Производные метиленбисфосфоновой кислоты

Производные метиленбисфосфоновой кислоты

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве формирователей комплексов в регулировании метаболизма организма. Сущность изобретения: продукты: производные метилбисфосфоновой кислоты ф-лы I где R¹, R², R³ и R⁴ независимо являются C₁-C₂₂ - алкилом или водородом, Q¹ и Q² - хлор, при условии, что одна из групп R¹-R⁴ является водородом и по крайней мере одна из групп R¹-R⁴ отлична от водорода, включая их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: тетраэфир метиленбисфосфоновой кислоты. Реагент 2: вода. Условия реакции: в присутствии неорганической или органической кислоты или основания при 20 - 150^oC. 6 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым производным метиленбисфосфоной кислоты, в частности к новым галогензамещенным неполным эфирам метиленбисфосфоной кислоты и к солям эфиров, также как и к способам получения этих новых соединение, также как и фармацевтических составов, содержащих такие новые соединения.

В нескольких публикациях раскрыты метиленбисфосфоновые кислоты, их соли или некоторые сложные тетраэфиры, однако имеется только несколько описаний соответствующих галогензамещенных сложных три-, ди- и моноэфиров (неполные сложные эфиры). В патенте США 4478763 (1984) описан новый способ получения несимметричных сложных изопропиловых эфиров (моно- и дифторметилен)бисфосфоновых кислот. В качестве других публикаций, в которых раскрываются фтор-замещенные соединения, можно упомянуть следующие: J.Org. Chem, 51 (1986), 4788, J. Am. Chem. Soc (1987), 5542 и Bioorg. Chem (1988) III. Таким образом свойства новых неполных сложных эфиров (галогенметилен) бисфосфоновых кислот и их солей согласно изобретению, также как и их применение в качестве лекарственных средств, ранее не были исследованы.

Согласно изобретению было обнаружено, что новые неполные сложные эфиры метиленбисфосфоновых кислот и их соли во многих случаях проявляют более благоприятные свойства, чем соответствующие бисфосфоновые кислоты и их соли из-за их лучшей кинетики и отсутствия дефицита, их способности участвовать в качестве формирователей комплексов в регулировании метаболизма поддерживаемого организма.

В дополнение к этому, они хорошо пригодны для лечения нарушений, относящихся к метаболизму кальция и других, в особенности двухвалентных металлов. Они могут быть использованы для лечения заболеваний в скелетной системе, в частности при нарушениях костеобразования и рассасывания, таких как остеопороз и болезнь Педжета, также как и для лечения заболеваний в мягких тканях, таких как нарушения условий отложения и минерализации и костеобразования.

Новые соли и эфиры бисфосфоновых кислот регулируют либо непосредственно, либо через промежуточный механизм уровень катионов, свободно присутствующих в жидкостях организма, также как и катионов, связывающихся с тканями, активных в них и выделяемых из них. Таким образом, они способны регулировать клеточный метаболизм, рост и разрушение. Следовательно, они полезны для лечения, например, рака кости и его метастаз, эктопических кальцификаций, уролитиаза, ревматоидного артрита, костных инфекций и разрушения костей.

Изобретение касается новых производных метиленбисфосфоновой кислоты общей формулы I в которой R¹, R², R³ и R⁴ независимо друг от друга обозначают C₁-C₂₂-алкил, C₂-C₂₂-алкенил, C₂-C₂₂-алкинил, C₃-C₁₀-циклоаклил, C₃-C₁₀-циклоалкенил, арил, аралкил, силил или водород, при этом в формуле I по крайней мере одна из групп R¹, R², R³ и R⁴ обозначает водород, а по крайней мере одна из групп R¹, R², R³ и R⁴ не является атомом водорода, Q¹ обозначает водород, фтор, хлор, бром или йод, а Q² обозначает хлор, бром или йод, включая стереоизомеры, такие как геометрические изомеры и оптически активные изомеры, этих соединений, также как и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

