Соединение цефема и его фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли и способы их получения

Соединение цефема и его фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли и способы их получения

Реферат

 

Сущность изобретения: Соединение цефема общей формулы (1), где m = 1 или 2, n = 0,1 или 2, А - низший алкил, нефтил или необязательно замещенный фенил. В - низший алкил, карбокси/низший/ алкил, защищенный карбокси/низший/алкил, фенил или гетерил; R¹ - галоген, низший алкоксил, R² - низший алкил, низший алканоилоксиметил или группа -CH₂-S-Het, где Het - гетерил; и его фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли. Соединение общей формулы (I) получают взаимодействием соединения общей формулы (II) с галогенирующим агентом. Полученное при этом соединение общей формулы (III) подвергают взаимодействию с соединением MS(O)_nB, где М - водород или катион металла. Соединение общей формулы (I) получают взаимодействием соединения общей формулы (II) с соединением LS(O)_nB, где L - уходящая группа. Взаимодействие проводят в присутствии органического или неорганического основания в апротонном полярном или неполярном растворителе при -60 - +40^oC. 3 с. и 2 з. п. ф-лы. 4 табл.

а

Изобретение относится к новым цефалоспоринам, способу их получения и к содержащим их фармацевтическим и ветеринарным композициям.

Соединения согласно настоящему изобретению отличаются одновременным наличием цефемовой структуры в ацильной группе при С-4 и сульфенильной, сульфинильной или сульфонильной группы при С-2.

