серотонина.

Фло (Flaugh) в патенте США N 4576959 (выданном в 1986 г) и в Европейской патентной заявке N 0153083 (опубликованной в 1985 г) раскрыл семейство 6-замещенных 4-диалкиламино-1,3,4,5-тетрагидробенз[с, d]индолов, которые описываются как центральные агонисты серотонина. Линдер (Leander) в патенте США N 4745126 (1988 г) раскрыл способ терапии беспокойства у людей с применением 4-замещенного 1,3,4,5-тетрагидробенз[c, d]индол-6-карбоксамидного производного.

Теперь установлено, что некоторые 6-замещенные, в частности 6-ацилзамещенные 4-аминотетрагидробенз[с,d] индолы являются полезными в терапии состояний, которые могут быть подвергнуты благоприятному воздействию путем модифицирования в организме функции 5-НТ_1А-рецептора. Установлено, что некоторые соединения обладают в момент получения существенным сродством к 5-НТ_1D-рецептору и могут быть полезными в терапии состояний, которые могут быть подвергнуты благоприятному воздействию модифицированием в организме функции 5-НТ_1А-рецептора или 5-НТ_1А- и 5-НТ_1D-рецепторов.

Настоящее изобретение касается соединения формулы: где R¹ водород, (С₁-С₄)алкильная группа, циклопропилметильная группа или фенилзамещенная (С₁-С₄)алкильная группа; R² водород, (С₁-С₄)алкильная, или циклопропилметильная группа; R³ водород, (С₁-С₄)алкильная или аминозащитная группа; R⁷ (С₁-С₈)алкильная группа, трифторметильная группа, арильная группа или замещенная арильная группа; А представляет группу С=О и его фармацевтически приемлемая соль.

В изобретении также дается фармацевтическая рецептура, включающая в себя соединение с формулой I и фармацевтически приемлемый наполнитель таковой.

Другим вариантом реализации изобретения является способ установления биологической реакции на 5-НТ-рецептор посредством введения эффективно действующего количества соединения с формулой I. Другие варианты реализации изобретения включают в себя терапию болезненных состояний, требующих регуляции у организма серотониновой функции.

Везде по тексту термин "алкил" относится к прямой или разветвленной алкильной цепи, содержащей указанное число атомов углерода. Например, "(С₁-С₄)алкильные" группы представляют собой метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, втор-бутильную, изобутильную и трет.-бутильную группы. "(С₁-С₈)алкильные" группы представляют собой группы, перечисленные для (С₁-С₄)алкильной группы, а также н-пентильную, 2-метилбутильную, 3-метилбутильную, н-гексильную, 4-метилпентильную, н-пентильную, 3-этилпентильную, 2-метилгексильную, 2,3-диметилпентильную, н-октильную, 3-пропилпентильную, 6-метилгептильную и подобные группы.

Термин "арил" означает ароматическую углеродную циклическую структуру с циклической структурой из одного или двух колец при общем числе атомов углерода в циклической структуре от шести до десяти. Примерами таких кольцевых структур являются фенильная, нафтильная, индонильная группы и им подобные.

Типичными арильными и/или алкильными заместителями являются (С₁-С₃)алкоксигруппа, галоидная группа, гидроксигруппа, (С₁-С₃)тиоалкильная группа и им подобные. Более того, арильная, арил С₁-С₄)алкильная и арил (С₁-С₃)алкильная группы могут также быть замещенными (С₁-С₃)алкильной или трифторметильной группой.

Термин "(С₁-С₃)алкильная" группа относится к любой метильной, этильной, н-пропильной и изопропильной группе; термин "(С₁-С₃)алкоксигруппа" относится к любой метокси-; этокси-; н-пропокси- и изопропоксигруппе; термин "гало" относится к любой фторсодержащей, хлорсодержащей, бромсодержащей и иодсодержащей группе; термин "(С₁-С₃)тиоалкильная" группа относится к любой метилтио-, этилтио-, н-пропилтио- и изопропилтиогруппе.