C₁-C₂₂-алкил представляет собой прямой или разветвленный, предпочтительно низший алкил с 1 7 атомами С, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил или бутил, изобутил, вторбутил или третбутил, или пентил, гексил или гептил, в то время как предпочтительно по крайней мере две, но более предпочтительно три из групп R¹, R², R³ и R⁴ обозначают водород, или это С₈-C₂₂-алкил, в то время как предпочтительно по крайней мере две, но более предпочтительно три из групп R¹, R², R³ и R⁴ обозначают водород. Длинная цепь предпочтительно представляет собой прямую или разветвленную группу C₁₄-C₁₈-алкила. C₂-C₂₂-алкенил также может быть прямым или разветвленным и он предпочтительно обозначает низший алкенил с 2 7 атомами углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, и представляет собой винил, 1-метил-винил, 1-пропенил, аллил или бутенил, 2-метил-2-пропенил или также пентенил, изопентенил, 3-метил-2-бутенил, гексенил или гептенил, в то время как предпочтительно по крайней мере две, но более предпочтительно три из групп R¹, R², R³ и R⁴ обозначают водород, или это C₈-C₂₂-алкенил, в то время как предпочтительно по крайней мере две, но более предпочтительно три из групп R¹, R², R³ и R⁴ обозначают водород. Высший алкенил предпочтительно обозначает прямую или разветвленную C₁₄-C₁₈-алкенильную группу. Указанные алкенильные группы могут иметь E- или Z-форму или же они могут представлять собой сопряженные или несопряженные диенилы, такие как 3,7-диметил-2,6-октадиен, триенилы, такие как фарнезил, или полиенилы.

C₂-C₂₂-алкинил также может быть прямым или разветвленным и он предпочтительно обозначает низший алкинил с 2 7 атомами углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов, и представляет собой этинил, 1-пропинил, пропаргил или бутинил, или также пентинил, гексинил или гептинил, в то время как предпочтительно по крайней мере две, но более предпочтительно три из групп R¹, R², R³ и R⁴ обозначают водород, или это также С₈-C₂₂-алкинил, в то время как предпочтительно по крайней мере две, но более предпочтительно три из групп R¹, R², R³ и R⁴ обозначают водород. Высший алкинил предпочтительно обозначает прямой или разветвленный C₁₄-C₁₈-алкинильную группу. Также речь идет о сопряженных или несопряженных ди-, трии полиинильных групп и алкенильных групп.

Циклоалкил и циклоалкенил содержат от 3 до 10 атомов углерода и могут быть замещенными или незамещенными, в частности моно- или бициклическими, представляющими собой предпочтительно незамещенный циклопропил, -бутил, -пентил, -гексил или -гептил или бицикло/3.2.0/- или -/2.2.1/гептил, -/4.2.0/- или /3.2.1/октил, -/3.3.1/нонил, или соответствующий спироуглеродный остаток, также как и соответствующую циклоалкенильную группу или ненасыщенную спирто-структуру, или он может быть полициклическим, таким как адамантил.

В качестве возможных заместителей, как в цис-, так и в транс-изомерах, могут применяться например С₁-C₄-алкил или алкенил.

Арил обозначает замещенное или незамещенное карбоциклическое ароматическое кольцо, такое как фенил, или поли-, в частности бициклическую, сопряженную или мостиковую ненасыщенную или частично насыщенную кольцевую систему, такую как нафтил, фенантрил, инденил, инданил, тетрагидронафтил, бифенил, ди- и трифенилметил и т.д.

Аралкил может быть проиллюстрирован следующей формулой в которой группы А обозначают независимо друг от друга C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, галоген или нитро, q обозначает целое число от 0 до 3, n обозначает целое число от 0 до 6, а В представляет собой прямую или разветвленную C₁-C₆-алкильную группу или сопряженную или несопряженную С₂-C₆-алкенильную или -алкинильную группу.

В силильной группе (SiR₃) группа R обозначает низший алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и представляет собой в частности метил, этил, изопропил, бутил, третбутил, или обозначает фенил или R-замещенный фенил, в результате чего также могут применяться различные сочетания низших алкильных и фенильных групп, таких как диметил-трет-бутил-, метил ди-изопропил-, диметил- и диэтил фенил-, метил трет-бутил фенил-, ди-изопропил-(-,6-диметил фенил)-, диметил(2,4,6-триизопропил фенил)силил.

Соли соединений формулы I представляют собой в частности их соли с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как металлические соли, например, соли щелочных металлов, в частности соли лития, натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли меди, алюминия или цинка, также как и соли аммония с аммиаком или с первичными, вторичными и третичными, как алифатическими и алициклическими, так и ароматическими аминами, также как и четвертичные аммониевые соли, такие как галиды, сульфаты и гидроксиды, соли с аминоспиртами, такие как этанол-, диэтанол- и триэтанол-амины, трис(гидроксиметил)аминометан, 1- и 2-метил и 1,1-, 1,2- и 2,2-диметиламиноэтанолы, N-моно- и N,N-диалкиламиноэтанолы, N-(гидроксиметил)- и этил)-N,N-этандиамины, также как и амино простые эфиры и криптаты, и гетероциклические соли аммония, такие как соли азетидиния, пирролидиния, пиперидиния, пиперазиния, морфолиния, пирролия, имидазолия, пиридиния, пиримидиния, хинолиния и т.д.

