Замещенные пирролы, а также их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция

Замещенные пирролы, а также их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к новым замещенным пирролам, их солям, способу получения и фармацевтической композиции на их основе. Сущность изобретения: новые замещенные пирролы формулы I: где R¹ и R³ вместе образуют связь, а R² означает водород либо R¹ и R² вместе образуют связь, а R³ означает водород; R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ каждый означает водород; R⁸ означает C₁-C₄ алкил, X означает группу -N(R⁹) или -CHN(R¹⁰, R¹¹), где R⁹ означает водород, C₁-C₄-, алкил, фенил-C₁-C₄->-алкил, C₁-C₄-алканоил, R¹⁰ и R¹¹ каждый означает водород, m имеет значение от 0 до 2, а n равно от 1 до 3, при условии, что сумма m и n составляет от 1 до 3; p имеет значение от 0 до 4, а q равно 0-4, при условии, что сумма p и q составляет от 2 до 4, если X означает группу -N(R⁹)- , что сумма p и q составляет от 1 до 5, если X означает группу -CHN(R¹⁰, R¹¹), а R¹ и R² вместе образуют связь, что сумма p и q составляет от 0 до 4, если X означает группу -CHN(R¹⁰, R¹¹), а R¹ и R³ вместе образуют связь, что p имеет значение от 1 до 4, если X означает группу -N(R⁹), R¹ и R³ вместе образуют связь, а m означает 0, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Описан способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе. Соединения обладают активностью в ингибировании протеинкиназы C и могут быть использованы в медицине. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к замещенным пирролам, в частности изобретение относится к соединениям общей формулы где R¹ и R³ вместе образуют химическую связь, а R² означает водород либо R¹ и R² образуют вместе химическую связь, а R³ означает водород; R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо означает водород; R⁸ означает C₁-C₄-алкил; X означает группу -N(R⁹) или -CHN(R¹⁰, R¹¹), где R⁹ означает водород, C₁-C₄-алкил, фенил-C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алканоил; R¹⁰ и R¹¹ означают водород; m 0 или 1; n 1 или 2; p имеет значение от 0 до 2; q от 0 до 3, при условии, что сумма p и q составляет от 2 до 4, если X означает группу -N(R⁹)-, что сумма p и q составляет от 1 до 5, если X означает группу -CHN(R¹⁰, R¹¹)-, а R¹ и R³ вместе образуют простую связь, что сумма p и q составляет от 0 до 4, если X означает группу -N(R¹⁰, R¹¹)-, а R¹ и R³ образуют вместе простую связь и p имеет значение от 1 до 3, если X означает группу -N(R⁹)-, R¹ и R³ вместе образуют связь, а m означает 0, а также к фармацевтически приемлемым солям кислотных соединений формулы I с основаниями и основных соединений формулы I с кислотами.

В случае, когда соединения формулы I содержат хиральный атом углерода, они могут существовать в форме рацематов или оптически активных изомеров.

Предпочтительной является группа соединений формулы I, где R¹ и R³ вместе образуют химическую связь, R² означает водород, X означает группу -N(R⁹), m, n, p и q каждый равен 1. Другой предпочтительной группой соединения формулы I являются соединения, где R¹ и R² вместе образуют химическую связь, R³ означает водород, X означает группу -N(R⁹), m, n и q каждый имеет значение 1, a p 2, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый предпочтительно означает водород. Если R⁸ означает алкил, то предпочтителен метил. R⁹ означает предпочтительно водород или метил. В предпочтительном варианте R¹⁰ и R¹¹ каждый означает водород.

К другой представляющей интерес группе соединений формулы I относятся соединения, в которых: (I) R¹ и R³ вместе образуют химическую связь, R² означает водород, X означает группу -N(R⁹), а m, n и q каждый равен 1, p имеет значение 3; (II) R¹ и R³ вместе образуют химическую связь, R² означает водород, X означает группу -CHN(R¹⁰, R¹¹)-, m и n каждый равен 1, p и q каждый имеет значение 0; или m и q каждый равен 0, n 2, а p имеет значение 3; (III) R¹ и R³ вместе образуют химическую связь, а R³ означает водород, X означает группу -N(R⁹), m, n и q имеют значение 1, а p 3; (IV) R¹ и R² вместе образуют химическую связь, R³ означает водород, X означает группу -CHN(R¹⁰, R¹¹-, а m и q каждый имеет значение 0, n 2, а p 1, или m и n каждый имеет значение 1, p 3, а q 0, или m, N и p каждый имеет значение 1, а q 0.