Примерами замещенных арильных групп являются п-бромфенильная, м-иодфенильная, п-толильная, о-гидроксифенильная, -(4-гидроксиэнафтильная, п-(метилтио)фенильная, м-трифторметилфенильная, 2-хлор-4-метоксифенильная, a-(5-хлор)нафтильная и подобные им группы.

Примерами замещенных арил (С₁-С₄)алкильных групп являются п-хлорбензильная, о-метоксибензильная, м-(метилтио)-a-метилбензильная, 3-(4'-трифторметилфенил)пропильная, о-иодбензильная, п-метилбензильная и им подобные группы.

Термин "блокирующая, или защитная группа" используют в его обычном понимании в синтетической органической химии применительно к группе, которая может присоединяться к азоту, такому как в аминогруппе, и ограждать азот от участия в реакции, проводимой на некоторой другой функциональной группе молекулы, но которая может быть отделена от азота, когда возникает такая необходимость. Такие группы обсуждению подверг Грин (T.W. Greene) в гл. 7 руководства "Защитные группы в органическом синтезе", Джон Уайли энд санз, Нью-Йорк, 1981, и рассмотрел Бартон (I. W. Barton) в гл. 2 руководства "Защитные группы в органической химии", редактор Макоми (I.F.W. McOmie), Пленум пресс, Нью-Йорк, 1973, которые приводятся здесь в виде общей ссылки. Примерами таких групп являются группы с формулой СООR, где группой R являются такие группы, как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, 2,2,2-трихлорэтильная, 1-метил-1-фенилэтильная, изобутильная, трет-бутильная, трет-амильная, винильная, аллильная, фенильная, бензильная, п-нитробензильная, о-нитробензильная и 2,4-дихлорбензильная группы, бензильная и замещенная бензильная группы, такие как 3,4-диметоксибензильная, о-нитробензильная и трифенилметильная группы, ацильные и замещенные ацильные группы, такие как формильная, ацетильная, хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная, трифторацетильная, бензоильная и п-метоксибензоильная группы, и другие группы, такие как метансульфонильная, п-толуолсульфонильная, п-бромбензолсульфонильная, п-нитрофенилэтильная и п-толуолсульфониламинокарбонильная группы. Предпочтительными защитными группами являются бензильная группа (СН₂С₆Н₅), трифенилметильная группа (тритильная группа), ацильная группа [C(O)R] или SiR₃, где R (C₁-С₄)алкильная группа, галометильная группа, 2-галозамещенная алкоксигруппа или фенильная группа. Особенно предпочтительными блокирующими группами являются группа -СО₂СН₂ССl₃ и трифенилметильная группа.

Соединения, отвечающие данному изобретению, содержат по крайней мере один хиральный центр и, следовательно, у каждого соединения могут существовать по крайней мере два стереоизомера. Хиральный центр находится в положении 4, как это показано в формуле I. Если замещающая группа содержит хиральный центр, то тогда могут существовать дополнительные стереоизомеры. Рацемические смеси, а также существенно чистые стереоизомеры формулы I считаются находящимися в рамках настоящего изобретения. Под термином "существенное чистое" соединение понимается такая ситуация, при которой по крайней мере примерно 90% на мольной основе, лучше примерно 95% на мольной основе, а лучше всего 98% на мольной основе приходится на требуемый стереоизомер в сравнении с другими возможными стереоизомерами.

Термины "R" и "S" используются здесь, как это принято в органической химии, для обозначения специфической конфигурации хирального центра. Термин "R" обозначает "правый" или распространяется на конфигурацию хирального центра с характеристикой вращения групповых приоритетов (группа более высокого приоритета в сравнении со второй группой более низкого приоритета) по часовой стрелке, если смотреть вдоль связи в направлении группы более низкого приоритета. Термин "S", или "левый", распространяется на конфигурацию хирального центра с характеристикой вращения групповых приоритетов (группа более высокого приоритета в сравнении со второй группой более низкого приоритета) против часовой стрелки, если смотреть вдоль связи в направлении группы более низкого приоритета. В основе приоритета групп лежит их атомное число (первой будет группа с самым тяжелым изотопом). Частичный список приоритетов и обсуждение стереохимии имеются в книге "Словарь органической химии", Орчин и др. (Orchin, et al.) Джон Уайли санз инк. издатели, с. 126, которая включена сюда со ссылкой.

