Амиды, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами открывателя каналов для клеточного калия

Амиды, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами открывателя каналов для клеточного калия

Реферат

 

Использование: в качестве открывателя каналов для клеточного калия. Сущность изобретения: продукт: амиды формулы I: где а) Е - азот и Х - фенилсульфонил; или б) Е - группа СZ, где С - кольцевой атом углерода, Z - водород, цианогруппа, галоген, гидроксил, алкил или алкоксил; X - фенилкарбонил, фенилсульфинил или фенилсульфонил; в) Х - цианогруппа и Z - фенилсульфонил; R² и R³ - незамещенный или замещенный фтором алкил или вместе образуют 3-5-членный циклоалкил; фармкомпозиция на основе амидов формулы I и способы получения амидов. Способ I. Реагент I: соответствующий анилин. Реагент 2: соответствующая кислота. Способ II. Реагент I: амид формулы I, имеющий у гидроксила защитную группу. Условия реакции: снятие защитной группы. Способ III: Реагент I: амид формулы I, где Х - фенилсульфид. Реагент II: окислитель. 2 с . и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение касается соединений, полезных в качестве средств для открывания каналов клеточному калию у млекопитающих, таких как человек. Более конкретно изобретение касается некоторых замещенных амидов, полезных при лечении недержания мочи у млекопитающих. Поскольку соединения согласно изобретению функционируют как открыватели каналов для клеточного калия, то они могут быть также полезны при лечении состояний и заболеваний, при которых лекарственное средство и его действие, открывающее каналы калию, желательно, или известно для получения положительного эффекта.

Такие состояния или заболевания включают гипертонию, астму, заболевание периферических кровеносных сосудов, правожелудочковую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, ангину, ишемическую болезнь сердца, почечные колики, расстройства, связанные с камнями в почках, синдром раздраженной толстой кишки, некоторые формы облысения у мужчин, преждевременные роды, импотенцию и пептическую язву.

Лечение с использованием соединения согласно изобретению может быть излечивающим или терапевтическим как при введении соединения в начале или при прогрессировании недержания мочи у больного. Лечение может быть также профилактическим или упреждающим при введении соединения в предвидении того, что недержание мочи может развиться, например, у больного, который в прошлом страдал от недержания мочи.

Известно, что ткань мочевого пузыря является возбудимой и что недержание мочи может быть вызвано неконтролируемыми или нестабильными сокращениями мочевого пузыря. Далее известно, что при выполнении функции вскрытия калиевых каналов соединения, открывающие калиевые каналы, действуют как релаксанты гладкой мышцы. Не вдаваясь глубоко в вопросы теории явления, полагаем, что соединения согласно изобретению действуют при открытии калиевых каналов в клетках мочевого пузыря и при этом расслабляют ткани гладкой мышцы мочевого пузыря, предотвращая или ослабляя интенсивность неконтролируемых сокращений мочевого пузыря, которые могут вызывать недержание мочи.

Это изобретение предусматривает амид формулы I (формула представлена вместе с другими формулами, упомянутыми в описании, римской цифрой на страницах, следующих за описанием примеров), в которой: Е выбрано из азота или СZ, где С является кольцевым углеродом и Z является заместителем, определенным ниже, при этом, если Е является CZ, то Х и Z выбраны из группы, состоящей из: (А) Х является ArY, где Y является связующей группой, выбранной из карбонила, сульфинила и сульфонила, и Аr выбрано из группы, состоящей из: фенила, замещенного 0-2 заместителями, выбранными из гало, гидрокси, циано, (С₁-C₄)-алкила и (С₁-C₄)-алкокси при условии, что 4-е положение упомянутого фенила может быть замещено только атомом фтора и что упомянутый фенил не может быть 3,5-двузамещенным; шестичленного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 атома азота как единственные гетероатомы; пятичленного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, при условии, что Ar не является 3-хлорфенилом, 3-бромфенилом, 3-иодофенилом, 3-(С₁-C₄)-алкилфенилом или 4-пиридилом, если Y является карбонилом, и что Ar не является 5-пиримидинилом, если Y является сульфонилом или карбонилом, и Z выбран из водорода, циано, гало, гидрокси, (С₁-C₄)-алкила и (С₁-C₄)-алкокси; (В) Х является циано, и Z выбран из группы, включающей фенилтио, фенилтионил и фенилсульфонил, фенильные кольца которых замещены 0-2 заместителями, выбранными из гало, гидрокси, циано, нитро, (С₁-C₄)-алкила и (С₁-C₄)-алкокси; если Е является азотом, то Х независимо выбран из любого значения, представленного для Х в пункте (А); R² и R³ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С₁-C₃)-алкил, замещенный от 0 до 2 и + 1 группами, выбранными из атомов фтора и хлора, в которых и является числом атомов углерода в упомянутом (С₁-C₃)-алкиле при условии, что R² и R³ не являются оба метилом; или вместе с атомом углерода, к которому оба из R² и R³ присоединены, образуют 3-5-членное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное от 0 до 2m-2 атомами фтора, в которых m является числом атомов углерода в упомянутом кольце; и фармацевтически приемлемые, гидролизующие in vivo сложные эфиры упомянутого амида; и фармацевтически приемлемые соли упомянутых амидов и сложных эфиров.