Особенно предпочтительными из вышеуказанных соединений формулы I являются: 3-[6,7,8,9-тетрагидроспиро[пиридо[1,2-а] индол-8,3'-пирролидин] -10-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион, цис-3-[2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-2-метил-1Н-пирроло[3', 4'; 4,5] пиридо[1,2-а]индол-10-ил]4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5 -дион; транс-3-[2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-2-метил-1Н-пирроло [3',4';4,5]пиридо[1,2-а]индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5 -дион.

В соответствии с предлагаемым способом, соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно получить путем (а) взаимодействия соединения общей формулы где R¹, R², R³, R⁴,R⁵,R⁶,R⁷, R⁸, m, n, p, и q имеют вышеуказанные значения, а X' означает группу -N(R^9')- или CHN(R^10',R^11')-, причем R^9' означает H, C₁-C₄-алкил, фенил-C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алканоил или алкоксикарбонил, а R^10' и R^11' каждый означает H или алкоксикарбонил; m имеет значение 1 или 0; n равно 1 или 2; p имеет значение от 0 до 2; q равно 0-3, при условии, что сумма p и q составляет от 2 до 4, если X' означает группу -N(R^9')-, что сумма p и q составляет от 1 до 5, если X' означает группу -CHN(R^10', R^11')-, а R¹ и R² образуют в комбинации связь, что сумма p и q составляет от 0 до 4, если X' означает группу -CHN(R¹⁰, R^11')-, a R¹ и R³ образуют вместе связь, и что p имеет значение от 1 до 3, если X' означает группу -N(R^9')-, R¹ и R³ образуют вместе связь, а m означает 0, с аммиаком под давлением или с гексаметилдисилазаном и метанолом и при необходимости удалении любой алкокикарбонильной или аралкоксикарбонильной группы (групп), присутствующих в реакционном продукте, либо (б) при желании, кислотную форму соединения формулы I превращают в его фармацевтически пригодную соль при взаимодействии его с основанием, либо основную форму соединения I превращают в фармацевтически приемлемую соль при взаимодействии его с кислотой.

В качестве алкоксикарбонила, который может быть представлен в виде R^9', R^10' или R^11', в исходном соединении формулы II предпочтительно использовать трет.-бутоксикарбонильную группу.

Взаимодействие соединения формулы II с аммиаком под давлением согласно варианту (а) предлагаемого способа обычно проводят с использованием водного раствора аммиака, предпочтительно 33%-ного водного раствора аммиака в присутствии не смешивающегося с водой инертного органического растворителя, например, ДМФ (диметилформамид). Реакцию предпочтительно проводят при повышенной температуре, например при температуре в интервале примерно от 100 до 150^oC.

Взаимодействие соединения формулы I с гексаметилдисилазаном и метанолом также в соответствии с вариантом (а) предлагаемого способа предпочтительно проводят в ДМФ примерно при комнатной температуре или в ацетонитриле при температуре приблизительно от комнатной до 82^oC. Кроме того, эту реакцию можно проводить в галоидзамещенном углеводороде, например хлороформе, четыреххлористом углероде или хлорбензоле, или ароматическом углеводороде, например бензоле, толуоле, ксилоле, при повышенной температуре, например примерно от 40 до 110^oC.

Удаление любой алкоксикарбонильной группы (групп), которые могут присутствовать в реакционном продукте, можно осуществлять любым общеизвестным методом. Например, удаление их можно осуществлять при использовании минеральной кислоты, например соляной, в инертном органическом растворителе, таком как простой эфир, например ТГФ (тетрагидрофуран) или диоксан; алканоле, например метаноле или этаноле; или галоидзамещенном, особенно хлорзамещенном, углеводороде, например хлористом метилене и т.д. или при использовании трифторуксусной кислоты. Указанное удаление предпочтительно проводят при температуре в интервале примерно от 0^oC до комнатной температуры.