Как отмечалось выше, это изобретение охватывает фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I. Поскольку соединения, отвечающие этому изобретению, представляют собой амины, они являются основными по своей природе и соответственно взаимодействуют с любым числом неорганических и органических кислот, образуя фармацевтически приемлемые соли, таких как хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, фосфористая кислота и другие кислоты, а также образуя соли, являющиеся производными нетоксичных органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, аминокислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые и гидроксиалкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты. К таким фармацевтически приемлемым солям относятся сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моноводородный фосфат, диводородный фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, каприлат, акрилат, формиат, тартрат, изобутират, капрат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, аманделат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, гиппурат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, фталат, терефталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, хлорбензолсульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, афенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, b-гидроксибутират, гликолат, малат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат и мезилат.

Cхема 1 изображает способ получения соединений, отвечающих настоящему изобретению, где R¹, R² и R⁷ были определены выше и Z представляет собой аминоблокирующую группу, определенную ранее.

Согласно одному из направлений протекания этого процесса, 4-амино-6-бромтетрагидробенз[c, d]индол 1 соединяют с эквимолярным или несколько большим количеством гидрида калия в диэтиловом эфире. Реактивы обычно соединяют при охлаждении, в типичном случае при температурах в области примерно от -20^oС и примерно до 10^oС, а желательнее примерно при 0^oС. Образовавшуюся смесь охлаждают до температуры, лежащей в области примерно от -100 до -60^oС, а лучше при температуре порядка -78^oC, и соединяют с реактивом, отдающим литий, который желательно брать по крайней мере в двукратном молярном количестве. К подходящим реактивам, отдающим литий, относятся втор-бутиллитий, более предпочтительный трет-бутиллитий; предпочтение может быть отдано другим аналогичным органическим соединениям. Реакцию желательно проводить при температуре, лежащей в области примерно от -100 до -20^oС, а еще лучше в области примерно от -60 до -40^oС.

Полученный таким способом 4-амино-6-литийтетрагидробенз[c, d] индол 2 приводят затем в контакт с надлежащим электрофильным соединением, таким как z-С(О)R⁷, где группа R⁷ была определена выше и z легко отщепляемая группа, такая как хлор, бром, метоксигруппа, феноксигруппа и им подобные. В типичном случае раствор соединения 2, находящегося при температуре, лежащей в области примерно от -100 до -60^oС, а лучше примерно при -80^oС, добавляют к раствору этого реактива, делая это во взаимно приемлемом растворителе. Если при проведении этой реакции используется избыточное количество электрофильного соединения, то тогда ацилируется также 1-аминогруппа (т.е. в соединении 3а группа z представляет собой ацильную группу R⁷С(О) и для получения свободного индола 1 затем приходится проводить реакцию гидролиза. Для достижения минимального ацилирования азота, находящегося в положении 1, отношение электрофильного соединения к литированному индолу (соединение 2) можно брать величиной 1: 1. Реакцию желательно вести при температуре, находящейся в области примерно от -40^oС и примерно до 10^oС. Целевое соединение очищают, охлаждая реакционную смесь, например, в воде со льдом, если использовали отношение величиной 1:1. В случае более высокого отношения, при котором происходило значительное ацилирование в положении 1, продукт подвергают гидролизу, используя кислоту, такую как фосфорная кислота, или основание, такое как карбонат натрия или гидроксид натрия. Смесь затем промывают несмешиваемым с водой органическим растворителем. Органическую фазу экстрагируют кислотой; водные фазы соединяют и придают основные свойства; и целевое соединение экстрагируют несмешиваемым с водой растворителем. Органический растворитель затем концентрируют, делая это в типичном случае под вакуумом, и целевое соединение 1 подвергают при необходимости дальнейшей очистке, используя стандартные методы.

