Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения заболеваний, посредником которых является тахикинин

Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения заболеваний, посредником которых является тахикинин

Реферат

 

Назначение: в медицине при лечении заболеваний, посредником которых является тахикинин. Сущность изобретения: производные дипептидов общей формулы I: где R¹ - фенил, незамещенный или замещенный галоидом или низшим алкокси; бензофурил; пиридил или индолил; R² - водород или низший алкил; R³ - низший алкил, незамещенный или замещенный 1-3 раза галоидом; амино; низший алкансульфониламино; карбокси (низший) алкокси; незамещенный или этерифицированный галоид, низший алкокси, нитро; R⁴ - низший алкил; R⁵ - фенил (низший) алкил; R⁷ - водород; низший алкил; галоид; A - гидрокси- или дидегидроксипролин; Y - связь, низший алкилен, низший алкенилен или их фармацевтически приемлемые соли. Реагент I: НAN(R²)CН(СН₂C₆H₅R³R⁷) CONR⁴R⁵. Реагент II: R¹-Y-CООН. В полученном продукте удаляют сложноэфирную группу R³ или восстанавливают нитрогруппу радикала R³. Фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного агента соединение I в количестве 0,1-1000 мг на единичную дозу; способ лечения заболеваний, посредником которых является тахикинин, осуществляется путем назначения пациенту соединения формулы I в количестве 0,1-1000 мг в день. 9 табл.

Настоящее изобретение относится к новым пептидным соединениям к их фармацевтически приемлемым солям. Более конкретно оно относится к новым пептидным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают такой фармакологической активностью, как тахикининовый антагонизм, особенно антагонизм к веществу P, антагонизм нейрокинину A, антагонизм нейрокинину B и т.п. к способам их получения, к фармацевтической композиции, содержащей их, и к использованию их в качестве лекарства.

Одной из целей настоящего изобретения является создание новых и полезных пептидных соединений и их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают такой фармакологической активностью, как тахикининовый антагонизм, особенно антагонизм к веществу P, антагонизм нейрокинину A, антагонизм нейрокинину B и т.п.

Еще одной целью настоящего изобретения является разработка способов получения указанных пептидных соединений и их солей.

Следующей целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента указанные пептидные соединения и их фармацевтически приемлемые соли.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение использования указанного пептидного соединения или его фармацевтически приемлемой соли в качестве антагониста тахикинина, особенно антагониста нейрокинина A или антагониста нейрокинина B, полезного для лечения или профилактики заболеваний, вызванных тахикинином, например таких респираторных заболеваний, как астма, бронхит, ринит, кашель, в качестве отхаркивающего средства и т.п. офтальматологических заболеваний, таких как конъюнктивит, весенний конъюнктивит и т.п. кожных заболеваний, таких как контактный дерматит, поверхностный дерматит, крапивница и другие экзематоидные дерматиты и т.п. воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и т.п. болей различного происхождения (например, мигрень, головная боль, зубная боль, боли при раковых заболеваниях, боли в спине и т.п.) и подобных у людей и животных.

Целевые соединения настоящего изобретения могут быть представлены следующей общей формулой (I): в которой R¹ представляет фенил, который может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и низшего алкокси; бензофурил; пиридил или группу формулы в которой R⁶ представляет водород или низший алкил; R² представляет водород или низший алкил; R³ представляет низший алкил, который может иметь от 1 до 3 галогенов; амино; низший алкансулфониламино; карбокси (низший) алкокси; сложноэтерифицированный карбокси (низший) алкокси; галоген; низший алкокси или нитро; R⁴ представляет низший алкил; R⁵ представляет фенил (низший) алкил; R⁷ представляет водород; низший алкил или галоген; A представляет гидроксипролин или дидегидропролин; Y является связью низшим алкиленом или низшим алкениленом; или представляют их фармацевтически приемлемые соли.