Целесообразная подгруппа соединений формулы I содержит сложные моно-, ди- и триэфиры формулы I, в которых Q¹=Q²=хлор, а R¹-R⁴ обозначают низший алкил, в частности метил и этил. Другая целесообразная подгруппа включает соединения формулы I, в которых Q¹=Q²=хлор, и одна или две из групп R¹-R² обозначают C₁₄-C₁₈-алкил или -алкенил.

Особо целесообразные соединения согласно изобретению это сложные монометил- и моноэтилэфиры (дихлор-, фторхлор-, бромхлор- и дибромметилен)бисфосфоновых кислот.

Особенно целесообразным соединением является сложный монометиловый и моноэтиловый эфир (дихлорметилен)бисфосфиновой кислоты.

Изобретение также относится к способу получения соединений формулы I.

Согласно одному способу эти соединения получают селективным гидролизом сложных тетраэфиров, соответствующих формуле I. Таким образом, сложный тетраэфир II используется в качестве исходного материала, в котором группы R¹-R⁴ (не являющиеся атомом водорода) и Q¹ и Q² имеют те же значения, что и в формуле I, и этот сложный тетраэфир гидролизуется ступенчато согласно приведенной в конце описания схеме 1 в сложный эфир трехосновной кислоты III, в сложный эфир двухосновной кислоты IV и V и в сложный моноэфир VI (реакция происходит в направлении верхней стрелки). Если требуется, частичный сложный эфир III VI или его соль может быть выделен и очищен экстракции, фракционированной кристаллизации или хроматографии, и при необходимости свободная кислота может быть превращена в соль или соль в свободную кислоту.

Гидролиз сложных эфиров четырехосновной кислоты формулы I может проводиться путем обработки как кислоты, так и основания, с использованием термического расщепления, а в некоторых случаях также с использованием воды, спирта, амида или других нейтральных или ненейтральных агентов трансалкилирования, транссилилирования и трансарилирования. Целесообразно проводить гидролиз в температурном диапазоне от 20 до 150^o C, обычно от примерно 50^o C до температуры кипения смеси. Желательно, чтобы кислоты являлись обычными неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и кислоты Льюиса, такие как эфират трехфтористого бора, тетрахлорид титана и т.д. также как и ряд органических кислот, таких как щавелевая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота и другие карбоновые кислоты, метансульфокислота и другие сульфокислоты, такие как пара-толуолсульфокислота, дополнительно хлор и фторзамещенные карбоновые и сульфокислоты, такие как трихлоруксусная кислота и трифторметансульфокислота, и их водные растворы.

Основаниями являются преимущественно гидроокиси щелочных металлов и аммония и аммиак и их водные растворы, а также ряд аминов, таких как первичные, вторичные и третичные амины, такие как диэтил, триэтил, ди-изопропил, и трибутиламин, анилин и N- и N,N-алкилзамещенные анилины и гетероциклические амины, такие как пиридин, морфолин, пиперидин, пиперазин и т.д. и гидразины, такие как N,N-диметилгидразин.

В дополнение к этому могут использоваться кислоты и основания, связанные с твердым субстратом, такие как Амберлиты, либо в присутствии органического растворителя или воды или различных смесей растворителей, или же в их отсутствии.

Дополнительно к этому, при обработке некоторыми щелочными металлами, такими как натрий или литий, или подходящими неорганическими солями, такими как йодид натрия, бромид лития, хлорид аммония и NaBr/PTC, эфирная группа может быть превращена непосредственно в ее соответствующую соль, такую как фосфонаты натрия, аммония и лития.

Термическое разложение обычно имеет место при температуре примерно от 100 до 400^o C, обычно, однако, при температуре не более 250^oC. Присутствие подходящего катализатора, такого как кислота или кислотный раствор, или соль четвертичного аммония, позволяет провести реакцию быстрее и при более низкой температуре. Некоторые активные заместители, такие как бензил или аллил, могут быть удалены каталитическим восстановлением или электрическим путем.