В случае альтернативного пути азот, находящийся в положении 1, можно "блокировать" или "защитить" перед проведением реакции металлирования. Блокирующую группу (обозначенную как "z"), такую как SiR₃ или СН₂(С₆Н₅), где R (С₃-С₄)алкильная группа и лучше триизопропильная или фенильная (С₆Н₅) группа, желательно использовать при применении индольных реактивов с предпочтительным использованием тритильной группы при применении индолиновых реактивов. Соединение 1а взаимодействует затем с веществом, отдающим литий, как это описано выше, в результате чего образуется соединение 2а. Соединение 2а может быть затем ацилировано приведением в контакт с подходящим электрофильным соединением. Образующееся соединение 3а затем деблокируют, воздействуя фторидной солью, когда z SiR₃, или, когда z представляет собой бензильную группу, соединение 3а может быть подвергнуто гидрогенолизу в присутствии катализатора, такого как палладий, для удаления бензильной группы. Целевое соединение выделяют в стандартных условиях и подвергают очистке кристаллизацией из обычных растворителей или колонной хроматографией на твердых подложках, таких как силикагель или оксид алюминия.

Альтернативный способ синтеза соединения 1 изображен на схеме 2, и он включает обработку 6-литийпроизводных 2 и 2а (изображенных на схеме 1) альдегидом R⁷СНО до образования спирта 4 или 4а. Окисление спирта может быть осуществлено окислителями, известными специалистам, работающим в этой области химии, такими как пиридиниевый хлорхромат, диметилсульфоксид и хлористый оксалил, водный раствор хромовой кислоты и серной кислоты и им подобными веществами. Деблокированием 1-аминогруппы получают свободные аминовые соединения I.

В способах, изображенных на схемах 1 8, индолиновые аналоги могут выступать в роли промежуточных продуктов, из которых, проводя реакцию окисления, затем получают индол. Использование индолинов или индолов отражено пунктирной линией, проведенной между атомами углерода у соединений 2 и 2а, показанных на этих схемах. Окисление может быть проведено на любой стадии, которая является приемлемой в данной схеме, хотя обычно окисление проводят на конечной стадии, используя окисляющие вещества, как это было описано выше. Как отмечали выше, при использовании в схемах 1 8 в качестве реактивов индолинов желательно, чтобы группа z представляла собой тритильную группу, тогда как предпочтение следует отдавать триизопропилсилильной группе, когда используют индольные реактивы.

Спиртовые промежуточные продукты 4 и 4а могут быть приготовлены иным образом, как это изображено на схеме 3, путем добавления органометаллического реактива (R⁷М), такого как алкиллитий R⁷Li или реактив Гриньяра R⁷MgX, к альдегиду 5 или 5а.

Различные пути могут быть использованы для получения альдегидов 5 и 5а. Способы, раскрытые в изобретении, не являются исчерпывающими, и другие способы могут быть очевидными для тех, кто является специалистом в этой области химии. Один путь сводится к взаимодействию литийпроизводных 2 и 2а с диметилформамидом с последующей обработкой водой. Еще один способ, изображенный на схеме 4, сводится к получению 6-нитрильного производного 6 с последующим восстановлением и гидролизом.

Cоединение I, представляющее собой 1-бензоил-6-бромпроизводное, контактирует, например, со смесью цианида меди (1) и иодида меди (1) в диметилформамиде примерно при 140^oС или с цианидом меди (1) и N-метилпирролидоном примерно при 200^oС.

Образующийся 6-нитрил 6 гидрогенизируют на катализаторе, таком как палладий на углероде, в присутствии семикарбазида, в результате чего получают семикарбазоновое соединение 7. Его подвергают гидролизу, используя серную кислоту, в результате чего получают альдегид.

В преимущественном способе получения, изображенном на схеме, 5,6-нитрильное производное 6 (где z блокирующая группа, такая как бензил) приводят в контакт с восстанавливающим веществом [H] таким как гидрид диизобутилалюминия. Образующийся альдегид 5а может быть приведен в контакт с органометаллическим реактивом, таким как реактив Гриньяра R⁷MgBr, в результате чего получают альдегид 4а, который окисляют, как это было описано выше, до образования блокированного в положении 1 6-ациального производного 3а.