Согласно настоящему изобретению новые пептидные соединения (I) могут быть получены по способам, которые показаны на следующих схемах: способ 1: способ 2: cпособ 3: способ 4: способ 5: способ 6: способ 7: способ 8: способ 9: способ 10: способ 11: способ 12: способ 13: где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, A, X и Y каждый имеет указанные ранее значения; R³_a является защищенным карбокси (низшим) алкокси; R³_b является карбокси (низшим) алкокси; R⁴_a является защищенным окси (низшим) алкилом; R⁴_b является окси (низшим) алкилом; R⁶_a является низшим алкилом, который может иметь подходящий(е) заместитель(и); R⁶_b является защищенным карбокси (низшим) алкилом; R⁶_c/ является карбокси (низшим) алкилом; R⁶_d является карбамоил (низшим) алкилом, который может иметь подходящий(е) заместитель(и); R⁶_e является защищенной аминогруппой; R⁹ является низким алкилом; A_а является аминокислотным остатком, содержащим тио; A_b является аминокислотным остатком, содержащим сульфинил или сульфонил; A_c является аминокислотным остатком, содержащим амино, гидроксил и/или карбоксил; A_d является аминокислотным остатком, содержащим защищенную аминогруппу, защищенный гидроксил и/или защищенный карбоксил; A_e является аминокислотным остатком, содержащим сульфонилокси, который может иметь подходящий заместитель; A_g является аминокислотным остатком, содержащим амино; A_f является аминокислотным остатком, содержащим азидо; A_h является аминокислотным остатком, содержащим защищенный гидроксил; A_i является аминокислотным остатком, содержащим низший алкилтио; L является кислотным остатком; Mа и Mb каждый является щелочным металлом.

Что касается исходных (II) и (III), некоторые из них являются новыми и могут быть получены по методикам, описанным в приготовлениях и примерах, приведенных позже, или обычным образом.

В настоящем описании аминокислоты, пептиды, защищающие группы, конденсирующие агенты и т.д. указаны с помощью сокращений в соответствии с JUPAC-JUB (Комиссия по биологической номенклатуре), которые обычно используют в области биологии.

Кроме того, если нет других указаний, аминокислоты и их остатки, когда они показаны такими сокращениями, являются имеющими L-конфигурацию соединений и остатков.

Подходящими фармацевтически приемлемыми солями исходных и целевых соединений является удобная нетоксичная соль и включает соль присоединения кислоты, такую как соль органической кислоты (например, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, формат, толуолсульфонат и т.п.), соль неорганической кислоты (например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат и т.п.) или соль аминокислоты (например, аргинина, аспаргиновой кислоты, глютаминовой кислоты и т.п.), или соль металла, такую как соль щелочного металла (например, натриевую соль, калиевую соль и т.п.), и соли щелочноземельных металлов (например, кальциевую соль, магниевую соль и т. д. ), аммонийную соль, соль органического основания (например, триметиламиновая соль, триэтиламиновая соль, пиридиновая соль, пиколиновая соль, дициклогексиламиновая соль, N,N'-дибензилэтилендиаминовая cоль и т.п.) или подобные.

В приведенном выше и в последующем описании настоящей заявки подходящие примеры и иллюстрации различных определений, которые включены в область настоящего изобретения, будут объяснены более детально.

Термин "низший" означает в среднем 1-6, предпочтительно 1-4, атомов углеродов, если нет других указаний.

Подходящий "низший алкил" может включать алкил с прямой или разветвленной цепью, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет.-бутил, пентил, гексил и т.п. наиболее предпочтительным является метил.

Подходящим "низшим алкиленом" является алкилен, имеющий 1-6 атомов углерода, и может включать метилен, этилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, метилтриметилен, гексаметилен и т.п. среди которых предпочтительным является метилен, этилен или триметилен.

Подходящим "низшим алкениленом" является алкенилен, имеющий 2-6 атомов углерода, и может включать винилен, пропенилен и т.п. среди которых предпочтительным является винилен.