Для улучшения растворимости и для регулирования температуры реакции в ходе реакций в качестве сорастворителей можно использовать органические, инертные растворители, такие как низшие спирты и стабильные кетоны и сложные эфиры, галоидалкилы, такие как хлороформ или 1,2-дихлорэтан, простые эфиры, такие как диоксан, диметоксиэтан, диглим и т.д.

Когда все сложные эфирные группы R¹-R⁴ в сложном тетраэфире согласно формуле II одинаковы, гидролиз происходит ступенчато согласно схеме I, и он прерывается, когда концентрация желательного неполного эфира является максимальной.

С целью получения специальной структуры неполного сложного эфира целесообразно использовать сложный тетраэфир формулы II, в котором группы сложного эфира неодинаковы (смешанный сложный тетраэфир), а содержат группы, которые ведут себя различным образом по отношению к гидролизу. Было, например, обнаружено, что скорость гидролиза алкильных и силильных сложных эфиров зависит от структуры следующим образом: cилил > трет > втор > перв.

Можно точно отрегулировать ступенчатый ход процесса реакции гидролиза также с помощью размера и формы алкильного и силильного заместителя, также как и с помощью электронных факторов. В некоторых случаях может быть целесообразным использование неполного сложного эфира, который с точки зрения термодинамики более благоприятен, например, из-за образования хелатного соединения. Часто представляется целесообразным осуществлять этерификацию с целью изменения или улучшения ступенчатым образом гидролиза различных участков сложного эфира. В особенности сложный метиловый эфир может быть превращен в соответствующую кислоту через сложный силиловый эфир.

Чистые неполные сложные эфиры таким образом могут быть получены предпочтительно путем проведения селективного гидролиза, при необходимости ступенчатого, смешанного сложного тетраэфира формулы II, который был приготовлен с использованием сложных эфирных групп, которые целесообразны с точки зрения гидролиза, или соответствующих негалоидированных соединений, при этом галоидирование может быть проведено после гидролиза.

Также могут быть использованы реакции селективного гидролиза, известные в частности из химии фосфатов и монофосфонатов.

За ходом гидролиза можно отслеживать, например, с помощью хроматографии или с помощью ³¹P-ЯМР, и реакция может быть прекращена, когда уровень необходимого неполного сложного эфира является максимальным, и он может быть выделен из реакционной смеси либо в виде свободной кислоты, либо соли путем осаждения, экстрагирования или хроматографическим путем, а форма соли может быть преобразована в свободную кислоту или свободная кислота в ее соль.

Соединения согласно изобретению могут быть приготовлены также путем селективной этерификации бисфосфоновых кислот в соответствии с указанной реакционной схемы I (реакция имеет место в направлении нижней стрелки).

В качестве исходного материала используется (галогенметилен)бисфосфоновая кислота согласно формуле VII или негалоидированная бисфосфоновая кислота, которая необязательно представляет собой соль, такую как соль металла или аммония, или целесообразно использовать соответствующие тетрахлорангидриды фосфоновой кислоты, и в зависимости от требуемого конечного результата, от 1 до 4 эквивалентов требуемого алифатического или ароматического спирта, или соответствующие активированные реагенты алкилирования, силилирования и арилирования, такие как орто-, имидо- и винилэфиры, кетенацетали и другие подходящие реагенты переноса для алкильных, силильных и арильных групп, такие как диазосоединения, активные сложные эфиры карбоновой кислоты, фосфаты, фосфонаты, фосфиты, сульфаты и сульфонаты. Предпочтительно реакцию проводят при безводных условиях, предпочтительно в температурном диапазоне от 0 до 150^o C, или при использовании инертного сорастворителя, при их температуре кипения.

Сложные эфиры от II до IV также могут быть получены в ходе реакции нуклеофильного замещения между анионом бисфосфоната, часть аммониевой солью бисфосфоновой кислоты и органическим галоидным соединением или сульфонатом, или в ходе реакции другого реагента, такого как амидаты, например галогенацетамидат, а также в ходе реакции конденсации между группой фосфоновой кислоты и спиртами или фенолами, соответствующими требуемым радикалам R¹-R⁴, с использованием реагента отщепления воды, такого как карбодиимиды и карбонил- и сульфонилазолы, алкил- или арилсульфонилхлориды, такие как TPS, или окислительной этерификации, такой как фосфин + эфир азодикарбоновой кислоты.

Чистые сложные неполные эфиры, а также смешанные сложные эфиры могут таким образом быть получены преимущественным образом путем селективной этерификации, при необходимости ступенчато, галоидированных бисфосфоновых кислот формулы VIII, или соответствующих негалоидированных кислот, при этом галоидирование может осуществляться после этерификации.