Согласно настоящему изобретению предусматривается получение цефалоспоринов общей формулы (I) и пригодных для фармацевтического и ветеринарного использования их солей: где в указанной формуле m равно 1 или 2, n равно 0, 1 или 2; А и В оба, независимо друг от друга представляет собой органический радикал, выбранный из ряда, состоящего из C₁-C₁₂ алкила с разветвленной или неразветвленной цепью; C₂-C₁₀ алкенила; C₂-C₁₀ алкинила; C₆-C₁₀ арила; C₃-C₈ циклоалкила; C₅-C₈ циклоалкенила; аралкила, аралкенила, аралкинила или (циклоалкил)алкила, где арильная, циклоалкильная, алкильная, алкенильная и алкинильная группы имеют тот же смысл, что и ранее; первое 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один генероатом, выбранный из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, которое возможно дополнительно соединяется с указанным вторым 5- или 6-членным гетероциклом или с C₃-C₈ циклоалкильной группой; или гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, или гетероциклоалкинил, где гетероцикл, алкильная, алкенильная и алкинильная группы имеют тот же смысл, что и ранее; причем каждый из указанных органических радикалов может быть либо незамещенным, либо замещенным одним или несколькими атомами или группами, выбранными из ряда: галоген; гидроксил; нитрогруппа; азидная группа; диазогруппа; аминогруппа типа -NH₂, -NHR' или NR'R", где R' и R", которые могут быть как одинаковыми, так и различными, представляют собой С₁-С₇ алкильный радикал с разветвленной или неразветвленной цепью, фенильный или бензильный радикал; формильная группа СНО; меркапто-группа SH или SR', где R' имеет тот же смысл, что и ранее; циано-группа; карбоксильная группа CO₂H или CO₂R', где R' имеет тот же смысл, что и ранее; сульфогруппа SO₃H; ацильная группа C(O)R', где R' имеет тот же смысл, что и ранее; или трифторацетильная группа C(O)CF₃; карбамоильная группа -CONH₂, N-метилкарбамоильная группа -CONHCH₃, или N-(карбоксиметил)-карбамоильная группа -CONH-CH₂CO₂H; карбамоилокси-группа-OCONH₂; ацилоксигруппа OC(O)R', где R' имеет тот же смыл, что и ранее, или формилокси-группа ОС(О)Н; алкоксикарбонильная или бензилоксикарбонильная группа -C(O)OR', где R' имеет тот же смыл, что и ранее; алкоксикарбонилокси- или бензилоксикарбонилокси-группа-OC(O)P', где R' имеет тот же смысл, что и ранее; алкокси-, фенокси- или бензилокси-группа-O-R', где R' имеет тот же смысл, что и ранее; алкилтио-, фенилтио- или бензил-тио-группа-S-R', где R' имеет тот же смысл, что и ранее; алкилсульфинильная, фенилсульфинильная или бензилсульфинильная группа S(O)R', где R' имеет тот же смысл, что и ранее; алкилсульфонольная, фенилсульфонильная или бензилсульфонильная группа S(O)₂R', где R' имеет тот же смысл, что и ранее; ациламиногруппа -NHC(O)R"', или -NHC(O)OR"', где R"' представляет собой C₁-C₇ алкильную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, фенильную, бензильную группу, группу CH₂CH₂CO₂H или CH₂CH₂CH₂CO₂H; сульфонамидная группа -NH-SO₂R', где R' имеет тот же смысл, что и ранее; гуанидиновая группа -NHC(= NH)NH₂; C₁-С₄ алкильная, С₂-С₄ алкенильная или алкинильная группа; С₃-С₆ циклоалкильная группа; и замещенная С₁-С₄ алкильная группа, выбранная из ряда, состоящего из хлорметильной, фторметильной, дифторметильной, трифторметильной, аминометильной, азидометильной, цианометильной, карбоксиметильной, карбамоилметильной, карбамоилоксиметильной, гидроксиметильной, С₃-С₄ алкоксикарбонилметильной, гуанидинометильной групп; R¹ представляет собой: (1) атом водорода, хлора, фтора, брома или йода; (2) группу А, которая имеет тот же смысл, что и ранее; (3) простой эфир -О-А, где А имеет тот же смысл, что и ранее; (4) тиоэфир, сульфоксид или сульфон общей формулы -S(O)_nA, где n равно 0, 1 или 2 и где А имеет тот же смысл, что и ранее; (5) ацилоксигруппу -OC(O)A, где А имеет тот же смысл, что и ранее; (6) сульфонилоксигруппу -O-SO₂A, где А имеет тот же смысл, что и ранее; или (7) ациламиногруппу -NHC(O)A, где А имеет тот же смысл, что и ранее, или ациламиногруппу -NH-Z, где Z представляет собой моно-, ди- или трипептид, состоящий из D- или L-альфа-аминокислот, выбранный из ряда, состоящего из аланина, глицина, валина, лейцина, изолейцина, фенилаланина и пролина, причем концевая аминогруппа или остается свободной, либо ацилирована группой -C(O)R"' или -C(O)OR"', где R"' имеет тот же смысл, что и ранее; R² представляет собой: (1) группу А, где А имеет тот же смысл, что и ранее; (2) атом хлора, фтора или водорода; (3) оксигруппу -О-А, где А имеет тот же смысл, что и ранее; (4) сульфенильную, сульфинильную, сульфонильную группу -S(O)_nA, где n и А имеют тот же смысл, что и ранее; (5) ацильную группу -С(О)А, -С(О)ОА, или СО₂H, где А имеет тот же смысл, что и ранее; (6) оксиметильную группу -CH₂-O-A, где А имеет тот же смысл, что и ранее; (7) тиометильную группу или ее производное общей формулы -CH₂S(O)_nA, где n и А имеют тот же смысл, что и ранее; (8) ацилоксиметильную группу -CH₂OC(O)A, или -CH₂-O-Z, где А и Z имеют тот же смысл, что и ранее; (9) ацилтиометильную группу -CH₂SC(O)A, где А имеет тот же смысл, что и ранее; (10) аминометильную группу -CH₂N(A)A', где А имеет тот же смысл, что и ранее, а A', которая может быть такой же или другой, имеет тот же смысл, что и А, или А и A' вместе с атомом азота, с которым они соединены; представляют собой гетероциклическое кольцо; (11) аммонийметильную группу , где А и А' имеют тот же смысл, что и ранее, а A", которая может быть такой же или отличной, имеет то же значение, что и А; или А представляет собой алкильную группу, а A' и A" вместе с атомом азота, с которым они соединены, представляют собой гетероциклическое кольцо; или А, А' и A" вместе с атомом азота, к которому они присоединены представляют ароматическое гетероциклическое кольцо; или (12) ациламинометильную группу -CH₂NH-C(O)A или -CH₂-NH-Z, где А и Z имеют тот же смысл, что и ранее.