Подходящий "аминокислотный остаток за исключением Д-Тгр" означает двухвалентный остаток, происходящий из аминокислоты за исключением Д-Тгр, и такой аминокислотой может быть глицин (GIy), D- или L-аланин (Ala), -аланин (bAIa), D- или L-валин (Val), D- или L-лейцин (Leu), D- или L-треонин (Thr), D- или L-цистеин (Сys), D- или L-изолейцин (Ile), D- или L-серин (Ser), D- или L-метионин (Met), D- или L-фенилаланин (Phe), L-триптофан (Trp), D- или L-тирозин (Tyr), D- или L-пролин (Pro), D- или L-дидегидропролин (DPro), такой как 3,4-дидегидропролин (D) (3,4Pro), D- или L-оксипролин (Pro(OН)), такой как 3-оксипролин (Pro(3OH)) и 4-оксипролин (Pro(40H)), D- или L-азетидин-2-карбоновая кислота (Azt), D- или L-тиопролин (Тpr), D- или L-аминопролин (Pro(NH₂)), такой как 3-аминопролин (Pro(3NH₂)) и 4-аминопролин (Pro(4NH₂)), D- или L-пироглютаминовая кислота (pGlu), D- или L-2-аминоизомасляная кислота Aib, D- или L-глютаминовая кислота (Glu), D- или L-аспаргиновая кислота (Asp), D- или L-глютаминовая кислота (Gln), D- или L-аспарагин (Asn), D- или L-лизин (Lys), D- или L-аргинин (Arg), D- или L-гистидин (His), D- или L-орнитин (Orn), D- или L-оксипиперидинкарбоновая кислота, такая как 5-оксипиперидин-2-карбоновая кислота, D- или L-меркаптопролин (Pro(SH)), такой как 3-меркаптопролин (Pro(3SH)) и 4-меркаптопролин (Pro(4SH)), боковыми цепями которых являются амино, окси, тиольные или карбоксильные группы, могущие быть замещенными подходящими заместителями.

Указанные подходящие заместители могут включать ацил, такой как карбамоил, низший алканоил (например, формил, ацетил и т.п.), тригало(низший)алкоксикарбонил (например, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и т.п.), ар(низший)алкоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и т.п.), низший алкилсульфонил (например, мезилэтилсульфонил и т. п. ), низший алкоксалил (например, метоксиалил, этоксиалил и т.п.), арилсульфонил (например, фенилсульфонил, толилсульфонил и т.п.), галоар(низший)алкоксикарбонил (например, о-хлорбензилоксикарбонил и т.п.), карбокси(низший)алканоил (например, карбоксиацетил, карбоксипропионил и т.п.), глицил, b-аланил, N-низший алкоксикарбонилглицил (например, N-трет.-бутоксикарбонилглицил и т.п.) и N-низший алкоксикарбонил-b-аланил (например, N-трет.-бутоксикарбонил-b-аланил и т.п. ), N, N-ди(низший)алкиламино(низший)алканоил (например, N,N-диметиламиноацетил, N,N-диэтиламиноацетил, N,N-диметиламинопропионил, N,N-диэтиламинопропионил и т. п. ), карбоксиалил, морфолинокарбонил, амино(низший)алканоил (например, аминоацетал, аминопропионил и т.п.), N-ар(низший)алкоксикарбониламино(низший)алканоил (например, N-бензилоксикарбониламиноацетил и т.п.), треонил, N-низший алкоксикарбонилтреонил (например, N-трет. -бутоксикарбонилтреонил и т.п.), N-низший алканоилтреонил (например, N-ацетилтреонил и т.п.), N-низший алкоксикарбонил(низший)алкил-N-низший алкоксикарбониламино(низший)алканоил (например, N-трет. -бутоксикарбонилметил-N-трет.-бутоксикарбониламиноацетил и т.п.), a-глютамил, N-ар(низший)алкоксикарбонил-O-ар(низший)алкил-a-глютамил (например, N-бензилоксикарбонил-O-бензил-a-глютамил и т.п.), g-глютамил, N-ар(низший)алкоксикарбонил-O-ар (низший)алкил-g-глютамил (например, N-бензилоксикарбонил-O-бензил-g-глютамил и т.д.), низший алкил (например, метил, этил, трет.-бутил и т.п.), карбокси(низший)алкил (например, карбоксиметил и т. п. ), морфолино, глициноамид, треонино амид, N'-глютамино N-низший алкиламид (например, N'-глютамино-N-трет. -бутиламид и т. п.), ди(низший)алкиламино (например, диметиламино и т.п.), ар(низший)алкил (например, бензил, фенетил и т. п.), тригало(низший)алкил (например, 2,2,2-трихлорэтил и т.п.), низший алкоксикарбонил(низший)алкил (например, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, трет.-бутоксикарбонилметил и т.п.), или полезная защищающая группа, используемая в этой области техники. В случае, когда такая аминокислота содержит тио, она может быть его сульфоксидом или сульфоном.

Подходящий "карбокси(низший)алкил" может включать карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил и т.п.