Также могут использоваться другие реакции селективной этерификации, известные ранее из химии фосфатов и монофосфонатов.

За ходом реакций этерификации можно следить, например, с помощью хроматографии или используя ³¹Р-ЯМР, и реакцию прерывают, когда содержание требуемого неполного сложного эфира является максимальным, и он выделяется из смеси осаждением, экстрагированием или хроматографическим путем, и при необходимости полученная соль превращается в свободную кислоту или свободная кислота превращается в ее соль.

Неполные сложные эфиры бисфосфоновой кислоты согласно изобретению могут также быть получены путем построения структуры P-C-P из ее частей где Y обозначает в формуле водород или галоген или другую уходящую группу, Z обозначает галоген, арилокси, сульфонилокси или алкокси, а R¹-R⁴ и Q¹, Q² имеют указанные значения, причем Q² также может иметь значение водорода. Основание представляет собой, например, NaH, BuLi или LDA. Когда Q² обозначает водород, галоидирование проводят после приготовления структуры. В исходном материале необязательно присутствуют участки свободной кислоты (R¹, R², R³ или R⁴=H), которые должны быть нейтрализованы путем использования достаточного количества основания перед реакцией сочетания. Реакция сочетания и галоидирование могут быть проведены в том же самом сосуде, что и последующие стадии, использующие уже существующий анионный участок у углерода.

Также могут быть использованы реакции Михаэлиса-Арбузова, посредством которых соединение формулы X замещается соответствующим фосфитом, или реакция Михаэлиса-Беккера, в которой Z обозначает водород.

Неполные сложные эфиры бисфосфоновых кислот согласно изобретению также могут быть получены путем окисления из соединений P-C-P при с более низким уровнем окисления (например P^III > P^V).

при этом в формулах R¹-R⁴ и Q¹, Q² имеют вышеуказанные значения, в результате чего фосфонитная структура может находиться в равновесии с кислой фосфонатной структурой.

Все обычные агенты окисления или их растворы, такие как перекись водорода, пергалоидные соединения, надкислоты, перманганат и т.д. могут быть использованы.

Неполные сложные эфиры бисфосфоновой кислоты согласно изобретению могут также быть получены галоидированием соответствующих негалоидированных неполных сложных эфиров, также ступенчато, или же галоген(ы) может (могут) быть заменены другими, или один из двух может быть удален.

В этих формулах R¹-R⁴ и Q¹, Q² имеют вышеуказанные значения, при этом в реакциях обмена Q² также может иметь значение фтора. Галоидирование происходит так, как будет описано ниже. Когда один или более из радикалов R¹-R⁴ являются водородом, должно добавляться основание в количестве, достаточном для нейтрализации участков свободной кислоты, как было описано выше.

Неполные сложные эфиры бисфосфоновых кислот согласно изобретению могут быть получены также ступенчато с применением вышеуказанных процессов, известных ранее из химии фосфатов и монофосфонатов.

Также могут использоваться другие селективные реакции, известные ранее из химии фосфатов и монофосфонатов.

Неполные сложные эфиры I бисфосфоновой кислоты согласно изобретению также могут быть получены из других неполных сложных эфиров VIII путем проведения реакции внутри- и межмолекулярного обмена.

в этой формуле VIII R¹-R⁴ и Q¹, Q² имеют вышеуказанные значения.

За вышеуказанными реакциями можно следить, например, с использованием хроматографии или ³¹P-ЯМР, и их можно прерывать, когда содержание требуемого продукта является максимальным, причем этот продукт выделяют из реакционной смеси в виде свободной кислоты или в виде ее соли путем осаждения, экстрагирования или хроматографическим путем, и при необходимости форма в виде соли превращается в свободную кислоту или свободная кислота в ее соль.

Сложные тетраэфиры II и соответствующие тетракислоты IV, используемые как исходные материалы в вышеуказанных реакциях, могут быть получены с помощью способов известных самих по себе, таких как построение решетки P-C-P из ее частей. Независимо от конечного неполного сложного эфира часто будет целесообразным вначале получать сложный тетраэфир формулы II, используя структуры сложных эфиров, которые являются целесообразными по отношению к получению требуемого неполного сложного эфира. В некоторых случаях при приготовлении решетки эфира бисфосфоновой кислоты могут быть образованы неполные сложные эфиры, в частности соли симметрических сложных эфиров, благодаря немедленному неполному гидролизу, происходящему при реакционных условиях.