Изобретение далее предусматривает способ лечения недержания мочи, включающий введение млекопитающему (включая человека) при необходимости такого лечения эффективного количества амида формулы I, как определено выше, или фармацевтически приемлемой соли амида, или фармацевтически приемлемого гидролизуемого in vivo сложного эфира амида и фармацевтически приемлемого разбавителя или носителя.

Изобретение далее предусматривает фармацевтическую композицию, подходящую для лечения недержания мочи, включающую амид формулы I, как определено выше, или фармацевтически приемлемый in vivo гидролизуемый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

В этом описании термины "алкил" и "алкокси" включают радикалы с прямой и разветвленной цепью, но следует иметь ввиду, что ссылки на индивидуальные радикалы, такие как "пропил" или "пропокси", касаются только радикалов с прямой цепью ("нормальный" радикал), изомеры с разветвленной цепью, такие как "изопропил" или "изопропокси" называются конкретно.

Термин "гало" включает атом фтора, хлора, брома и иода, если не оговорено иначе.

Специалистам в данной области следует иметь ввиду, что некоторые соединения формулы I содержат асимметрически замещенный атом углерода и/или серы; и, следовательно, могут существовать и быть выделенными в оптически активной и рацемической формах. Некоторые соединения могут проявлять полиморфизм.

Следует иметь ввиду, что изобретение охватывает любую рацемическую, оптически активную, полиморфную или стереоизомерную форму или их смеси, если форма обладает свойствами, полезными при лечении недержания мочи, и что в данной области широко известно, как получить оптически активные формы (например, разделение рацемической формы методами перекристаллизации, синтезом из оптически активных исходных материалов, хиральным синтезом или хроматографическим разделением, используя хиральную стационарную фазу), и как определить эффективность лечения недержания мочи описанными позднее стандартными тестами.

Конкретные значения для Ar как фенила, замещенного 0-2-заместителям, включают фенил, 2- и 3-галофенил, 4-фторфенил, 2- и 3-оксифенил, 2- и 3-цианофенил, 2- и 3-метилфенил, 2- и 3-этилфенил, 2- и 3-пропилфенил, 2- и 3-метоксифенил, 2- и 3-этоксифенил, 2- и 3-пропоксифенил, 2,5-дифторфенил и 2,3-дифторфенил.

Конкретные значения для Ar как шестичленного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 атома азота, включают 2,3- и 4-пиридил, 2-пиразинил, 2- и 4-пиримидинил и 3- и 4-пиридазинил.

Конкретные значения для Ar как пятичленного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, включают 3-, 4- и 5-изотиазолил, 2-, 4- и 5-оксазолил, 2-, 4- и 5-тиазолил, 2- и 3-фурил и 2- и 3-тиенил.

Конкретные значения для Z как (С₁-C₄)-алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Конкретные значения для Z как (С₁-C₄)-алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

Конкретные значения для Z как фенилтио, замещенного 0-2-заместителями, включают фенилтио, 2-, 3- и 4-галофенилтио, 2-, 3- и 4-оксофенилтио, 2-, 3- и 4-цианофенилтио, 2-, 3- и 4-метилфенилтио, 2-, 3- и 4-этилфенилтио, 2-, 3- и 4-пропилфенилтио, 2-, 3- и 4-метоксифенилтио, 2-, 3- и 4-этоксифенилтио, 2-, 3- и 4-пропоксифенилтио, 2,4-дифторфенилтио и 2,3-дифторфенилтио.

Конкретные значения для Z как фенилтионила, замещенного 0-2 заместителями, включают фенилтионил, 2-, 3- и 4-галофенилтионил, 2-, 3- и 4-оксифенилтионил, 2-, 3- и 4-цианофенилтио, 2-, 3- и 4-метилфенилтионил, 2-, 3- и 4-этилфенилтионил, 2-, 3- и 4-пропилфенилтионил, 2-, 3- и 4-метоксифенилтионил, 2-, 3- и 4-этоксифенилитионил. 2-, 3- и 4-пропоксифенилтионил, 2,4-дифторфенилтионил и 2,3-дифторфенилтионил.