Подходящий "защищенный карбокси(низший)алкил" означает вышеупомянутый карбокси(низший)алкил, в котором карбоксильная группа защищена традиционной защищающей группой, такой как сложноэтерифицированная карбоксильная группа. Предпочтительный пример ее сложноэфирного фрагмента может включать низший алкиловый эфир (например, сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир, сложный пропиловый эфир, сложный трет.-бутиловый эфир и т.п.) и т.п.

Подходящий "карбамоил(низший)алкил", который может иметь подходящий(е) заместитель(и), может включать карбамоил(низший)алкил (например, карбамоилметил, карбамоилэтил, карбамоилпропил и т. п. ), карбамоил(низший)алкил, имеющий подходящий(е) заместитель(и), такой как низший алкилкарбамоил(низший)алкил (например, метилкарбамоилметил, этилкарбамоилметил и т.п.), амино(низший)алкилкарбамоил(низший)алкил (например, аминометилкарбамоилметил, аминоэтилкарбамоилметил и т.п.), низший алкиламино(низший)алкил/карбамоил(низший)алкил (например, диметиламинометилкарбамоилметил, диметиламиноэтилкарбамоилметил и т.п.) и т.п.

Подходящий "низший алкил, который может иметь подходящий(е) заместитель(и)", может включать традиционные группы, которые используют в этой области техники, такие как низший алкил, карбокси(низший)алкил, защищенный карбокси(низший)алкил, карбамоил(низший)алкил, который может иметь подходящий(е) заместитель(и), каждый из которых подтвержден примером выше, низший алкиламино(низший)алкил (например, диметиламинометил, диметиламиноэтил и т.п.), окси(низший)алкил (например, оксиметил, оксиэтил и т.п.), защищенный окси(низший)алкил, такой как ацетокси(низший)алкил (например, ацетилоксиэтил и т.п.), галоид(низший)алкил (например, трифторметил и т.п.), и т.п.

Подходящий "аминокислотный остаток, содержащий тио" означает двухвалентный остаток, происходящей из аминокислоты, содержащей тио, и может включать Tpr, Met и т.п.

"Подходящий аминокислотный остаток, содержащий сульфинил или сульфонил", означает двухвалентный остаток, происходящий из аминокислоты, содержащей сульфинил или сульфонил, и может включать Тpr(О), Met(O), Тpr(O²), Met(О² и т. п.

"Подходящий аминокислотный остаток, содержащий амино, гидрокси и/или карбокси", может включать двухвалентный остаток аминокислоты, такой как Prо(40Н), Ser, Thr, Tyr и т.п.

Подходящий "аминокислотный остаток, содержащий защищенную аминогруппу, защищенный гидроксил и/или защищенный карбоксил", означает вышеупомянутую группу, в которой аминогруппа, гидроксил и/или карбоксил защищены традиционной группой, обычно используемой в этой области техники, такой как карбамоил, низший алкилсульфонил (например, мезил, этилсульфонил и т.п.), арилсульфонил (например, фенилсульфонил, толилсульфонил и т.п.), низший алкоксикарбонил(низший)алкил (например, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил и т.п.) и т.п.

Подходящий "аминокислотный остаток, содержащий сульфонилокси, который имеет подходящий заместитель", означает двухвалентный остаток, происходящий из аминокислоты, содержащей сульфонилокси, который имеет подходящий заместитель, в котором "сульфонилокси, который имеет подходящий заместитель" может включать низший алкилсульфонилокси (например, метилсульфонилокси, этилсульфонилокси и т.п.), галоид(низший)алкилсульфонилокси (например, трифторметилсульфонилокси и т. п. ), арилсульфонилокси (например, фенилсульфонилокси, толилсульфонилокси и т.п.) и т.п.

Подходящий "аминокислотный остаток, содержащий азидо", может включать двухвалентный остаток аминокислоты, такой как Pro(4N₃) и т.п.

Подходящий "аминокислотный остаток, содержащий амино", может включать двухвалентный остаток аминокислоты, такой как Pro(4NH₂) и т.п.

Подходящий "аминокислотный остаток, содержащий защищенный гидроксил", означает вышеупомянутую группу, в которой гидроксил защищен традиционной группой, как упомянуто выше.

Подходящий "щелочной металл" может включать натрий, калий и т.п.

Подходящий "кислотный остаток" может включать галоид (например, фтор, хлор, бром, иод), ацилокси (например, тозилокси, мезилокси и т.п.) и т.п.