Решетка эфира бисфосфоновой кислоты может быть получена например, при использовании следующих известных реакций.

а) Реакция Михаэлиса-Беккера В этих формулах R¹-R⁴ и Q¹, Q² имеют вышеуказанные значения, при этом также Q² может обозначать водород, а Y является галогеном, ацилокси или сульфонилокси. Основание представляет собой Na, NaH, Bu-Li, LDA или KO-трет-Bu/PTC.

б) Реакция Михаэлиса-Арбузова В этих формулах R¹-R⁴ и Q¹, Q² имеют вышеуказанные значения, при этом Q² может обозначать водород, Y обозначает галоген, ацилокси или сульфонилокси, a Z' обозначает алкокси, силилокси, ацилокси или сульфонилокси.

в) Карбанионная реакция В этих формулах R¹-R⁴ и Q¹, Q² имеют те же значения, что и в формуле II, при этом Q² также может обозначать водород, Y' обозначает водород или галоген, Z" обозначает галоген, алкокси, ацилокси или сульфонилокси. Основание представляет собой BuLi, LDA, AlkMgHal или Alk₂ CuLi.

Учитывая получение требуемого неполного сложного эфира, вышеполучаемые сложные тетраэфиры II могут при необходимости быть превращены в другие подходящие сложные тетраэфиры с использованием обменных реакций. В результате группы OR¹-OR⁴ могут обмениваться непосредственно или через соответствующий фосфонохлорид или путем применения других способов, ранее известных из химии фосфатов и монофосфонатов.

Атомами галогена могут быть замещены атомы водорода на углероде между атомами фосфора в эфире бисфосфоновой кислоты, преимущественно также в форме сложного тетраэфира II, при этом целесообразно реакцию осуществлять с использованием гипогалита. Также могут применяться другие обычные реакции галоидирования, такие как реакции бисфосфонокарбанионов, получаемых с применением сильного основания, с элементарными галогенами, или реакция галоидирования N-галоидаминами и другими активными галогенидами или полигалоидными соединениями. Необходимо, однако, отметить, что вопреки тому, что указано в публикации Ж. Общ. Хим. 39 (1969) 845-8, хлорирование промежуточного углерода пятихлористым фосфором не дало положительного результата (см. например, J. Chem. Soc (1966) 757, см. также пример 14). В первой упомянутой публикации в частности указано, что обработка тетрациклогексилового эфира метиленбисфосфоновой кислоты пятихлористым фосфором приводит к получению симметричного дициклогексилового эфира (дихлорметилен)бисфосфоновой кислоты. Однако, кажется, что это неправильное заключение, основанное на нечистом составе.

Галогенные заместители углерода также могут быть введены в структуру эфира дисфосфоновой кислоты в виде галоидированного эфира монофосфоновой кислоты IX, при этом Q¹ и/или Q² обозначают галоген. Этот галоген на углероде в решетке также может быть замещен водородом, обычно путем нуклеофильного дегалогенирования, или иным галогеном, используя известные реакции. Смешанные галогенные соединения I также могут быть получены путем ступенчатого применения вышеуказанных реакций галоидирования или обмена (cм. Phoaphorus and Sulfur 37 (1988) 1).

Оптически активные неполные сложные эфиры l могут быть получены наилучшим образом путем использования известных оптически активных соединений, таких как оптически активные спирты, при получении вышеупомянутых исходных материалов, промежуточных соединений и конечных продуктов, или в ходе обменных реакций.

Бисфосфонаты ингибируют остеокластическое рассасывание костей. Они характеризуются негидролизуемой связью P-C-P, которая нацеливает эти соединения на кость. Они ингибируют как образование, так и растворение материала кости (Fleisch H.B. Peck WA, изд. Bone and Mineral Research, Амстердам: Ekcerpta Medica 1983:319 (Annual 1)). Однако соединения, которые являются хорошими ингибиторами кристаллизации фосфата кальция, могут вызвать в качестве побочного эффекта ингибирование минерализации.

В дополнение к своему физико-химическому взаимодействию с кристаллами кальцийфосфата бисфосфонаты также влияют на клеточный метаболизм (Shinoda H. et al. Calcif Tissue Jnt 1983; 35:87). Точный механизм ингибирования рассасывания костей еще не был выяснен. Кроме того, эффекты, как кажется, меняются от одного бисфосфоната к другому.