Настоящее изобретение предусматривает получение солей тех из указанных соединений общей формулы (I), которые имеют солеобразующие функциональные группы; в частности это относится к соединениям, содержащим карбоксильную группу, основную группу (например амино или гуанидиновую группу), или группу четвертичного аммония. Указанные соли являются конкретно пригодными с точки зрения физиологической приемлемости солями, в частности солями щелочных и щелочноземельных металлов (такими как соли натрия, калия, лития, кальция и магния), солями аммония и солями с соответствующими аминами и аминокислотами (например солями аргинина или прокаина), солями присоединения, которые образуются с подходящими органическими или неорганическими кислотами, например такими как соляная кислота, серная кислота, карбоновые и сульфоновые органические кислоты (в частности уксусная, трифторуксуснася кислота, n-толуолсульфокислота). Некоторые из соединений общей формулы (I), которые содержат карбоксилатную и аммонийную группу, могут существовать в виде цвиттер-ионов; подобные соли также входят в предмет данного изобретения.

Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры и таутомеры, а также их рацемические или оптические активные смеси. Однако особо предпочтительной является конфигурация, отвечающая общей формуле (I'): в которой m равно 1 или 2; n равно 0, 1 или 2; А представляет собой метильную или С₂-С₁₀ алкильную, алкенильную или алкинильную группы разветвленной или неразветвленной цепью; С₃-С₈ циклоалкильную группу; диметилфенильную, дифенилметильную, фенильную или бензильную группу, где алкильная, алкенильная и алкинильная циклоалкильная, фенильная и бензильная группы могут быть незамещенными или замещенными фтором, хлором, карбоксильной, С₁-С₄ алкоксикарбонильной, карбомоильной, карбамоилоксильной, метилсульфонильной группой, диазо-группой, гидроксилом, метокси-, этокси-, трет-бутокси-, бензилокси-, ацетокси-, пивалоилокси-, бензокси- или фенилацетокси-группой; В представляет собой: (I') необязательно замещенную С₁-С₅ алкильную или алкенильную группы с разветвленной или неразветвленной цепью, или С₁-С₆ циклоалкильную группу; (2') необязательно замещенную фенильную группу; (3') необязательно замещенную аралкильную группу; или (4') необязательно замещенное первое 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, которое необязательно соединено с указанным вторым 5- или 6-членным карбоциклом или гетероциклом; указанные заместители для групп, обозначенных (1') (4') принадлежат к ряду, состоящему из гидроксила, С₁-С₃ алкоксильной группы, фенокси-, бензилокси-бензгидрилокси-, метилтио-группы, карбоксильной, карбоксиметильной, карбоксиэтильной, карбоксипропильной группы, карбоксиметилтиогруппы, карбамоильной, карбамоилметильной группы, аминогруппы, ацетамидной, формамидной группы, диметиламино-, диэтиламино-, диметиламиноэтильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, сульфогруппы, сульфамоильной, тетразолильной, формимидоильной, уреидной группы, атома хлора, фтора, брома, оксо-группы, С₁-С₅ алкильной группы, винильной и аллильной группы; R¹ представляет собой атом водорода или (1') атом хлора, фтора или брома; (2') С₁-С₄ алкильную группу, 1-(гидрокси)этильную, 1-(бензилокси)этильную, 1-(бензилоксикарбонилокси)этильную, 1-(фенилацетокси)этильную, 2-фтор-1-гидроксиэтильную, изопропильную, фенильную, бензильную или аллильную группу; (3') метокси-, этокси-, изопропокси-, фенокси- или бензилоксигруппу; (4') метилтиогруппу; (5') формилокси-, ацетокси-, или фенилацетокси-группу; (6') мезилокси- или тозилокси-группу; (7') формамидную, ацетамидную, фторацетамидную, трифторацетамидную, или хлорацетамидную группу; (8') группу R^V-Ala-NH, где R^V представляет собой либо ацетильную, трет-бутоксикарбонильную, бензоксикарбонильную группу, либо группу НООС-CH₂CH₂C(O)-; (9') группу R^V-Val-NH, где R^V имеет тот же смысл, что и ранее; или (10) группу Val-Pro-NH, Lys-NH или Ala-Ala-Pro-NH, где концевая аминогруппа валина, лизина или аланина соответственно, или альфа-аминогруппа лизина существует либо в свободной форме, либо ацилирована группой R^V, определение которой приведено выше; R² представляет собой либо атом водорода, либо: (1') метильную, хлорметильную, бромметильную, бензильную, этильную, пропильную или фенильную группу; (2') атом хлора; (3') метокси- или бензилокси-группу; (4') метилтиогруппу; (5') формильную, ацетильную, бензоильную, карбоксильную, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную или бензилоксикарбонильную группу; (6') метоксиметильную, этоксиметильную, изопропоксиметильную, бензилоксиметильную, феноксиметильную или 3-пиридилоксиметильную группу, где фенильное и пиридиновое кольца являются либо незамещенными, либо замещены одной или двумя группами, которые могут быть как одинаковыми, так и различными, причем указанная группа или группы, которые выбраны из гидроксила, карбоксильной группы, аминогруппы и С₁-С₄ алкоксикарбонильной группы; (7') метилтиометильную, фенилтиометильную, метилсульфонилметильную, фенилсульфинилметильную, или фенилсульфонилметильную группу; (8') группу -CH₂-S-Het, где Het представляет собой гетероцикл, предпочтительно выбранный из: (9') ацетоксиметильную, бензоксиметильную, фенилацетоксиметильную группу или С₃-С₆ алканоилоксиметильную группу, каждая из которых может быть либо незамещенной, либо замещена одной или несколькими группами, выбранными из числа карбоксильной, гидроксильной и С₁-С₃ алкоксильной группы; (10') триалкиламмонийметильную группу, в которой алкильная группа представляет собой метильную, этильную, пропильную; N-метилпирролидинметильную, N-метилпиперидинметильную, и N-метилморфолинометильную группу; (11') пиридинметильную группу, которая может быть незамещенной либо замещенной по гетероциклическому кольцу атомом фтора, хлора, метоксигруппой, гидроксилом, карбоксильной или карбамоильной группой; и их фармацевтически ветеринарно приемлемые соли.