Подходящий "аминокислотный остаток, содержащий алкилтио", означает двухвалентный остаток аминокислоты, содержащий алкилтио, в котором низший алкилтио может включать метилтио, этилтио и т.п.

Подходящий "карбокси(низший)алкокси" может включать карбоксиметил, карбоксиэтокси, карбоксипропокси и т.п.

Подходящий "защищенный карбокси(низший)алкокси" означает вышеупомянутый карбокси(низший)алкокси, в котором карбоксильная группа защищена традиционной защищающей группой, такой как сложноэтерифицированная карбоксильная группа. Предпочтительный пример сложноэфирного фрагмента может включать низший алкиловый сложный эфир (например, сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир, сложный пропиловый эфир, сложный трет.-бутиловый эфир и т.д.) и т.п.

В частности, предпочтительные варианты R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, A и Y приведены ниже.

R¹ фенил, который может иметь один или более, предпочтительно от одного до трех, галоидов или низших алкокси (например, фенил, дифторфенил, диметоксифенил и т.п.), бензофурил; пиридил или группа формулы где R⁶ является водородом или низшим алкилом (например, метилом и т.п.); R² является водородом или низшим алкилом (например, метилом и т.п.); R³ представляет низший алкил, который может иметь один или более, предпочтительно один-три, галоидов (например, метил, трифторметил и т.п.); амино; низший алканосульфониламино (например, метансульфониламино и т.п.); карбокси(низший)алкокси (например, карбоксиметокси и т.п.); этерифицированный карбокси(низший) алкокси (например, этоксикарбнилметокси и т.п.); галоид (например, фтор, хлор и т.п.); низший алкокси (например, метокси и т. п.) или нитро; R⁴ является низшим алкилом (например, метилом и т.п.); R⁵ является фенил(низшим)алкилом (например, бензилом и т.п.); R⁷ является водородом; низшим алкилом (например, метилом и т.п.) или галоидом (например, хлором и т.п.); A представляет гидроксипролин (например, 4-гидроксипролин и т.п.) или дидегидропролин (например, 3,4-дидегидропролин и т.п.); Y является связью, низшим алкиленом (например, этиленом и т.п.) или низшим алкениленом (например, виниленом и т.п.).

Также предпочтительные варианты R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, A и Y являются следующими: R¹ является фенилом, который может иметь один-три галоида (например, фенил, дифторфенил и т.п.), бензофурилом или группой формулы где R⁶ является водородом или низшим алкилом (например, метилом и т.п.); R² является водородом; R³ является низшим алкилом, который может иметь галоид (например, метил, трифторметил и т. п.); амино; низшим алкансульфониламино (например, метансульфониламино и т.п.); карбокси(низшим)алкокси (например, карбоксиметокси и т. п. ); низшим алкоксикарбонил(низшим)алкокси (например, этоксикарбонилметокси и т.п.); галоидом (например, фтором и т.п.); низшим алкокси (например, метокси и т.п.) или нитро; R⁴ является низшим алкилом (например, метилом и т.п.); R⁵ является фенил(низшим)алкилом (например, бензилом и т.п.); R⁷ является водородом; низшим алкилом (например, метилом и т.п.); A является гидроксипролином (например, 4-гидроксипролин и т.п.) или дидегидропролином (например, 3,4-дидегидропролин и т.п.); Y является связью или низшим алкениленом (например, виниленом и т.п.).

Способы получения целевого соединения (I) более детально объяснены ниже.

Cпособ 1.

Целевое соединение (I) или его соль может быть получено при взаимодействии соединения (II) или его реактивного производного по аминогруппе или его соли с соединением (III) или его реактивным производным по карбоксильной группе или его солью.

Подходящее реактивное производное по аминогруппе соединения (II) может включать основание Шиффа типа имино или его таутомерный изомер енаминового типа, полученное при реакции соединения (II) с карбонильным соединением, таким как альдегид, кетон или т.п. силильное производное, полученное при взаимодействии соединения (II) c cилильным соединением, таким как бис(триметилсилил)ацетамид, моно(триметилсилил)ацетамид, бис(триметилсилил)-мочевина или т.п. производное, полученное при взаимодействии соединения (II) с треххлористым фосфором или фосгеном и т.п.

Подходящие соли соединения (II) и их реактивные производные могут быть упомянуты к таковым, приведенным в качестве примеров для соединения (I).