Бисфосфонаты поглощаются, хранятся и выделяются в неизменном виде. Кишечное поглощение обычно ниже 5% от оральной дозы. Значительная часть поглощенного бисфосфоната локализует в кости, при этом остаток быстро выделяется в моче. Период полураспада циркулирующих бисфосфонатов непродолжителен, при этом скорость вхождения в кость велика. С другой стороны, период полураспада удержания в скелете имеет большую длительно.

Целью изобретения является введение новых производных бисфосфоната, которые имеют низкое сродство к кости, в целях устранения побочных эффектов без потери активности к ингибированию рассасывания кости. Одновременно с этим повышение их абсорбционной способности после орального введения могло бы принести к получению лучших терапевтических веществ для лечения костных заболеваний.

Измерялись биологическая активность соединений согласно изобретению для предупреждения рассасывания костей ин виво и ин витро, также как и взаимодействие соединений с минеральным веществом кости и их относительная биодоступность после орального введения. Было обнаружено, что они проявляли меньшее сродство к кости, чем эталонное соединение клодронат. Несмотря на это они восстановили свою биологическую активность, как указано в ходе опыта по рассасыванию ин витро и ин виво. В дополнение к этому эти соединения лучше поглощаются после орального введения чем клодронат.

Относительная токсичность заявляемых соединений так же низка, как для клодроната. Например, величина LD₅₀ для дихлорлишиленбесфосфоновой кислоты, динатриймоноэтилового эфира соли монопиперидиния составляет для мыши 155 мг/кг при единичном внутривенном введении.

Неполные сложные эфиры моно- или дигалоидированных метилен-бисфосфоновых кислот также могут использоваться как фармацевтические средства как таковые или в виде их фармацевтически приемлемых солей, таких как соли щелочных металлов или соли аммония. Такие соли могут быть получены путем введения в реакцию неполных эфиров кислоты с соответствующими неорганическими или органическими основаниями. В зависимости от условий реакции соли сложных эфиров получают непосредственно в ходе вышеуказанных реакций при реакционных условиях, применяемых для получения соединений формулы I.

Новые соединения I согласно изобретению могут быть введены энтерально или парэнтерально. Все обычные формы введения, такие как таблетки, капсулы, гранулы, сиропы, растворы и суспензии, также могут применяться. Таким же образом все добавки для изготовления, обеспечения растворимости и введения препарата, также как и стабилизаторы, регуляторы вязкости и диспергирования и буферы, также могут быть использованы.

Такие добавки тартратные и цитратные буферы, спирты, ЭДТА и другие нетоксичные комплексообразующие вещества, твердые и жидкие полимеры и другие стерильные субстраты, крахмал, лактозу, маннит, метилцеллюлозу, тальк, кремневые кислоты, жирные кислоты, желатин, агар-агар, фосфат кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры и при необходимости вкусовые и подслащивающие вещества.

Дозировка зависит от нескольких факторов, например от способа введения, вида, возраста и индивидуального состояния. Ежедневные дозы составляют от 1 до 1000 мг, обычно от 10 до 200 мг на человека, и они могут вводиться в виде одиночной дозы или могут быть разделены на несколько доз.

Ниже приводятся примеры типичной капсулы и таблетки.

Капсула мг/капсула Активный компонент 100,0 Крахмал 20,0 Стеарат магния 1,0 Таблетка мг/таблетка Активный компонент 400,0 Микрокристаллическая целлюлоза 20,0 Лактоза 67,0 Крахмал 10,0 Тальк 4,0 Стеарат магния 1,0 Для медицинского применения также может быть приготовлен парэнтерально вводимый препарат, например концентрат для вливания или инъекции. В концентрате для вливания, например, могут использоваться стерильная вода, фосфатный буфер, NaCl, NaOH или HCl или другие известные фармацевтические добавки, а в инъекциях также подходящие фармацевтические консерванты.

Можно также составить топическую рецептуру, вводимую в подходящем носителе.

Соединения в форме сложного эфира-кислоты являются жидкими или воскообразные вещества, обычно растворимые в органических растворителях и в некоторых случаях в воде. Соли сложных эфиров представляют собой твердые, кристаллические или обычно порошкообразные вещества, которые обычно хорошо растворяются в воде, в некоторых случаях в органических растворителях и только немногие структуры при этом плохо растворимы во всех растворителях. Эти соединения очень стойки, также в их нейтральных растворах при комнатной температуре.