Или же некоторые соединения формулы I могут быть получены при использовании 6-иодопроизводного 9, как это изображено на схемах 6 и 7, в случае которых R¹, R² и z были определены выше. На схеме 6 показан способ, при использовании которого готовят 6-алкиновое производное. Этим способом получают 6-ацильные соединения с метиленовой группой, примыкающей к карбонильной группе. В этом способе азот, находящийся в положении 1, может быть защищен группой (обозначенной буквой z), такой как бензоильная группа, хотя предпочтение и следует отдавать незащищенному азоту, находящемуся в положении 1, т. е. z представляет собой водород. Это соединение 9 приводят в контакт с палладиевым катализатором Рd (PPh₃)₄ (где Рh фенильная группа) и алкиновым соединением олова R^7a-CС-Sn (CH₃)₃. Группа R^7а представляет собой (С¹-С⁷) алкильную, замещенную (С₁-С³)алкильную, замещенную арил (С₁-С₃)алкильную или (С₃-С₇)циклоалкильную группу. Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком как толуол, при повышенной температуре, например, примерно при 100^oС. В типичном случае берут избыточное количество алкинового соединения олова в сочетании примерно с 0,25 эквивалентами палладиевого соединения, если исходить из соединения 9. 6-алкиновое соединение 10 затем приводят в контакт с НgSO₄ в воде, получая кетон 11.

Блокирующая группа, находящаяся в положении 1, может быть удалена гидролизом основанием, как это было описано выше при получении соединения I.

В еще одном способе получения, изображенном на схеме 7, 6-иодопроизводное 9 используют для получения определенных 6-ацильных соединений непосредственно. Это достигается приведением в контакт 6-иодосоединения с триалкилоловяноалкильным комплексом и монооксидом углерода в присутствии палладиевого катализатора Рd(PPh₃)₄ (где Рh фенильная группа), как это описано в литературе по альдегидам (A. Schoenberg. P.F. Hech, J. Org. Chem. 39, c. 3327 (1974); A. Schoenberg, I. Bartoletti, P.F. Hech, J. Org. Chem. 39, c. 3318 (1974)). Хотя в этом способе и может быть использована блокирующая группа z, такая как диэтилкарбамоильная группа, способ может быть также реализован тогда, когда z представляет собой водород.

На схеме 8 изображен препаративный метод, в случае которого виниловый простой эфир взаимодействует с 6-иодопроизводным 9. Группы R¹, R² и z были определены выше. Этим способом получают 6-(1-алкоксиалкенил)производное 81, которое может быть затем гидролизовано и деблокировано с образованием требуемого соединения формулы I. Или же производное 81 может быть деблокировано посредством, например, использования бутиллития, а затем винильная группа может быть гидролизована. В этом способе 1-аминогруппа защищается аминоблокирующей группой, желательно бензоильной группой. Это соединение 9 приводят затем в контакт с палладиевым катализатором и требуемым винильным простым эфиром. К винильным простым эфирам, используемым в этом способе, относятся такие эфиры, у которых R^c(C₁-C₄)алкильная группа и Q водород или алкильное соединение олова, алкильное соединение или алкоксисоединение бора, галогенид цинка или галогенид магния, например трибутилолово. Если Q представляет собой галогенид цинка или галогенид магния, то тогда желательно, чтобы z представляла собой группу, такую как тритильная группа. Группы R^a и R^в могут независимо представлять собой водород, (С₁-С₆) алкильную, замещенную (С₁-С₆)алкильную, арильную, арил С₁-С₂)алкильную, замещенную арильную, замещенную арил (С₁-С₂)алкильную или (С₃-С₇)циклоалкильную группу. Используемый палладиевый катализатор может представлять собой палладиевый порошок (чернь) или соединение Pd(PPh₃)₄ (где Рh фенильная группа). Обычно используют соединение Pd (PPh₃)₄, проводя взаимодействие в толуоле с нагреванием в сосуде с обратным холодильником. Палладиевая чернь может быть использована с трифенилфосфином в толуоле с нагреванием в сосуде с обратным холодильником или в смеси ацетонитрита и триэтиламина при температуре порядка 100^oС. Аналогичные реакции приводятся в журнале Bull. Chem. Soc. Jpn. (1987), 60, 767-768, который упоминается здесь со ссылкой.