Конкретные значения для Z как фенилсульфонила, замещенного 0-2 заместителями, включают 2-, 3- и 4-галофенилсульфонил, 2-, 3- и 4-оксифенилсульфонил, 2-, 3- и 4-цианофенилсульфонил, 2-, 3- и 4-метилфенилсульфонил, 2-, 3- и 4-этилфенилсульфонил, 2-, 3- и 4-пропилфенилсульфонил, 2-, 3- и 4-метоксифенилсульфонил, 2-, 3- и 4-этоксифенилсульфонил, 2-, 3- и 4-пропоксифенилсульфонил, 2,4-дифторфенилсульфонил и 2,3-дифторфенилсульфонил.

Конкретные значения для R² и R³ как (С₁-C₃)-алкила, замещенного от 0 до 2k+1 группами, выбранными из атомов фтора и хлора, включают метил, этил, пропил, изопропил, хлорметил, дихлорметил, хлордифторметил, трихлорметил, 1-хлорэтил, 1,1-дихлорэтил, 2-хлорэтил, 2,2-дихлорэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,2-дихлорэтил, 1,1,2-трихлорэтил. 1,2,2-трихлорэтил, 1,1,2,2-тетрахлорэтил, 1,2,2,2-тетрахлорэтил, 1,1,2,2,2-пентахлорэтил, 1-хлорпропил, 1,1-дихлорпропил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1,2-трифторэтил, 1,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил, 1,2,2,2-тетрафторэтил, 1,1,2,2,2-пентафторэтил, 1-фторпропил и 1,1-дифторпропил.

Конкретные значения для 3-5-членного циклоалкильного кольца, замещенного от 0 до 2m-2 атомами фтора, которое может быть образовано радикалами R² и R³ вместе с атомом углерода, и которому присоединены R² и R³, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 2-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 2,3-дифторциклопропил, 2,2,3-трифторциклопропил, 2,2,3,3-тетрафторциклопропил, 2-фторциклобутил, 3-фторциклобутил, 2,3-дифторциклобутил, 2,4-дифторциклобутил, 2,2-дифторциклобутил, 2,3,4-трифторциклобутил, 2,3,3-трифторциклобутил, 2,2,3-трифторциклобутил, 2,2,4-трифторциклобутил, 2,2,3,4-тетрафторциклобутил, 2,3,3,4-тетрафторциклобутил, 2,2,3,3-тетрафторциклобутил, 2,2,4,4-тетрафторциклобутил, 2,2,3,3,4-пентафторциклобутил, 2,2,3,4,4-пентафторциклобутил, гексафторциклобутил, 2-фторциклопентил, 3-фторциклопентил, 2,2-дифторциклопетил, 2,3-дифторциклопентил, 2,4-дифторциклопентил, 2,5-дифторциклопентил, 3,3-дифторциклопентил, 2,2,3-трифторциклопентил, 2,2,4-трифторциклопентил, 2,2,5-трифторциклопентил, 2,3,3-трифторциклопентил, 3,3,4-трифторциклопентил, 2,4,4-трифторциклопентил, 2,2,3,3-тетрафторциклопентил, 2,2,4,4-тетрафторциклопентил, 2,2,5,5-тетрафторциклопентил, 3,3,4,4-тетрафторциклопентил, 2,2,3,4-тетрафторциклопентил, 2,2,3,5-тетрафторциклопентил, 2,2,4,5-тетрафторциклопентил, 2,3,3,4-тетрафторциклопентил, 2,3,3,5-тетрафторциклопентил, 3,3,4,5-тетрафторциклопентил, 2,3,4,5-тетрафторциклопентил, 2,2,3,3,4-пентафторциклопентил, 2,2,3,3,5-пентафторциклопентил, 2,2,3,4,4-пентафторциклопентил, 2,2,3,5,5-пентафторциклопентил, 2,2,3,4,5-пентафторциклопентил, 2,3,3,4,4-пентафторциклопентил, 2,3,3,5,5-пентафторциклопентил, 2,3,3,4,5-пентафторциклопентил, 2,2,3,3,4,4-гексафторциклопентил, 2,2,3,3,5,5-гексафторциклопентил, 2,2,3,3,4,5-гексафторциклопентил, 2,3,3,4,4,5-гексафторциклопентил, 2,3,3,4,4,5-гексафторциклопентил, 2,2,3,4,4,5-гексафторциклопентил, 2,2,3,3,4,4,5-гептафторциклопентил, 2,2,3,3,4,5,5-гептафторциклопентил и оксафторциклопентил.

Более конкретным значением для Е является CZ, где Z выбран из более конкретных значений, определенных ниже.

Более конкретными значениям для Ar как фенила, замещенного 0-2 заместителями, являются те значения фенила, замещенного 0- одним заместителем, которые включают фенил, 2-, 3- и 4-фторфенил, 2- и 3-хлорфенил, 2- и 3-цианофенил, 2- и 3-оксифенил, 2- и 3-метоксифенил и 2- и 3-метилфенил.