Еще более предпочтительными являются соединения общей формулы (I'), в которой n равно 0, 1 или 2, m равно 0 или 2; А выбирают из ряда, состоящего из атома водорода, метильной, этильной, трет-бутильной, неопентильной, бензильной, 1-фенилэтильной, диметилфенильной, дифенилметильной, пропенильной, фенилэтенильной, циклопентильной, 1-карбоксициклопентильной, диазометильной, хлорметильной, гидроксиметильной, метоксиметильной, ацетоксиметильной и пивалоилоксиметильной групп; В представляет собой: (1") метильную, этильную, пропильную, изопропильную, аллильную группу; карбоксиметильную, 2-карбокси-2-аминоэтильную, циклопропильную, циклопентильную, этоксикарбонилметильную, 2-карбоксиэтильную 2-сульфоэтильную или 1,2- дикарбоксиэтильную группу; (2") фенильную, 2-метоксифенильную, 3-метоксифенильную, 4-метоксифенильную, 4-фторфенильную, 4-нитрофенильную, 4-гидроксифенильную, 4-карбамоилфенильную, 4-аминофенильную, 4-ацетамидофенильную, 2-ацетамидофенильную, 2-карбоксифенильную, 3-карбоксифенильную, 4-карбоксифенильную, 4-бензгидрилоксикарбонилфенильную, 4-третбутоксикарбонилфенильную, 3-карбокси-4-нитрофенильную, пентафторфенильную, 4-карбоксиметилфенильную или 4-сульфофенильную группу; (3") бензильную, n-карбоксибензильную, n-трет-бутоксикарбонилбензильную, m-карбоксибензильную, О-карбоксибензильную, n-бензгидрилоксикарбонилбензильную или n-сульфобензильную группу; (4") гетероциклическое кольцо, выбранное из следующего ряда: где R^VI представляет собой атом водорода, метильную, карбоксиметильную, 2-карбоксиэтильную, 3-карбоксипропильную, 3-бензгидрилоксикарбонилпропильную, 2-диметиламиноэтильную, 2-сульфоэтильную, этильную, пропильную, фенильную или бензильную группу; группы: где Х представляет собой атом кислорода, серы или NR^VII, где R^VII представляет собой атом водорода, метильную, фенильную или карбоксиметильную группу; группу где R представляет собой атом водорода, метильную, бензильную или бензгидрильную группу; и группы: R¹ представляет собой атом водорода, хлора, брома, фтора, метокси-группу, формамидную, ацетамидную, трифторацетамидную, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, аллильную, 1-(гидроксиэтильную, 1-(бензилоксикарбонилокси)этильную, 1-(бензоилокси)этильную, 1-(фенилацетокси)этильную группу; этокси-, пропокси-, изопропокси-группу; R² представляет собой атом водорода, метильную, этильную, бромметильную, гидроксиметильную, метоксиметильную, карбамоилоксиметильную, карбоксильную, феноксиметильную, фенильную, ацетоксиметильную, аминометильную, пиридинметильную, бензилоксиметильную, 3-пиридилоксиметильную, карбоксиметоксиметильную, N-карбоксиметилкарбамоилоксиметильную, карбоксиметилкарбонилоксиметильную, карбоксибензоилоксиметильную, глицилоксиметильную группу или группу -CH₂-S-Het, где Het представляет собой гетероцикл, предпочтительно принадлежащий к следующему ряду: и их фармацевтически и ветеринарноприемлемые соли. Возможные енольные формы приведенных выше соединений общей формулы (1') могут рассматриваться в качестве таутомерных форм соединений общей формулы (1') и также попадают в предмет настоящего изобретения.