Подходящие реактивные производные по карбоксильной группе соединения (III) могут включать галоидангидрид кислоты, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир и т.п.

Подходящие примеры реактивных производных могут быть хлорангидридом кислоты, азидом кислоты, смешанным ангидридом кислоты с такой кислотой, как замещенная фосфорная кислота (например, диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота, галоидированная фосфорная кислота и т.п.), диалкилфосфористая кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, сульфоновая кислота (например, метансульфоновая кислота и т.п.), алифатическая карбоновая кислота (например, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, пиваловая кислота, пентановая кислота, изопентановая кислота, 2-этильбутановая кислота, трихлоруксусная кислота и т.п.) или ароматическая карбоновая кислота (например, бензойная кислота и т.п.); симметричный ангидрид кислоты; активированный амид с имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом или активированный сложный эфир (например, цианометиловый эфир, метоксиметиловый эфир, диметилиминометиловый эфир) (), виниловый эфир, пропаргиловый эфир, п-нитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, трихлорфениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, мезилфениловый эфир, фенилазофениловый эфир, фенилтио эфир, п-нитрофенилтио эфир, п-крезилтио эфир, карбоксиметиловый тиоэфир, пираниловый эфир, пиридиловый эфир, пиперидиловый эфир, 8-хинолиловый тиоэфир и т.п.) или сложный эфир с N-оксисоединением (например, N,N-диметилгидроксиламин, 1-окси-2-(1Н)-пиридон, N-оксисукцинимид, N-оксифталимид, 1-окси-1Н-бензотриазол и т. д. ) и т.п. Эти реактивные производные необязательно могут быть выбраны среди них в зависимости от типа использованного соединения (III).

Подходящие соли соединения (III) и его реактивные производные могут быть основной солью, такой как соль щелочного металла (например, натриевой солью, калиевой солью и т.п.), солью щелочноземельного металла (например, кальциевой солью, магниевой солью и т.п.), аммонийной солью, солью органического основания (например, триметиламинной солью, триэтиламинной солью, пиридиновой солью, пиколиновой солью, дициклогексиламиновой солью, N,N'-дибензилэтилендиаминовой солью и т.д.) и т.п. и солью присоединения кислоты, как приведено для соединения (I).

Реакцию обычно проводят в традиционном растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.п.), ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин или любой другой органический растворитель, который не оказывает вредного влияния на реакцию. Такие традиционные растворители также могут быть использованы в смеси с водой.

В этой реакции, когда соединение (III) используют в виде свободной кислоты или его соли, реакцию предпочтительно проводят в присутствии традиционного конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид, N-циклогексил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид, N,N'-диэтилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид, N-этил, -N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, N,N'-карбонил-бис-(2-метилимидазол); пентаметиленкетен-N-циклогексилимин, дифенилкетен-N-циклогексилимин, этоксиацетилен, 1-алкокси-1-хлорэтилен, триалкилфосфит, этилполифосфат, изопропилполифосфат, оксихлорид фосфора (фосфорилхлорид), треххлористый фосфор, дифенилфосфорилазид, тионилхлорид, оксалилхлорид, низший алкилгалоформат (например, этилхлорформат, изопропилхлорформат и т.п.), трифенилфосфин, 2-этил-7-оксибензизоксазолиниевая соль, 2-этил-5-(м-сульфофенил)изоксазолиний гидроксид интрамолекулярная соль, бензотриазол-1-ил-окси-трия-(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат, 1-(п-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1Н-бензотриазол, так называемый реактив Вильсмейкера, полученный при взаимодействии N,N-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, трихлорметилформатом, оксихлоридом фосфора и т.д. и т.п.

Реакция может быть проведена в присутствии органического или неорганического основания, такого как бикарбонат щелочного металла, три(низший)алкиламин, пиридин, N-(низший)алкилморфолин, N,N-ди(низший)алкилбензиламин или т.п.

Температура реакции не является критической и реакцию обычно проводят при охлаждении или нагревании.

Cпособ 2.

Целевое соединение (I-b) или его соль можно получить при взаимодействии соединения (I-a) или его соли с соединением (IV).

Настоящую реакцию проводят в присутствии основания, такого как литиевая щелочь (например, н-бутиллитий и т.п.), гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия, гидрид калия и т.п.), три(низший)алкиламин (например, триметиламин, триэтиламин т.п.), пиридин или его производные (например, пиколин, лутидин, 4-диметиламинопиридин и т.п.) или т.п.