Превращение кислотной формы соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль в соответствии с вариантом (б) предлагаемого способа можно осуществлять путем его обработки подходящим основанием любым общеизвестным способом. К подходящим солям относятся соли, полученные не только при использовании неорганических оснований, например соли натрия, калия, кальция и т.д. но также и органических оснований, например этилендиамина, моноэтаноламина, диэтаноламина и аналогичные соли. Превращение основной формы соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль, согласно также варианту (б) заявляемого способа, можно осуществлять при его обработке подходящей кислотой любым общеизвестным методом. К подходящим солям относятся соли, полученные не только при использовании неорганических кислот, например гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты и т. п. а также органических кислот, например ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты, малеаты, метансульфонаты, паратолуолсульфаты и т.д.

Соединения формулы II, используемые в качестве исходных соединений при осуществлении варианта (а) заявляемого способа, являются новыми. Их можно получить, например, при взаимодействии соединения общей формулы где R¹, R², R³, m, n, p, q и X' имеют вышеуказанные значения, с оксалилхлоридом с последующим взаимодействием полученного соединения общей формулы: где R¹, R², R³, m, n, p, q и X' имеет вышеуказанные значения, с соединением общей формулы: где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ имеют вышеуказанные значения, при желании с удалением любой алкоксикарбонильной группы, присутствующей в полученном продукте.

Взаимодействие соединения формулы III с оксалилхлоридом обычно проводят в инертном растворителе, таком как галоидзамещенный алифатический углеводород, например дихлорметан, и т.д. при температуре в интервале примерно от -78^oC до температуры дефлегмации реакционной смеси, предпочтительно от примерно -78 до 0^oC.

Взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы V обычно проводят в присутствии кислотосвязывающего реагента, предпочтительно третичного амина, например, как триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.д. в любом органическом инертном растворителе, например галоидзамещенном алифатическом углеводороде, например, дихлорметане и т.д. примерно при комнатной температуре. В предпочтительном варианте, соединение формулы IV взаимодействует непосредственно с соединением формулы V.

Необязательное удаление любой алкоксикарбонильной группы, которая может содержаться в реакционном продукте, можно проводить аналогичным методом, который описан ранее относительно удаления этой группы из продукта реакции, полученного в соответствии с вариантом (а) осуществления заявляемого способа.

Возможное введение алкильной, аралкильной или алканоильной групп после удаления любой алкоксикарбонильной или аралкоксикарбонильной группы (групп) можно осуществлять любым общеизвестным методом. Реакцию алкилирования или аралкилирования целесообразно проводить методом восстановительного алкилирования или аралкилирования.

Вышеуказанные соединения формулы III и V являются известными соединениями или их аналогами, которые можно получить по аналогичной методике для получения известных соединений.

В приводимых далее примерах дается подробная информация методики получения соединений формулы III.

Соединения формулы I и их фармецевтически приемлемые соли являются ингибиторами протеинкиназы C; они ингибируют клеточные процессы, например пролиферацию и секрецию клеток, и могут быть использованы для ингибирования или профилактики болезней, например для ингибирования или профилактики воспалительных процессов, например артрита, аллергических воспалений, псориаза, контагиозного дерматита, в сочетании с воспалением трансплантируемых органов, а также в области онкологии. Предлагаемые соединения ингибируют заражение клеток вирусом иммунодефицита человека или вирусом Эпштейна-Барра и таким образом находят применение при лечении СПИД-инфекционного мононуклеоза. Заявленные соединения и их соли также ингибируют сокращение гладких мышц, и их можно использовать при лечении сердечно-сосудистых и легочно-бронхиальных заболеваний. Кроме того, они также пригодны для лечения астмы. Предлагаемые соединения и их соли также ингибируют аггрегацию тромбоцитов и их можно использовать для ингибирования или профилактики тромбоза. Более того, они ингибируют высвобождение медиаторов из активированных нейтрофильных гранулоцитов и, следовательно, их можно использовать для уменьшения ишемического нарушения, например, в сердце или мозговых сосудах. Они также ингибируют нейротоксичность, индуцируемую повышенными уровнями глюкозы и, следовательно, пригодны для лечения нарушений, обусловленных диабетом. Кроме того, заявляемые соединения и их соли стимулируют рост волос, и следовательно, их можно использовать для предотвращения и замедления облысения.