Предпочтительным является случай, при котором А соответствует определению, которое приведено выше при описании формулы (1'), и n равнялось 0, 1 или 2, а m равнялось 1 или 2.

Также предпочтительным является случай, при котором В соответствует определению, приведенному выше при описании формулы (1'), и n равнялось 0, 1 или 2, а m равнялось 1 или 2.

Предпочтительным является случай, при котором R' и R" независимо друг от друга соответствуют определению, приведенному выше при описании формулы (1') и n равнялось 0, 1 или 2, а m равнялось 1 или 2.

Конкретные примеры предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению приведены в табл. 1 и 2.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в результате осуществления способа, включающего: (I) превращение соединения общей формулы (II) в которой А, R¹ и R² имеют тот же смысл, что и ранее, а m' равно 0, 1 или 2, в соединение общей формулы (III) в котором А, R¹, R² и m' имеют тот же смысл, что и ранее, а Х представляет собой атом галогена; (II) проведение реакции соединения общей формулы (III) с соединением общей формулы (IV) (O) (IV) в которой n' равно 0, 1 или 2, а В имеет тот же смысл, что и ранее, и М представляет собой атом водорода или металла; и (III) при желании или необходимости, превращение полученного соединения общей формулы (I) в другое соединение общей формулы (I), где m и/или n отличны от m' и/или n', посредством окисления и/или перевода соединений общей формулы I в их фармацевтически и ветеринарно приемлемые соли.

На стадии (I) галоген предпочтительно представляет собой хлор, бром или йод, а на стадии (II) металл принадлежит к группе, состоящей из натрия, калия, лития, цезия, серебра и таллия.

Стадию превращения (I) обычно осуществляют посредством обработки соединения общей формулы (II) галогенирующим реагентом в условиях, известных специалистам в данной области для проведения галогенирования активированных атомов водорода (см. например условия галогенирования альдегидов, кетонов, сульфоксидов, сульфонов, описанные в книге Дж.Марча Успехи органической химии, издательство "Мак-Гроу-Хилл").

В число подходящих агентов галогенирования входят N-галогенсукцинимиды, галогены и смешанные галогены, нитрозилгалогениды, фенилиодозогалогениды, сульфенилгалогениды, гексагалоэтаны, трет-бутилипогалогениды, пирролидонгидротригалогениды, галогениды меди, пентагалогениды фосфора. Галогенирование может осуществляться в широком круге органических растворителей, например дихлорметане, тетрагидрофуране, диоксане, этилацетате, ацетонитриле, хлороформе, бензоле, четыреххлористом углероде, метаноле, этаноле или уксусной кислоте, при температуре в пределах от -60^oC до +40^oC, предпочтительно в пределах от -20^oC до комнатной температуры.

Реакцию галогенирования обычно осуществляют в присутствии третичного алифатического, ароматического или алициклического органического основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина, анилина, пиридина, лутидина, коллидина, хинолина, N-метилморфолина, N-метилпирролидина, N-метилпиперидина, диазобициклооктана (ДАБКО); или неорганического основания, например щелочного бикарбоната или карбоната, например бикарбоната натрия, карбоната кальция, карбоната цезия, карбоната калия. При желании в качестве катализатора реакции можно использовать окись алюминия и силикагель.

Галогенпроизводные общей формулы (III) переводят в соединения общей формулы (I) посредством обработки реагентом общей формулы (IV) при необходимости в присутствии органического или неорганического основания в полярном апротонном растворителе, например ацетонитриле, N,N-диметилформамиде, диметилсульфоксиде, N-метилпирролидоне или нексаметилфосфортриамиде.

Реакцию предпочтительно осуществляют в диапазоне температур от -20^oC до +40^oC.

Предпочтительные органические и неорганические основания описаны выше.