Более конкретными значениями для Ar как шестичленного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 атома азота, являются 2-, 3- и 4-пиридил и 2- и 4-пиримидил.

Более конкретными значениями для Ar как пятичленного гетероариального кольца, содержащего 1-2 гетероатома, являются 3- и 4-изотиазолил, 2- и 4-оксазолил, 2- и 4-тиазолил, 2- и 3-фурил и 2- и 3-тиенил.

Более конкретными значениями для Z как (С₁-C₄)-алкила, являются значения (С₁-C₂)-алкила, включающие метил и этил.

Более конкретными значениями для Z как (С₁-C₄)-алкокси, являются значения (C₁-C₂)-алкокси, включающие метокси и этокси.

Более конкретными значениями для Z как фенилтио, замещенного 0-2 заместителями, являются значения фенилтио, замещенного 0-1 заместителем, включающие фенилтио, 2-, 3- и 4-фторфенилтио, 2-, 3- и 4-хлорфенилтио, 2-, 3- и 4-цианофенилтио, 2-, 3- и 4-оксифенилтио, 2-, 3- и 4-метоксифенилтио и 2-, 3- и 4-метилфенилтио.

Более конкретными значениями для Z как фенилтионила, замещенного 0-2 заместителями, являются те значения фенилтионила, замещенного 0-1 заместителем, включающие фенилтионил, 2-, 3- и 4-фторфенилтионил, 2-, 3- и 4-хлорфенилтионил, 2-, 3- и 4-циклофенилтионил, 2-, 3- и 4-оксифенилтионил, 2-, 3- и 4-метоксифенилтионил и 2-, 3- и 4-метилфенилтионил, Более конкретными значениями для Z как фенилсульфонила, замещенного 0-2 заместителями, являются те значения фенилсульфонила, замещенного 0-1 заместителем, включающие фенилсульфонил, 2-, 3- и 4-фторфенилсульфонил, 2-, 3- и 4-хлорфенилсульфонил, 2-, 3- и 4-цианофенилсульфонил, 2-, 3- и 4-оксифенилсульфонил, 2-, 3- и 4-метоксифенилсульфонил и 2-, 3- и 4-метилфенилсульфонил.

Более конкретными значениями для R² и R³ как (С₁-C₃)-алкила, замещенного от 0 до 2k+1 группами, выбранными из атомов хлора и фтора, являются только те фторзамещенные группы, включающие фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1,2-дифторэтил, 1,1,2-трифторэтил, 1,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил, 1,2,2,2-тетрафторэтил и 1,1,2,2,2-пентафторэтил.

Особый амид имеет формулу Id, в которой: X и Z выбраны из группы, включающей: (A) X является ArY, где Y является связующей группой, выбранной из карбонила, сульфонила и тионила, и Ar выбран из группы, включающей фенил, 2-, 3- и 4-фторфенил, 2- и 3-хлорфенил, 2- и 3-цианофенил, 2- и 3-оксифенил, 2- и 3-метоксифенил, 2- и 3-метилфенил, 2,3- и 4-пиридил, 2- и 4-пиримидинил, 3- и 4-изотиазолил, 2- и 4-оксазолил, 2- и 4-тиазолил, 2- и 3-фурил и 2- и 3-тиенил; Z выбран из водорода, циано, гало, гидрокси, (С₁-C₂-алкила и (C₁-C₂)-алкокси; (В) Х является СN, Z является фенилсульфонилом; R² и R³ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С₁-C₃)-алкил, замещенный от 0 до 2k+1 атомами фтора, где k является числом углеродных атомов в (С₁-C₃)-алкиле при условии, что R² и R³ оба не являются метилом; и фармацевтически приемлемые гидролизующиеся in vivo сложные эфиры упомянутого амида и фармацевтически приемлемые соли упомянутых амидов и сложных эфиров.

Предпочтительный амид имеет формулу Id, в которой Х является ArY и где: Ar, Y и Z выбраны из группы, включающей: (i) Y является сульфонилом, Z является водородом и Ar выбран из группы, включающей: фенил, замещенный 0-1 заместителем, выбранным из фенила, 2-, 3- и 4-фторфенила, 2- и 3-хлорфенила, 2- и 3-метоксифенила, 2- и 3-цианофенила, 2- и 3-оксифенила и 2- и 3-метилфенила; шестичленные гетероарильные кольца, выбранные из 2-, 3- и 4-пиридина и 2-пиримидинила; пятичленные гетероарильные кольца, выбранные из 2-тиенила и 2-тиазолила; (ii) Y является сульфонилом, Ar является фенилом или 4-пиридилом и Z выбран из группы, включающей циано, фторо, окси, метокси и метил, и (iii) Y является карбонилом, Z является водородом и Ar выбран из группы, включающей фенил и 2-пиридил, и R² и R³ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: (i) R² является трифторметилом и R³ выбран из группы, включающей метил, этил и трифторметил, и (ii) R² является дифторметилом и R³ является дифторметилом, и фармацевтически приемлемые гидролизующиеся in vivo сложные эфиры упомянутого амида, и фармацевтически приемлемые соли амида и сложных эфиров.