Способы, изображенные на схемах 1-8, могут вести к образованию смеси продуктов, требующих очистки с использованием стандартных методов очистки, например, кристаллизационными или хроматографическими способами, как это приемлемо.

На схеме 9 проиллюстрировано получение исходного вещества, необходимого для проведения реакции по схеме 1.

Эпоксисоединения с формулой 13 известны в этой области химии, или же они могут быть получены из соединений, таких как кетон 12, что известно в этой области химии, при использовании обычных реактивов и методик. Способы получения различных разновидностей соединений с формулой 13 приводятся, например, в следующих работах: Haugh, et al. J. Med. Chem. 31, 1746 (1988); Nichols et al. Org. Prep. and Proc. Int. 9, 277 (1977); Leanna et al. Tet. Lett. 30, N 30, 3935 (1989). Специалистам, работающим в этой области органической химии, ясно, что существуют четыре стереоизомера с формулой 13: Соединения с формулами 13а и 13в в совокупности рассматриваются здесь как экзоизомеры; аналогично соединения с формулами 13с и 13d являются эндоизомерами Линна (Leanna) и др. (см. выше), дает способ получения эпоксисоединений с формулой 13, которые в основном являются экзосоединениями или эндосоединениями, как это требуется. Предпочтительным исходным веществом является соединение с формулой 13, в которой R³ бензоильная группа; наиболее предпочтительным исходным соединением является смесь преимущественно экзоизомеров такового.

Аминоспирты с формулой 14 образуются при взаимодействии эпоксисоединений с формулой 13 с амином с формулой R⁸NH₂, где R⁸ может представлять собой водород, (С₁-С₄)алкильную группу или (С₁-С₄)алкильную группу, замещенную одной, двумя или тремя группами, взятыми из таких групп, как галогенсодержащая группа, нитрогруппа или фенильная группа. Такие амины являются вполне доступными. Разрыв эпоксидного кольца протекает в основном строго определенным образом с попаданием аминогруппы в положение 5 и гидроксильной группы в положение 4. Реакция является также стереоспецифической в том смысле, что стереоизомеры формулы 14а-d образуются предсказуемо соответственно из стереоизомеров формул 13а-d.

Стереоизбирательный синтез аминоспирта формулы 14 и, следовательно, всех последующих промежуточных веществ и продуктов, отвечающих схеме 9, может быть осуществлен использованием в основном чистого энантиомера амина с формулой R⁸NH₂, в которой группа R⁸ содержит по крайней мере один зиральный центр. Особенно предпочтительным амином является (+) или (-) 1-фенилэтиламин. Диастереомеры образующегося аминоспирта могут быть затем разделены рядом способов, известных в этой области химии, например посредством хроматографии или кристаллизации. К приемлемым растворителям, пригодным для проведения перекристаллизации, относятся растворители, такие как диэтиловый эфир, бутанол и смеси из гексана и этилацетата. Иной способ проведения стереоспецифического синтеза сводится к превращению всех диастереомеров формулы 14 в соответствующие диастереомеры формулы 15 с последующим отделением упомянутых диастереомеров формулы 15; такой альтернативный способ обсуждается ниже. Если стереоизбирательный синтез не является желательным, то тогда не требуется проводить разделение стереоизомеров аминоспирта формулы 13 и нет необходимости в том, чтобы амин R⁸NH₂ был оптически активным.