Соединения согласно настоящему изобретению в альтернативном варианте могут быть получены в результате осуществления способа, включающего реакцию соединения общей формулы (II) в соответствии с приведенным выше определением, и реагентом общей формулы (V) (V) в котором n и В имеют тот же смысл, что и ранее, а L представляет собой уходящую группу, в присутствии органического или неорганического основания в апротонном полярном или неполярном растворителе в диапазоне температур от -60^oC до +40^oC.

Органическое или неорганическое основание может быть из числа описанных выше, а температура предпочтительно лежит в диапазоне от -20^oC до комнатной.

Уходящая группа L предпочтительно представляет собой атом галогена, например хлора, брома или йода, С₁-С₃ алкилсульфонильную группу, например мезильную или трифлильную группу, арилсульфонильную группу, например тозильную группу, имидную группу, например сукцинимидную или фталиламидную группу, или группу в которой В имеет тот же смысл, что и ранее, а m равно 0, 1 или 2.

Предпочтительными растворителями являются дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, гексаметилфосфорамид, этилацетат, диоксан, диметиленгликольдиэтиловый эфир, 1,2-дихлорэтан, диметоксиэтан, бензол и сульфолан. С целью повышения выходов и ускорения реакции к реакционной смеси можно добавлять соли щелочных металлов, например йодид натрия или йодид калия, или соли тяжелых металлов, например нитрат серебра, перхлорат серебра, трифлат серебра, нитрат меди или нитрат ртути. Следует понимать, что в описанном выше способе любая из функциональных групп в случае необходимости или по желанию может быть защищена с использованием известных способов, и указанная защита может быть снята по завершению процесса или тогда, когда это представляется удобным. Следует также понимать, что группа R² может быть по желанию переведена с использованием известных способов в различные варианты ², включая описанные выше, как в конце процесса, так и на любой стадии осуществления описанного выше способа. Данные процессы превращения или введения/снятия защитных групп хорошо известны в области химии цефалоспоринов (см. например книгу Цефалоспорины и пенициллины. под ред. Э.Г.Флинна).

Возможное дополнительное окисление соединений общей формулы I может быть осуществлено посредством органических или неорганических перкислот или их солей, например посредством перуксусной кислоты, метахлорпербензойной кислоты, оксона (фирменное обозначение пероксимоносульфата калия) или персульфата натрия, в подходящих органических растворителях, возможно смешанных с водой, при температуре реакционной смеси в пределах от -40^oC до +40^oC.

Соединения общей формулы II описаны в европейской патентной заявке EP-A-337704 или же могут быть получены из известных соединений, приведенных в данном описании, посредством окисления атома серы в 1-положении цефемового кольца до желаемой степени окисления (m' 1 или 2).

Соединения общей формулы IV и V являются известными соединениями или могут быть получены из известных соединений с использованием известных методик.

Потенциальные возможности терапии с использованием ингибиторов протеазы при лечении состояний, обусловленных разрушением связующих тканей, привлекают в настоящее время особое внимание. Прилагались значительные усилия для поиска ингибиторов эластазы лейкоцитов человека (ЭЛН), являющейся основным деструктивным фактором при энзиме легких и могущей оказывать воздействие на ревматоидные артриты (см. Дж.С.Пауэр, Am Rev. Resp. Discases, 127, S54-S58, 1983, С.Г.Хэссел и сотр. FEBS Litters, 183, n. 2, 201, 1985, Г.Вейнбаум и В. В.Дамиано, TIPS, В, 6, 1987, М.Велварт, Rheumatol. Int. 1, 121, 1981). Очевидно, что ингибиторы с низким молекулярным весом обладают рядом преимуществ по сравнению с природными ингибиторами протеазы, получаемыми либо из животных, либо из растительных источников, и обладающими высоким молекулярным весом, а именно: 1) их можно получать в значительных количествах; 2) их можно определенным образом "сконструировать" или оптимизировать их действие; 3) они не являются антигенными; и 4) их можно использовать перорально или в виде аэрозолей. Многие ингибиторы эластазы с низким молекулярным весом, созданные к настоящему времени, содержат реакционноспособные функциональные группы (хлорметилкетоны, изоцианаты и т.п.); они могут вступать в реакцию с функциональными группами протеинов и следовательно могут быть в значительной мере токсичными. В этом отношении производные беталактамов обладают потенциальным интересом, поскольку хотя они и обладают реакционностью в отношении серинпротеазы, как известно, они являются нетоксичными в очень значительных концентрациях. Соединения согласно настоящему изобретению отличаются высокой ингибирующей активностью в отношении эластаз, в особенности эластазы лейкоцитов человека (ЭЛЧ). В частности введение группы -S(O)_n-B, в которой В и n имеют тот же смысл, что и ранее, приводит к непредсказуемому улучшению ингибирующей активности по отношению к соответствующим C₂-незамещенным соединениям общей формулы II, описанным в европейской патентной заявке EP-A-337704.