Где применимо, S-конфигурация обычно представляет собой предпочтительную стереохимию соединений согласно изобретению.

Особенно предпочтительные амиды включают следующие соединения: N-(4-(4-пиридилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-окси-2-метилпропанамид, S-(-)-N-(4-(4-пиридилсуольфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-окси -2-метилпропанамид, N-(4-(фенилкарбонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-окси-2-метил-пропанамид, S-(-)-N-(4-фенилкарбонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-окси-2-метилпропанамид, N-(4-(4-пиридилсульфонил)-фенил)-3,3-дифтор-2-окси-2-дифторметилпропанамид, N-(4-(фенилкарбонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-окси -2-трифторметилметилпропанамид, N-(4-(4пиридилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-окси -2-трифторметилпропанамид и N-(3-окси-4-(4-пиридилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-окси -2-метилпропанамид.

Перечисленные выше соединения предпочтительны благодаря их избирательности к мочевому пузырю не оказывают существенного воздействия на сердечно-сосудистую систему, как показывают измерения кровяного давления в тесте in vivo, прогнозирующем избирательность, которая упомянута в описании.

Амиды формулы I могут быть получены способами, которые включают процессы, известные в данной области химии, и получения структурных аналогов соединений. Такие процессы получения амида формулы I, определенного выше, представляют дальнейшие признаки изобретения и показаны на следующих процессах, в которых значения основных радикалов приведены выше, если не квалифицировано особо. Такой процесс может быть осуществлен, в общем, следующим образом: (a) взаимодействием анилина формулы II c кислотой формулы III, где G является оксигруппой. Реакция может быть проведена в подходящем растворителе и в присутствии подходящего сочетающегося реактива. Сочетающиеся подходящие реагенты обычно известны в данной области как стандартные пептидные сочетающиеся реактивы, и как таковые могут быть использованы хлористый тионил (Моррис и др. J. Med. Chem. 34, 447 (1991), карбонилдиимидазол (СДI) и ди-циклогексилкарбодиимид, необязательно в присутствии катализатора, такого как диметиламинопиридин (ДМАР) или 4-пирролидинопиридин. Подходящие растворители включают диметилацетамид, дихлорметан, бензол, тетрагидрофуран и диметилформамид. Реакцию соединения можно проводить при (-40) (40)^oC; (b) cнятием защиты защищенного амида, имеющего формулу IV, где PG является подходящей защитной группой, такой как бензильная группа.

Примеры подходящих реагентов для использования при расщеплении эфирной части молекулы для получения оксигруппы включают (I) водород в присутствии катализатора палладия на угле, т.е. гидрогенолиз; (2) бромистый водород или иодистый водород; (3) иодистый триметилсилил и (4) алкилсульфиды или алкилфосфиды. Реакция может быть проведена в подходящем растворителе, таком как этанол, метанол, ацетонитрил или диметилсульфоксид при (-40) -(100)^oC.

(с) в соединении формулы I, где X является замещенным или незамещенным фенилтионилом или фенилсульфонилом, окислением соответствующего замещенного или незамещенного фенилсульфида. Подходящие окислители включают перманганат калия, оксон, периодат натрия и перекись водорода. Реакция может быть проведена в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир, метанол, этанол, вода, уксусная кислота и смеси двух или более из перечисленных растворителей. Реакция может быть проведена при (-40) (70)^oC.

(d) взаимодействие амида формулы V с достаточно сильным основанием (т.е. например, диалкиламидом лития, таким как диизопропиламид лития) с получением дианиона амида с последующим взаимодействием дианиона, полученного при этом, с кислородом в присутствии восстановителя (например, такого как трифенилфосфин) с получением соответствующего соединения формулы I. Последовательность реакций может быть осуществлена при (-100) (-20)^oC в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир.