Особенно эффективный стереоизбирательный способ получения весьма предпочтительного соединения формулы 14, а именно 1-бензоил-4-гидрокси-5-(1-фенилэтил)амино-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз[c,d]- индола, сводится к проведению взаимодействия смеси преимущественно экзоизомеров соответствующего эпоксисоединения формулы 13 или смеси преимущественно эндоизомеров соответствующего эпоксисоединения формулы 13 с преимущественно чистым энантиомером 1-фенилэтиламина в растворителе из бутанола и последующей избирательной кристаллизации одного из двух изомеров в аминоспирте. Желательно, чтобы температура реакции находилась в области примерно от 50 до 150^oС, более желательно, чтобы она находилась в области примерно от 80 до 100^oС.

После завершения реакции, что устанавливают, например, способом тонкослойной хроматографии или жидкостной хроматографии, целевой аминоспирт подвергаю кристаллизации при температуре примерно от -20 до 40^oС; предпочтительная температура для проведения кристаллизации примерно от 0 до 15^oС. По этой причине данный способ является ценным, поскольку реакция и разделение стереоизомеров эффективно идут в одну стадию. Надлежащим выбором изомеров эпоксисоединения, экзо или эндоизомер, и энантиомера 1-фенилэтиламина, R- или S-соединение, можно установить, какой из стереоизомеров соединения с формулой 14 выпадает из реакционной смеси. Например, предпочтительный стереоизомер 1-бензоил-4-гидрокси-5-(1- фенилэтил)амино-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз[c, d] индола, а именно, (2а-S, 4-R, 5-R)-изомер может быть избирательно получен взаимодействием экзоэпоксисоединений с S-1-фенилэтиламином.

В этой области химии известен ряд способов образования азиридинов, таких как азиридины формулы 15, из аминоспиртов, таких как аминоспирты формулы 14. Двумя примерами являются использование диэтиленазодикарбоксилата и трифенилфосфина (O. Mitsunobu, Synthesis, январь, 1981, с. 1) и использование брома и трифенилфосфина (I. P. Jreemer, P.I. Mondron, Synthesis, декабрь, 1974, с. 894).

Особенно эффективный альтернативный путь по отношению к описанным выше способам сводится к обработке соединения с формулой 14 третичным амином в инертном растворителе с последующим добавлением хлористого метансульфонила. Стереоизомеры 15а-d азиридина 15 появляются соответственно из стереоизомеров формул 14а-d с сохранением конфигурации у всякого хирального центра в заместителях R³ или ⁸, а также в положении 2а: К приемлемым третичным аминам относятся амины формулы (R⁹)N, где группы R⁹ представляют собой независимо входящие (С₁-С₄)алкильные группы. Подходящими растворителями являются хлорированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод и дихлорэтан, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилолы, и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и метил-трет-бутиловый эфир. Реакцию можно вести при температуре примерно от -35 до 45^oС. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения аминоспирт обрабатывают триэтиламином в хлористом метилене при температуре примерно от -20 до 0^oС; затем реакционную смесь нагревают до температуры, находящейся в области примерно от 15 до 35^oС, чтобы реакция завершилась. При желании продукт, представляющий собой азиридин формулы 15, может быть закристаллизован в надлежащем растворителе, таком как ацетонитрил или изопропанол, после водной обработки. Если группа R⁸ cодержит по крайней мере один хиральный центр в преимущественно единственной стереоконфигурации, то тогда индивидуальные стереоизомеры азиридина формулы 15 могут быть выделены способами, такими как хроматография и кристаллизация, результатом чего является стереоспецифический синтез азиридина формулы 15 и последующих продуктов.