Структура этих соединений может легко быть проверена с помощью ¹H-, ¹³C- и ³¹P-ЯМР-спектроскопии и FAB-масс-спектрометрии, или при силилировании, с помощью E1-масс-спектрометрии. Для определения концентрации и примесей очень подходит ³¹Р-ЯМР-спектроскопия. Для полярных соединений как таковых могут использоваться ионообменная и гель-проникающая высокоэффективная жидкостная хроматография, а для сложных тетраэфиров и силилированных производных сложных эфиров-кислот -0 ГЖХ или ГХ/МС. Для соединений определялись отдельно натрий и другие металлы, а также возможное содержание кристаллизационной воды. У солей аминов определяли азот.

Пример 1. Тригексил(дихлорметилен)бисфосфонат и мононатриевая соль.

29,1 г (0,05 моля) тетрагексил (дихлорметилен) бисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): 8,85) и 290 мл пиридина кипятят с обратным холодильником в течение примерно 1 ч (за реакцией следят с помощью ³¹P-ЯМР), и смесь выпаривают в вакууме. Остаток (N-гексилпиридиниева соль тригексил(дихлорметилен)-бисфосфоната) растворяют в 300 мл толуола и раствор промывают в 2 х 100 мл 1N NaOH и 100 мл воды и сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат выпаривают под вакуумом. Воскообразный остаток от выпаривания растворяют с 100 мл CH₃OH и раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат выпаривают до постоянного веса под вакуумом, в результате получают примерно 21 г (80% теоретического) мононатриевой соли сложного тригексилэфира (дихлорметилен)бисфосфоновой кислоты (³¹P-ЯМР (D₂O): d 13,06 (P), 5,18 (P'), ²I_PP= 18,0 Гц), с концентрацией 05% из которой тригексил (дихлорметилен)-бискарбонат может быть выделен с помощью обработки кислотой.

Аналогичным образом могут быть получены нижеследущие сложные триэфиры метиленбисфосфоновой кислоты и соответствующие натриевые соли: из тетрабутил(дихлорметилен) бисфосфоната: трибутил (дихлорметилен) бисфосфонат, из тетрапентил (дихлорметилен) бисфосфоната: трипентил (дихлорметилен) бисфосфонат, из тетрагептил (дихлорметилен) бисфосфоната: тригептил (дихлорметилен) бисфосфонат, из тетрапропил (дихлорметилен) бисфосфоната: трипропил (дихлорметилен) бисфосфонат, из тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната: триизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат, (однонатриевая соль) (³¹Р-ЯМР (D₂O): d 11,87 (P), 5,19 (P') ²I_PP=17,3 Гц), из тетраэтил (дихлорметилен) бисфосфоната: N-этилпиридиниевая соль (триэтил (дихлорметилен)бисфосфоната, выделенная как промежуточное соединение (³¹P-ЯМР (D₂O): d 12,47 (P), 1,30 (P'), ²I_PP= 17,5 Гц), триэтил (дихлорметилен) бисфосфонат (однонатриевая соль) (³¹P-ЯМР (D₂O): d 13,47 (P), 5,58 (P'), ²I_PP=17,0 Гц), из тетраксис(1-метилбутил) (дихлорметилен) бисфосфоната: трис(1-метилбутил) (дихлорметилен)бисфосфонат, из тетракис (1-этилпропил) (дихлорметилен) бисфосфоната: трис(1-этилпропил) (дихлорметилен) бисфосфонат, из тетрациклопентил (дихлорметилен) бисфосфоната: трициклопентил (дихлорметилен) бисфосфонат, из тетрааллил (дихлорметилен) бисфосфоната: триаллил (дихлорметилен) бисфосфонат, из тетрафенил (дихлорметилен) бисфосфоната: трифенил (дихлорметилен) бисфосфонат, из тетрабензил (дихлорметилен) бисфосфоната: трибензил (дихлорметилен) бисфосфонат, из тетраметил (дихлорметилен) бисфосфоната; триметил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 16,46 (P), 3,42 (P'), ²I_PP= 19,6 Гц), (мононатриевая соль) (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 15,74 (P), 6,58 (P'), ²I_PP= 17,0 Гц), (трибутиламмониевая соль) (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 15,50 (P), 4,25 (P'), 16,6 Гц), из тетра-(Z)-3-гексенил (дихлорметилен)бисфосфоната: три-(Z)-3-гексенил (дихлорметилен) бисфосфонат (N-(Z)-3-гексенил пиридиниевая соль) (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 12,53 (P), 4,70 (P'), ²I_PP=17,5 Гц), из Р,Р-диэтил P',P'-диизопропил (дихлорметилен)