(е) в соединении формулы Id, где Х является замещенным или незамещенным фенилсульфонилом, взаимодействием соответствующего замещенного или незамещенного соединения формулы VI, где значение, соответствующее Х, является незамещенным или замещенным фенилсульфонилом, и Наl указывает на галогеновый заместитель (например, соответствующий хлорид) с соответствующим дианионом амида щелочного металла, имеющего формулу VII, где А является щелочным металлом, таким как натрий или литий. Реакция может быть проведена при (-40) - (100)^oC и в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид или тетрагидрофуран; (f) взаимодействием соединения (сложный алкиловый эфир) формулы VIII, где R⁴ является (C₁-C₄)-алкильной группой (например, метил, этил или пропил) с (C₂-C₃)-алкилгалогенидом магния (например, реактив Гриньяра). Реакцию, т. е. добавление реактива Гриньяра к сложному эфиру, можно проводить при (-100) (20)^oC в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, могут быть использованы сложные эфиры высших алкилов, но они не дают особых преимуществ; (g) если Х является замещенным или незамещенным бензоилом (в формуле I), взаимодействием соответствующего соединения формулы IXa с соответственно замещенным или незамещенным трифенилалюминием или трифенилоловом или окисью углерода в присутствии подходящего катализатора, такого как хлористый бис-(трифенилфосфин)-палладий (II). Реакция может быть проведена при (-20) - (100)^oC в подходящем растворителе, таком как бензол, толуол, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир; (h) если Х является замещенным или незамещенным бензоилом, окислением соединения формулы IXb до соответствующего соединения формулы I, где Х является соответствующей замещенной или незамещенной частью бензоила, могут быть использованы окислители, такие как бром и дихромат пиридиния, и растворители, такие как, соответственно, метанол и дихлорметан.

Если невозможно приобрести на рынке, то некоторые из необходимых исходных материалов для проведения описанных выше процессов могут быть получены способами, выбранными среди стандартных методов органической химии, методов, которые являются аналогами синтеза известных структурно похожих соединений, или методов, аналогичных описанным выше процессам, или методами, описанными в примерах.

В последующем обсуждении Ar касается незамещенной или замещенной фенильной группы или гетероциклического радикала, как определено ранее.

В общем, соединения формул IV, V, VIII, IXa и IXb могут быть получены способом, аналогичным описанному в процессе (а) выше для получения амида формулы I, т.е. сочетанием соответствующего анилина с соответствующей кислотой. Таким образом, чтобы получить защищенный амид формулы IV, соответствующий анилин формулы II может быть соединен с кислотой формулы III, где группа, соответствующая G, является OPG. Защищенная кислота может быть получена традиционным способом, например, (i) этерификацией кислоты формулы III, где Q является оксигруппой, путем традиционного процесса этерификации, такого как реакция низшего спирта (например, метанола) в присутствии кислотного катализатора (например, серная кислота); (ii) реакцией полученного таким образом сложного эфира с реагентом, который обеспечивает защитную группу PG, таким как хлористый бензоил (чтобы получить бензилзащитную группу) или любой из обычных известных и используемых для этих целей силилирующих реагентов (такой как хлористый 2-триметилсилилэтоксиметил, SEM, в присутствии подходящего основания, такого как гидроокись натрия или триэтиламин, необязательно в присутствии катализатора, такого как диметиламинопиридин), и (iii) расщеплением группы сложного эфира в мягких щелочных условиях (т.е. применяя основание, такое как карбонат калия) с получением желаемой защищенной кислоты.

В качестве дальнейшего примера соединение формулы IXa может быть получено взаимодействием кислоты формулы III, где G является оксигруппой, с анилином формулы II, где группа, соответствующая Х, является атомом иода и Е является СН. Следует иметь ввиду, что соединения, имеющие другие формулы, указанные выше, могут быть получены аналогичным образом, используя подходящие соответствующие исходные материалы.

Анилин формулы XI, где n=0, 1 или 2 (т.е. анилин формулы II, где Х является ArS, ArSO или ArSO₂), может быть получен восстановлением соответствующего нитросоединения формулы XII подходящим восстановителем, как известно в данной области (A. Cowetin, Jlelv, Chim. Acta, 1046. 66, (1983) and H. Jilman et al. J. Amer. Chem. Soc. 09. 2053. (1947).

Подходящие восстановители включают дигидрат хлористого олова (II) в этаноле, и восстановление проводят при температуре от 20^oС до температуры образования флегмы; железо в водно-этаноловой смеси и восстановление проводят при температуре от Цельсия до температуры обратного холодильника, и анилин может быть получен каталитической гидрогенизацией с использованием палладиевого или платинового катализатора, проводимой при 20-50^oC.

Анилин формулы XI, в котором n=2, может быть также получен кислотным гидролизом (водная смесь хлористоводородной кислоты и этанола при температуре обратного холодильника) ацетанилида формулы XIII до получения соответствующего анилина.

Нитросоединение формулы XII, в котором n=1 или 2, может быть получено окислением соответствующего соединения формулы XII, где n=0 (т.е. соответствующего сульфида), получая при этом соответствующее соединение формулы XII, в котором n= 1 или 2. Подходящими реагентами для получения соединения, в котором n= 1, являются периодат натрия в подходящем растворителе, таком как метанол или диоксан, при 20-80^oC; бром и карбонат калия в смеси воды и хлористого метилена при комнатной температуре и 30% перекись водорода в уксусной кислоте при комнатной температуре. Подходящими реагентами для получения соединения, в котором n=2, являются перманганат калия в смеси уксусная кислота вода при 70^oC; оксон в водном метаноле при комнатной температуре и мета-хлорнадбензойная кислота в хлористом метилене при температуре от 0^oC до температуры обратного холодильника.