Активность предполагаемых соединений в ингибировании протеинкиназы C можно продемонстрировать методом теста in vitro, описанном в журнале Biochem. и Biophys. Research Comm. 19, 1979, стр. 1218.

Значения ИК₅₀, приведенные в табл. 1, означают такую концентрацию испытуемого соединения, которая ингибирует на 50% протеинкиназу C, индуцированную введением ³²P из [-³²P] АТР в гистон.

Для соединения общей формулы I, в которой X обозначает -CHN(R¹⁰, R¹¹)-, где R¹⁰, R¹¹ H, заявителем были получены следующие данные для ингибирования ПКС (протеинкиназы C): пример 3 IC₅₀ 0,35 мкмоль пример 4 IC₅₀ 0,012 мкмоль пример 22 IC₅₀ 0,115 мкмоль.

Предметом изобретения также является фармацевтическая композиция, обладающая активностью в ингибировании протеинкиназы C, включающая активное начало замещенные пирролы общей формулы I или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и фармацевтический инертный носитель при массовом соотношении замещенные пирролы или их соли:носитель от 1:10 до 1:100.

Указанные лекарственные средства можно применять перорально, например, в виде таблеток, таблеток в оболочке, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий; либо можно применять ректально, например, в виде суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для инъекций.

Для приготовления лекарственных препаратов соединения формулы I их вышеуказанные соли сочетать с фармацевтически инертными, органическими или неорганическими носителями. В качестве таких носителей для таблеток, таблеток в оболочке, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т. п. К подходящим носителям для мягких желатиновых капсул относятся, например, растительные масла, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т. п. В зависимости от природы активного вещества в случае мягких желатиновых капсул, однако, обычно не требуется использование никаких носителей. К подходящим носителям для приготовления растворов и сиропов относятся, например, вода, полиолы, сахара, инвертаза, глюкоза и т. п. В качестве подходящих носителей для инъекционных растворов используют, например, воду, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т. п. К подходящим носителям для суппозиториев относятся, например, натуральные и жировые масла, воски, жиры, полужидкие полиолы и т.д.

Фармацевтические препараты могут также содержать консерванты, средства, способствующие увеличению растворимости, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие средства, пигменты, отдушки, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, вещества для покрытий или антиоксиданты. Указанные препараты могут также включать другие терапевтически-ценные вещества.

Как указывалось выше, соединения формулы I и их соли можно использовать для ингибирования или профилактики воспалительных, иммунологических, пневмобронхиальных, кожных и сердечно-сосудистых заболеваний, для лечения осложнений, обусловленных астмой, СПИДом или диабетом, или для стимулирования роста волос. Дозировка может варьироваться в широком диапазоне и ее можно устанавливать индивидуально в каждом конкретном случае. Для взрослых при пероральном приеме суточная доза составляет примерно от 5 до 500 мг, хотя, если сочтут целесообразным, верхнее граничное ее значение может быть выше. Суточную дозу можно принимать в виде разовой дозы или в виде разделенных доз.

Активность соединений в испытании с ПКС (протеинкиназой C), описанная в описании изобретения, позволяет говорить об активности в клеточных и тканевых испытаниях, перечисленных ниже. Эти испытания предсказывают возможную активность лечебных препаратов in vivo против соответствующих заболеваний, что иллюстрируется активностью стандартных лечебных препаратов: Смешанная лимфоцитная реакция [1] Иммунные нарушения, артрит, пересадка органов.

Стандартный иммуносупрессивный лекарственный препарат, проявляющий активность в данном испытании; циклоспорин A [2] Ингибирование роста линий раковых клеток окнология: Включение ³H-тимидина.

1. MСF-7 клетки аденокарционома груди у человека [3] 2. HL60 клетки периферийные промиелоцитные лейкемические клетки крови у человека [4] 3. U937 клетки гистоцидная лимфома у человека [5] Стандартный противоканцирогенный лекарственный препарат, проявляющий активность в данном испытании: адриамицин. Кроме того, противоканцирогенное действие iv vivo было также продемонстрировано селективным ингибитором ПКС[6] Инфекционность ВИЧ (вирус иммунодефицита человека)-СПИД [7] Стандартный лечебный препарат, используемый в терапии против СПИДа,AZT активен в данном испытании [8] Ингибирование образования супероксидов нейтрофилами воспаление и астма [9] Реакция на FMLP (N-формил-метионил-лейцил-фенилаланин) и зимозан ингибируются индометацином стандартным противовоспалительным средством [10] Пример 1.