Азиридиновое кольцо может быть разорвано, в результате чего образуется промежуточный вторичный амин формулы 16. Широко известен ряд методов раскрывания азиридинов. Важно, однако, чтобы способ, использованный для раскрывания азиридина с целью образования вторичного амина формулы 16, был в значительной мере специфическим в отношении места разрыва, т.е. азиридин должен быть раскрыт с образованием преимущественно 4-аминосоединения, а не 5-аминосоединения. Один такой способ представляет собой каталитический гидрогенолиз, как это следует из журнальной статьи (Y. Sugi, S. Mitsui, Bull. Chem. Soc. Jap. 43, c. 1489-1496, 1970). Катализаторы, которые являются приемлемыми, представляют собой обычные катализаторы гидрогенизации и гидрогенолиза, такие как катализаторы на основе благородных металлов; предпочтительным катализатором является палладий. К предпочтительным растворителям относятся углеводороды, такие как гексаны и гептаны, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол и трет-бутилбензол, спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол, и смеси растворителей, такие как уксусная кислота в смеси с упомянутыми спиртами. К растворителям, предпочтительным для получения соединения формулы 16, в которой R³ бензоильная группа и R⁸ 1-фенилэтильная группа, относятся ледяная уксусная кислота или смесь метанола с фосфорной кислотой. Источником водорода может быть водородная среда, находящаяся под давлением порядка 1 ат или выше, или источником водорода могут быть соединения, способные выступать в роли доноров водорода в каталитической транспортной гидрогенолизной реакции, такие как муравьиная кислота или гидразин. Предпочтительным источником водорода является среда из газообразного водорода, подаваемого под давлением, находящимся в области примерно от 1 до 10 ат. Температура реакции может находиться в области примерно от -20 до 80^oС, предпочтительная температура проведения гидрогенолиза азиридина, в формуле которого R³-бензоильная группа и R⁸ 1-фенилэтильная группа, примерно от -20 до 0^oС.

Превращение соединений формулы 15 в соединения формулы 16 идет без нарушения стереохимической конфигурации хиральных центров, находящихся в формуле 16 в положениях 2а и 4, или хиральных центров, которые могут присутствовать в каком-либо из заместителей.

При желании соединение формулы 16 может быть выделено обычными способами, такими как кристаллизация. Вторичный амин, находящийся в формуле 16 в положении 4, может быть превращен в первичный амин формулы 17 посредством ряда методов, известных в этой области органической химии, или же может быть выделен сам вторичный амин. Однако преимущественный способ состоит в превращении вторичного амина, что проще достигается обычным продолжением процесса без прерывания реакции гидрогенолиза, по которой получается соединение формулы 16. Следовательно, преимущественными растворителем и катализатором являются те же самые вещества, которые используются при получении вторичного амина формулы 16. Может оказаться желательным вести гидрогенолиз вторичного амина формулы 16 при иной температуре или ином давлении, или иных температуре и давлении, чем те, которые используются при проведении гидрогенолиза азиридина формулы 15. Применительно к гидрогенолизу предпочтительного соединения формулы 16, в которой R³ бензоильная группа и R⁸ 1-фенилэтильная группа, предпочтительной температурой является температура примерно от 50 до 60^oС, а предпочтительным давлением 1 20 ат. При этих условиях гидрогенолиз соединений формулы 16 в соединения формулы 17 идет без нарушения стереохимической конфигурации хирального центра, находящегося в положении 4.

Выделение соединения формулы 17 может быть осуществлено обычными способами, такими как кристаллизация. При желании соединение формулы 17 может быть затем очищено, например, перекристаллизацией.

Соединение формулы 17 может быть галогенировано с образованием, например, 6-бром или 6-иодпроизводного 18. Иодизация соединения 17 может быть осуществлена использованием иода и ортопериодной кислоты в присутствии кислоты, такой как серная кислота или трифторуксусная кислота, в растворителе, таком как уксусная кислота. Еще один способ иодизации сводится к использованию N-иодсукцинимида в присутствии трифторуксусной кислоты. Соединение в виде 6-иодпроизводного может быть приготовлено использованием брома в уксусной кислоте или использованием N-бромсукцинимида.

Образование индола окислением индолина может быть осуществлено так, как это показано на схеме 9, т.е. на заключительном этапе образования структуры 19, или может быть осуществлено в этом процессе ранее. К надлежащим окисляющим веществам относятся диоксид марганца, палладий на углероде, диметилсульфоксид, хлористый оксалил и им подобные вещества.

В некоторых случаях реализации настоящего изобретения могут оказаться желательными или необходимыми изменения различных схем, подвергнутых здесь обсуждению. Такие изменения считаются остающимися в рамках настоящего изобретения.

Соединения формулы I могут быть получены из надлежащего соединения формулы 19 независимо от того, находится ли оно в виде