Нитросоединение формулы XII, в котором n=0 или 2, может быть также получено взаимодействием соответствующей кислой соли щелочного металла формулы ArSO_nAm, где Am является щелочным металлом, таким как натрий, литий или калий, с галогенидом формулы XIV, в котором Наl означает галоидный заместитель (такой, как атом хлора). Реакцию проводят в растворителях, таких как водный этанол, диметилформамид или диметилацетамид при 20-155^oC.

Нитросоединение формулы XII, в котором n=0 или 2, может быть также получено взаимодействием соответствующего соединения формулы ArHal, где Hal является галогеном (например, 2-хлор-5-нитропиридин) с соответствующей солью формулы XY (n=0 или 2), где Am является щелочным металлом, таким как натрий, литий или калий. Реакцию проводят в растворителях, таких как смесь этанол-вода, диметилформамид или диметилацетамид при 20-155^oC.

Анилин формулы XVI может быть получен взаимодействием соответствующей кислоты формулы ArCOOH или соответствующего ангидрида формулы ArCOO-O-COAr с анилином в присутствии полифосфорной кислоты (B. Staskum. J. Org. Chem. 29. 2856 (1964) and A. Denton et al. J. Chem. Soc. 4741 (1963).

Следует заметить, что большинство исходных материалов для проведения синтеза, как описано выше, имеются в продаже и/или широко освещены в научной литературе.

В случаях, когда соединения формулы I (или Id) достаточно основные или кислые, чтобы образовать стабильные соли кислоты или основания, введение соединения в форме соли может быть подходящим, и фармацевтически приемлемые соли могут быть получены традиционными методами, такими, как описанные далее. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются кислотно-аддитивные соли, образованные с кислотами, которые образуют физиологически приемлемый анион, например, тозилат, метансульфонат, ацетат, тартрат, цитрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, -кетоглутарат и a-глицерофосфат. Подходящие неорганические соли также могут быть образованы, такие как сульфат, нитрат и гидрохлорид. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены, используя стандартные методы, широко известные в данной области. Например, взаимодействием достаточно основного соединения формулы I (или его сложного эфира) с подходящей кислотой, дающей физиологически приемлемый анион. Также возможно с большинством соединений согласно изобретению получить соответствующую соль щелочного металла (например, натрия, калия или лития) и щелочно-земельного металла (например, кальция) обработкой амида формулы I (и в некоторых случаях сложного эфира) одним эквивалентом гидроокиси щелочного металла или щелочно-земельного металла или алкоголятом (например, этилатом или метилатом) в водной среде с последующими традиционными методами очистки.

Гидролизующиеся in vivo сложные эфиры соединений согласно изобретению могут быть получены взаимодействием с фармацевтически приемлемой карбоновой кислотой или ее активированным производным. Например, сочетание может быть проведено обработкой исходного амида формулы I подходящим хлорангидридом (например, хлористым ацетилом, хлористым пропионилом или хлористым бензоилом) или ангидридом кислоты (например, уксусным ангидридом, пропионовым ангидридом или ангидридом бензойной кислоты) в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин. Следует принимать во внимание то, что другие подходящие карбоновые кислоты (включая их активированные производные) для образования in vivo гидролизующихся сложных эфиров известны в данной области и что они также включены в объем изобретения. Полезно также могут быть применены катализаторы, такие как 4-диметиламинопиридин.

При использовании для лечения недержания мочи соединение формулы I обычно вводят как подходящую фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I, как определено ранее, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, и композиция предназначена для выбранного конкретного пути введения.

Такие композиции являются дальнейшими признаками изобретения. Они могут быть получены с использованием традиционных методов и наполнителей, и связующих, и могут быть в различных дозированных формах. Например, они могут быть в форме таблеток, капсул, растворов или суспензий для перорального введения, суппозиториев для введения через прямую кишку, в форме стерильных растворов или суспензий для внутривенного, внутрипузырного (т.е. непосредственно в мочевой пузырь), подкожного или внутримышечного вливания или инъецирования, или в форме клейкого пластыря для чрезкожного введения.

Доза соединения формулы I, подлежащего введению, будет неизбежно изменяться в соответствии с принципами, широко известными в данной области, принимая во внимание путь введения, тяжесть заболевания, вес и возраст больного. В общем, соединение формулы I вводят теплокровным животным (таким, как человек) таким образом, чтобы достичь эффективной пероральной дозы, при этом обычно дневная доза составляет 50-500 мг. Для упомянутых ранее конкретных соединений предпочтительных благодаря своей селективности к мочевому пузырю эффективная пероральная доза может составлять от общей дневной дозы в 50 мг до дозы 200 мг. Никаких неблагоприятных эффектов не наблюдалось у лабораторных животных после введения соединений согласно изобретению в многократно увеличенных минимальных эффективных дозах в описанных ниже экспериментах на животных.