(A) Смесь, состоящую из 4,09 г 1,1,1,3,3-гексаметилдисилазана и 0,41 г метанола, добавляют к раствору, содержащему 1,40 г 3-[1'-(трет.- бутоксикарбонил)-7,9-дигидроспиро[пиридино[1,2-a] индол8(6H), 3'-пирроли- дин]-10-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона (фурандион) в 25 мл диметилформамида, и перемешивают 16 ч. Полученную смесь выливают в 100 мл воды и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Этилацетатные экстракты промывают раствором хлористого натрия, сушат и упаривают. В результате получают 820 г 3-9-дигидроспиро[пиридо[1,2-a]индол-8(6H),3'-пирролидин]-10- ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-диона после хроматографии на силикагеле, используя элюирование смесью дихлорметан:метанол (9:1).

(В) Раствор, содержащий 780 мг продукта (А) в 100 мл дихлорметана, обрабатывают при 0^oC 5 мл трифторуксусуной кислоты и полученную смесь перемешивают 2 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием для элюирования системы хлороформ:метанол:уксусная кислота:вода (60:18:2:3). В результате получают 145 мг 3-[6,7,8,9 -тетрагидроспиро[пиридино[1,2-a]-индол-8,3'-пирролидин-10-ил]-4- (1-метил-3-индолил)-пиррол-2,5-диона трифторацетат с точкой плавления 177 - 180^oC.

Исходный фурандион получают в соответствии с нижеследующим: (I) 1,3 г гидрида натрия добавляют в течение 0,5 ч к перемешанному и охлажденному льдом раствору, содержащему 12,85 г этилового эфира 6,7-дигидро-9-гидроксипиридо[1,2-а] индол-8-карбоновой кислоты в 200 мл диметилформамида, и полученную смесь перемешивают еще 0,5 ч. К охлажденной смеси добавляют по каплям раствор, содержащий 9,2 г этилового эфира бромуксусной кислоты в 50 мл диметилформамида. Через 3 ч после выдерживания при комнатной температуре смесь выливают в 1,5 л воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат и после упаривания получают 16,3 г этилового эфира 8-(этоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидро-9-оксопиридо[1,2-а]индол-8-уксусной кислоты.

(II) Раствор, содержащий 4,2 г продукта (I) в 100 мл этанола, обрабатывают суспензией никелевого катализатора Ренея в воде, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником 4 ч. Охлажденную смесь фильтруют и осадок промывают этилацетатом. Этилацетатный раствор сушат и после отгонки растворителя при пониженном давлении получают 3,0 г этилового эфира 8-(этоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-8-уксусной кислоты.

(III) 3,0 г продукта, полученного на стадии (II), добавляют к раствору, содержащему 1,4 г едкого натра в 100 мл этанола, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденную смесь фильтруют и полученный осадок растворяют в 100 мл воды, а затем подкисляют введением 2 М раствора соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. В результате получают 1,7 г 8-карбокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-8-уксусной кислоты.

(IV) Смесь, состоящую из 100 мг 8-карбокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а] индол-8-уксусной кислоты и 69 мг карбоната аммония, нагревают при 200^oC в течение 1 ч. После охлаждения и хроматографии на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан:метанол (9:1) получают 64 мг 7,9-дигидроспиро[пиридо[1,2-а]индол-8(6Н),3'-пирролидин]-2',5'-диона.