Для иллюстрации данного положения в табл. 1 приведены результаты проведенного авторами предварительного отбора (осуществленного с применением эластазы свиной поджелудочной железы, ЭСП), в соответствии с которым 4 представителя соединений согласно настоящему изобретению общей формулы I сравнивают с соответствующими 2-незамещенными соединениями общей формулы II (сравнительные образцы А и В). Подобный результат является совершенно неожиданным, поскольку введение тех же C₂-заместителей в цефемсульфоны, отличающиеся наличием сложноэфирной группы в положении C₄ (например известные СИМТ; см. например Nature, 1986, 322, 192) не повышают активности (см. сравнительные образцы С и Д).

При испытании в качестве ингибиторов эластазы лейкоцитов человека (ЭЛЧ), соединения общей формулы I проявляют высокую "потенциальность" (низкое значение кажущейся константы диссоциации комплекса ЭЛЧ-ингибитора в равновесном состоянии, K1^**) и высокую "эффективность" (высокая скорость образования комплекса ЭЛЧ-ингибитора, K5/K1; см. описание В в отношении определений кинетических параметров и условий их нахождения). С целью иллюстрации данного положения, в табл. 2 приводятся указанные параметры для трех представительных соединений согласно настоящему изобретению в сравнении с продуктом фирмы "Мерк" под N L-659286, который является еще одним производным бета-лактама, с которым известно, что оно проходит стадию доклинических испытаний на предмет лечения и контроля эмфиземы легких (см. Am. Rev. Respir Dis. 1988, 137, 204; Agents and Actions, 1988, 25, 60; Journal of Cellular Biochemistry, 1989, 39, 47 53).

Интересно отметить, что в соединениях общей формулы (I) не требуется присутствия C₃-заместителей (групп R²) типа -CHX, где Х представляет собой электронноакцепторную группу, или уходящую группу, например ацетокси-группу. До настоящего времени полагали, что данный тип замещения играет основную роль в механизме ингибирования цефемсульфонов (Nature, 1987, 327, 79). Неожиданно обнаружено, что данный тип активирования несвойственен для соединений общей формулы I. Так, например, ряд соединений общей формулы I, для которых R² представляет собой метильную группу, приведенных в качестве примеров в таблице 11, являются высокоактивными, сохраняя при этом высокую степень химической стабильности, характерную для данного конкретного варианта замещения в положении С-3.

В табл. 3 дана ингибирующая активность (I) для эластазы свиной поджелудочной железы (ЭСП) 4 представительных соединений общей формулы 1 согласно настоящему изобретению в сравнении с соответствующими соединениями общей формулы (II), имеющими сходные структуры.

Данное соединение сентизировано в лаборатории заявителя из 7-амино-3-дезацетотоксицефалоспорановой кислоты. Ее структурная идентичность и степень частоты (более 95% ) подвержены спектральными и аналитическими данными. 3) См. табл. 1, примечание 2 в отношении структуры данного соединения.

Протокол А: Ингибирование активности эластазы свиной поджелудочной железы (ЭСП) проводили 30^oC, в 0,5 М фосфатном буфере при pH 7,4, с 2,5% MeCN, посредством регистрации выделения n-нитроанилина (спектрофотометр "Спектракомп" фирмы "Карло Эрва Струментацьона"; длина волны 410 нм) из субстрата (N-трет-Вос-аланил-аланил-пропил-аланин-n-нитроаценилид, начальная концентрация 0,2 мМ). Полученные результаты даются в форме ингибирующей концентрации, эффективной в отношении 50% -ного восстановления активности фермента спустя 6,4 минуты после начала опыта.

Протокол В: Ингибирование активности ЭЛЧ (продукт фирмы "Калбиохем", партия 702038) проводили при 37^oC, в 0,027 М фосфатном буфере при pH 7,4, с 1% ДСМО, 1% MеCN, NaCl (I 0,15), посредством регистрации выделения 7-амино-4-метилкумарина (флуоресцентным методом) из N-метоксисукцинил-аланил-пропил-валил-7-амино-4-метилкумарина, используемого в качестве субстракта, согласно приведенным ниже уравнениям: в которых: [P] [I] [S] представляют собой соответственно концентрации продукта, ингибитора и субстрата, V_S скорость в стационарном состоянии; V_Z скорость в нулевой момент времени; V_O скорость при [I] 0; K_m константа Михаэлиса для пары ферментсубстрат субстрат (определенная независимо при тех же условиях проведения опыта).