Следует принимать во внимание то, что соединение формулы I может быть введено совместно с другими терапевтическими или профилактическими средствами и/или медикаментами, которые совместимы с ним.

Действие соединений формулы I как релаксантов гладкой мышцы, полезных в качестве терапевтических средств для лечения недержания мочи, может быть показано с использованием подходяще оформленных тестов in vitro, таких как эксперимент, описанный ниже. Соединения согласно изобретению типично показывают ИК₅₀ при 30 мкмоль или менее в эксперименте. ИК₅₀ является широко известным термином и означает концентрацию испытываемого соединения, которая вызывает 50% уменьшение сокращения ткани мочевого пузыря in vitro, описанное в последующем тесте.

Самцов-альбиносов морских свинок линии Хартлей (весом 450-500 г) умерщвляли смещением шейных позвонков. Нижнюю полость живота вскрывали, и мочевой пузырь локализовали. Фиксированный мочевой пузырь очищали от окружающей соединительной и жировой ткани. Два нерва почечной лоханки на центральной поверхности мочевого пузыря срезали, затем тело мочевого пузыря удаляли надустьем мочеточников. Мочевой пузырь промывали в буферном растворе Krebs-Jlenseleit (состав, ммоль): NaCl 118,0; KCl 4,7; MgSO₄ 1,2; KH₂PO₄ 1,2; CaCl₂ 2,5; NaHCO₃ 25,0 и D-глюкоза 11,1) и затем помещали на пропитанную буфером марлю в чашку Петри. Свод пузыря отрезали и удаляли.

Ножницами делали средневентральный продольный разрез и пузырь укладывали плоско на марлю. Отрезали полоски от края купола и края основания и удаляли. Оставшуюся укороченную срединную секцию разрезали на две широкие (горизонтальные) полоски приблизительно шириной 2,0 мм. Эти две полоски разрезали пополам в среднедорсальной части, получая четыре полоски аналогичных размеров. Каждая полоска содержала, таким образом, как дорсальную, так и вентральную части мочевого пузыря.

Каждую отдельную полоску привязывали одним концом непосредственно к стеклянному опорному стержню и к другому концу привязывали черный плетеный шелковый шовный материал длиной 4-0. Стеклянные стержни помещали в 20-миллиметровые тканевые ванны, и концы шовного материала присоединяли к динамометрическому электромеханическому датчику (Grass модель FТО3).

Ткани промывали в буферном растворе Krebs-Jlenseleit. Промывочный раствор нагревали до 37^oC и аэрировали 5% СО₂ и 95% О₂ с энергичным барботированием. Раствор должен иметь значение pН, близкое к 7,4.

Датчики были присоединены к полиграфу (Jrass модель 7Е) и связаны с сигнальной процессорной системой получения, передачи и обработки данных (Biowindow Data Aoquisition Saftware) (выполненной на микрософт OS/2 с совместимым с IBM персональным компьютером).

Полиграф откалиброван на 5 мВт/см, и калибровку контролировали на линейность при нагрузка в 5 и 0,5 г.

Ткань инкубировали в буфере в течение 15 мин без предварительного нагружения, затем в течение 30 мин с приложенным нагружением. Предварительное приложенное нагружение составляло 2 г, которое ослабевало приблизительно до 1,0 г. Ткань промывали с 15-минутными интервалами, устанавливая нагружение в 2,0 г, как до начала промывки. После этого 45-минутного равновесного периода вводили первоначальную дозу в 15 ммоль хлористого калия (общая концентрация в ванне). Ткань промывали через 10 мин и промывали еще два раза при 15-минутных интервалах с нагружение в 2 г, устанавливаемым перед каждой промывкой.

Когда ткань расслаблялась до устойчивого состояния, после конечной промывки снова добавляли 15 ммоль KCl. По достижении тканью устойчивого состояния в системе получения данных Biowindow Data Aoquisition System появляются базовые данные. Это достигают усреднением данных за 5 мин, собранных при 32 Гц. После получения нулевого отсчета экспериментальные соединения дозируют кумулятивным образом в полулогарифмических единицах приращения. Контактное время для каждой дозы составляет 10 мин, из которых последние 5 мин являются периодом времени, когда получают данные, характеризующие реакцию ткани на дозу. Если 30 мкмоль испытываемого соединения не устраняют сдвига механической активности, то добавляют 30 мкмоль кромакалима, чтобы вызвать максимальную реакцию. Действие соединений выражено в процентах максимальной релаксации нагружения, обусловленной агонисто