Настоящую реакцию обычно проводят в среде растворителя, такого как диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид, диэтилформамид, диметилацетамид, бензол, тетрагидрофуран, или любого другого растворителя, который не оказывает вредного воздействия на реакцию. В случае использования жидкого основания оно также может быть использовано в качестве растворителя.

При необходимости в настоящей реакции может быть использован катализатор фазового переноса (например, цетилтриметиламмонийхлорид и т.д.).

Реакционная температура не является критической и реакцию можно проводить при охлаждении, комнатной температуре или при нагревании.

Настоящая реакция включает в свою область случай, когда гидроксильная группа в A реагирует во время реакции или на стадии после обработки настоящего способа.

Cпособ 3.

Целевое соединение (1-d) или его соль можно получить при воздействии на соединение (1-с) или его соль для удаления защищающей карбоксил-группы.

В настоящей реакции элиминирования могут быть применены все традиционные методы, используемые в реакции элиминирования защищающей карбоксил-группы, например гидролиз, восстановление, удаление с использованием кислоты Льюиса и т.п. Когда защищающей карбоксил-группой является сложноэфирная группа, она может быть удалена гидролизом или при использовании кислоты Льюиса. Гидролиз предпочтительно проводят в присутствии основания или кислоты.

Подходящее основание может включать, например, неорганическое основание, такое как гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.), гидроксид щелочноземельного металла (например, гидроксид магния, гидроксид кальция и т.п.), карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия и т. п.), карбонат щелочноземельного металла (например, карбонат магния, карбонат кальция и т.п.), бикарбонат щелочного металла (например, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т.п.), ацетат щелочного металла (например, ацетат натрия, ацетат калия и т.п.), фосфат щелочноземельного металла (например, фосфат магния, фосфат кальция и т.п.), гидрофосфат щелочного металла (например, динатрий гидрофосфат, дикалий гидрофосфат и т. д) или т.п. и органическое основание, такое как триалкиламин (например, триметиламин, триэтиламин и т.п.), пиколин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло(4.3.O)нон-6-он, 1,4-диазабицикло(2.2.2)октан, 1,5-диазобицикло(5.4. O)ундецен-5- или подобное. Гидролиз c использованием основания часто проводят в воде или в гидрофильном органическом растворителе, или в их смеси.

Подходящая кислота может включать органическую кислоту (например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту и т.п.) и неорганическую кислоту (например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту и т.п.).

Настоящий гидролиз обычно проводят в органическом растворителе, воде или в их смеси.

Температура реакции не является критической и ее можно удобно подобрать в зависимости от типа защищающей карбоксил -группы и методом удаления.

Удаление с использованием кислоты Льюиса проводят при взаимодействии соединения (1-c) или его соли с кислотой Льюиса, такой как тригалоид бора (например, трихлорид бора, трифторид бора и т. п.), тетрагалоид титана (например, тетрахлорид титана, тетрабромид титана и т.п.), тетрагалоид олова (например, тетрахлорид олова, тетрабромид олова и т.п.), галоидные соединения алюминия (например, хлорид алюминия, бромид алюминия и т.п.), тригалоидуксусная кислота (например, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и т. п. ) или подобное. Эту реакцию удаления предпочтительно проводят в присутствии улавливающего катион агента (например, анизола, фенола и т.п.), и ее обычно проводят в таком растворителе, как нитроалкан (например, нитрометан, нитроэтан и т.п.), алкиленгалоид (например, метиленхлорид, этиленхлорид и т. п.), диэтиловый эфир, сероуглерод, или любом другом растворителе, который не оказывает вредного воздействия на реакцию. Эти растворители могут быть использованы в виде их смеси.

Восстановительное элиминирование может быть применено предпочтительно для удаления такой защищающей группы, как гало(низший)алкил (например, 2-иодэтил, 2,2,2-трихлорэтил и т.п.), сложный эфир, ар(низший)алкил (например, бензил и т.п.), сложный эфир или подобное.

Метод восстановления, применимый для реакции элиминирования, может включать, например, восстановление с использованием сочетания металла (например, цинка, амальгамы цинка и т.п.) или соли соединения хрома (например, хлорида двухвалентного хрома, ацетата двухвалентного хрома и т.п.) и органической или неорганической кислоты (например, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, соляной кислоты и т.п.) и традиционное каталитическое восстановление в присутствии традиционного металлического катализатора (например, палладия на угле, никеля Ренея и т.п.).