Вследствие высокой ингибирующей активности по отношению к эластазе и практически ничтожной токсичности (ориентировочное значение острой токсичности почти всегда превышает 500 мг/кг для крыс) соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения воспалительных и дегенеративных поражений, вызываемых протеолетическими ферментами, у млекопитающих, включая человека. Указанные соединения можно использовать для получения медицинских препаратов, полезных для прекращения прогрессивного течения заболеваний, вызываемых протеолетическим дегенеративным поражением легких и соединительных тканей, ослабления воспалительных процессов и лихорадки и для уменьшения болезненных ощущений. Возможно лечение таких заболеваний, как эмфизема, острые респираторные поражения, остеоартриты, инфекционные артриты, лихорадки ревматического происхождения, спондилит, подагра, волчанка, псориаз и им подобные.

Настоящее изобретение соответственно предусматривает фармацевтические и ветеринарные композиции, содержащие подходящий носитель и/или разбавитель и, в качестве активного компонента 4-ацилцефемсульфон общей формулы (I) или его пригодную для фармацевтического или ветеринарного использования соль. Фармацевтические или ветеринарные композиции, содержащие соединения общей формулы (I) или их соли, могут быть получены обычным способом в результате применения известных нетоксичных фармацевтических носителей или разбавителей в различных дозировках и для различных вариантах введения. В частности, соединения общей формулы III могут вводиться: а) Перорально, например в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, растворимых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым известным способом получения фармацевтических композиций; подобные композиции могут содержать один или несколько агентов, принадлежащих к ряду, состоящему из сластителей, вкусовых добавок, красителей и консервантов, с целью получения красивых и вкусных фармацевтических изделий.

Таблетки содержат активный компонент в смеси с нетоксичным пригодным для фармацевтического использования эксципиентом, пригодным для изготовления таблеток.

В число указанных эксципиентов входят например инертные разбавители, например карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; средства для получения гранул и дезинтегрирующие средства, например маисовый крахмал или альгиновая кислота; связующие, например крахмал, желатин или аравийская камедь (акация), и смазки, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.

Таблетки могут либо вообще не иметь покрытия, либо иметь покрытия, нанесенные согласно известным способам с целью замедления распада таблетки и ее адсорбции в желудочно-пищеварительном тракте, обеспечивая тем самым пролонгированное действие в течение более продолжительного промежутка времени. Для этого можно применять средства пролонгирующего действия, например глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.

Рецептуры для перорального применения могут также существовать в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный компонент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный компонент смешан с водной или масляной средой, например с кокосовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Водные суспензии содержат активные компоненты в смеси с эксципиентами, пригодными для получения водных суспензий.

В число указанных эксципиентов входят суспендирующие средства, например натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, смола трагаканта и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие средства, которые могут быть природными фосфатидами, например таким как лецитин, или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например таким как полиоксиэтиленстарат, или продуктами конденсации окиси этилена с длинноцепнями алифатическими спиртами, например таким как гептадекаэтиленоксицетанол, или продуктами конденсации окиси этилена с продуктами частичной этерификации, полученными из жирных кислот и гексита, например полиоксиэтиленсорбитмоноолеата, или продуктами конденсации окиси этилена с продуктами частичной этерификации, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиоксиэтиленсорбитмоноолеата. Указанные водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например таких как этил- или н-пропил-п-оксибензоат, одну или несколько вкусовых добавок, один или несколько сластителей, например таких как сахароза или сахарин. Суспензии в масле могут быть получены в результате суспендирования активного компонента в растительном масле, например арахисовом, оливковом, кокосовом или кунжутном масле, или в минеральном масле, например жидком парафине. Суспензии в масле могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. К композиции можно добавлять сластители, например из числа перечисленных выше, а также вкусовые добавки, обеспечивающие приятный вкус при пероральном введении. Подобные композиции можно предохранять от разложения посредством добавления антиоксидантов, например аскорбиновой кислоты. Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для получения водных суспензий при добавлении к ним воды, содержат активный компонент в смеси с дис