Температура реакции не является критической и обычно реакцию проводят при охлаждении, комнатной температуре или при нагревании.

Настоящая реакция элиминирования включает в свою область случай, когда во время реакции удаляют защищающую аминогруппу, гидроксил и/или карбоксил-группу в A или на последующих стадиях обработки в настоящем способе.

Cпособ 4.

Целевое соединение (1-е) или его соль может быть получено при амидировании соединения (1-d) или его реактивного производного по карбоксильной группе или его соли.

Амидирующий агент, используемый в настоящем амидировании, может включать амин, который может иметь подходящий(e) заместитель(и), такой как низший алкил (например, метил, этил и т.п.), амино(низший)алкил (например, аминометил, аминоэтил и т.п.), низший алкиламино(низший)алкил (например, диметиламинометил, диметиламиноэтил и т.п.) и подобное.

Подходящее реактивное производное по карбоксильной группе соединения (1-d) может относиться к таковым, как подтверждено примерами для соединения (III) в способе 1.

Эту реакцию можно проводить по существу по той же методике, что и способ 1 и, следовательно, способ реакции и реакционные условия (например, реакционные производные, растворители, реакционная температура и т.д.) этой реакции могут относиться к тем, что объяснены для способа 1.

Cпособ 5.

Целевое соединение (1-g) или его соль можно получить при окислении соединения (1-f) или его соли.

Окисляющий агент для использования в настоящей реакции может включать неорганическую перкислоту или ее соль (например, периодную кислоту, надсерную кислоту или натриевую, или калиевую соль этой кислоты и т.п.), органическую перкислоту или ее соль (например, пербензойную кислоту, м-хлорпербензойную кислоту, пермуравьиную кислоту, перуксусную кислоту, хлорперуксусную кислоту, трифторперуксусную кислоту или их натриевые и калиевые соли и т.п. ), озон, пероксид водорода, мочевину-пероксид водорода, N-галосукцинимид (например, N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид и т.п.), перманганат (например, перманганат калия и т.п.), или любой другой окисляющий агент, который может окислить сульфинильную группу до сульфонильной группы.

Настоящая реакция также может быть проведена в присутствии соединения металла Vб или VIб Периодической таблицы элементов, например вольфрамовой кислоты, молибденовой кислоты, ванадиевой кислоты и т.п. или их щелочных или щелочноземельных солей.

Настоящую реакцию окисления обычно проводят в традиционном растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, таком как вода, уксусная кислота, хлороформ, метиленхлорид, ацетон, метанол, этанол или их смеси.

Температура реакции не является критической и предпочтительно реакцию проводят при охлаждении или при комнатной температуре.

Cпособ 6.

Целевое соединение (I-i) или его соль можно получить при введении в соединение (I-h) или его реактивное производное по амино, гидроксильной и/или карбоксильной группе или его соль группы, защищающей аминогруппу, гидроксил и/или карбоксил.

Реакция может быть проведена по существу по методике способа 1 и, следовательно, реакционный способ и условия реакции (например, растворители, температура реакции и т.п.) для этой реакции касаются тех, что объяснены в способе 1.

Настоящая реакция включает в свою область случай, когда аминогруппа в R¹ реагирует во время реакции или на стадии последующей обработки настоящего способа.

Cпособ 7-(i).

Целевое соединение (I-к) или его соль может быть получено при взаимодействии соединения (I-j) или его соли с соединением (V).

Реакцию обычно проводят в традиционном растворителе, таком как диметилсульфоксид, или любом другом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию.

Температура реакции не является критической и реакцию обычно проводят при слабом нагреве или нагревании.

Cпособ 7-(ii).

Целевое соединение (I-к) или его соль может быть получено при гидрировании соединения (VI) или его соли. Реакцию обычно проводят в присутствии трифенилфосфина, палладия на угле или подобного.

Реакцию обычно проводят в традиционном растворителе, таком как спирт (например, метанол, этанол и т.п.), или любом другом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию.

Температура реакции не является критической и реакцию обычно проводят при охлаждении или нагреве.

Cпособ 8.

Целевое соединение (I-h) или его соль может быть получено при введении соединения (I-i) или его соли в реакцию элиминировани