(V) Раствор, содержащий 100 мг 7,9-дигидроспиро[пиридо[1,2-а]индол-8-(6Н),3'-пирролидин]-2',5'-диона в 10 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям к суспензии, содержащей 152 мг алюмогидрида лития в 20 мл тетрагидрофурана. После окончания введения смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. 20 мл воды добавляют к охлажденной смеси и полученный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат и после упаривания получают 62 мг 7,9- дигидроспиро[пиридо[1,2-а]индол-8-(6Н),3'-пирролидина] (VI) Раствор, содержащий 680 мг 7,9- дигидроспиро[пиридо[1,2-а]индол-8-(6Н), 3'-пирролидина] в 20 мл дихлорметана, добавляют по каплям к охлажденному льдом раствору, содержащему 660 мг дитрет.-бутилового эфира дикарбоновой кислоты и 300 мг триэтиламина в 25 мл дихлорметана. После завершения введения полученную смесь перемешивают 16 ч, а затем промывают последовательно разбавленной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Органическую фазу сушат и после упаривания получают смолу, после порошкования которой н-гексаном получают 711 мг 1'-(трет.-бутоксикарбонил)-7,9- дигидроспиро[пиридо[1,2-а]индол-8(6Н),3,'-пирролидина.

(VII) 300 мг оксалилхлорида добавляют по каплям к раствору, содержащему 700 мг продукта (VI) в 50 мл дихлорметана при 0^oC. Через 4 ч растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток растворяют в 50 мл дихлорметана. Полученный раствор добавляют по каплям к раствору, содержащему 450 мг 1-метилиндол-3-уксусной кислоты и 540 мг триэтиламина в 50 мл дихлорметана. Через 48 ч реакционную смесь упаривают и осадок хроматографируют на силикагеле, используя для элюирования смесь дихлорметан:метанол (95 5). В результате получают 370 мг 3-[1'-трет.-бутоксикарбонил)-7,9- дигидроспиро[пиридо[1,2-а] индол-8-(6Н),3'-пирролидин]-10-ил]-4-(1-метил -3-индолил)-фуран-2,5-диона.

Пример 2.

(A) Смесь, состоящую из 1,08 г 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана и 0,11 г метанола добавляют к раствору, содержащему 380 мг -дигидроспиро[пиперидин-3,8'(6'Н)-пиридо[1,2-а] индол]-10 -ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 10 мл диметилформамида, и полученную реакционную смесь перемешивают 16 ч, а затем выливают в 50 мл воды. Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном. Полученные экстракты промывают раствором хлористого натрия, сушат и упаривают. После хроматографии осадка на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан-метанол (99 1) получают 220 мг 3-[1-(трет.- бутоксикарбонил)-7', 9'-[пиперидин-3,8'(6'Н)-пиридо[1,2-а] индо-10'-ил]-4- (1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-диона.

(B) По аналогичной методике, описанной в примере 1 (B), из 150 мг продукта примера 2(A) и 1 мл трифторуксусной кислоты получают 25 мг 3-[7',9'-дигидроспиро[пиперидин-3,8'(6'H)-пиридо[1,2-а] -индол]-10'-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-диона трифторацетата с точкой плавления 172^oC.

Фурандион в качестве исходного соединения получают в соответствии с нижеследующим: (I) Смесь, состоящую из 5 мг этилового эфира 6,7-дигидро-9- гидроксипиридо[1,2-а] -8-карбоновой кислоты, 1,85 г метилакрилата и 250 мг 1,1,3,3-тетраметилгуанидина, растворяют в 250 мл ацетонитрила и полученный раствор перемешивают в течение ночи, затем выливают его в 500 мл воды, содержащей 20 мл 2 М соляной кислоты, и экстрагируют диэтиленовым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат и сгущают. В результате получают 6,33 г метилового эфира 8-(этоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидро-9- оксопиридо[1,2-а]индол-8-пропионовой кислоты.

(II) 4,0 г продукта, полученного на стадии (I), растворяют в 100 мл этанола и обрабатывают суспензией никеля Ренея в воде. После нагревания с обратным холодильником в течение 4 ч смесь охлаждают, фильтруют и полученный осадок промывают этилацетатом. Фильтрат сушат и упаривают. В результате получают 3,3 г метилового эфира 8-(этоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидро-9-пиридо[1,2-а]индол-8-пропионовой кислоты.

(III) 3,2 г продукта (II) добавляют к раствору, содержащему 1,55 г едкого натра в 100 мл этанола, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденную смесь фильтруют, а осадок растворяют в 100 мл воды с последующим подкислением полученного раствора 2 н соляной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. В результате получают 2,2 г 8-карбокси-6,7,8,9- тетрагидропиридо[1,2-а]индол-8-пропионовой кислоты.

(IV) Смесь, содержащую 2,2 г продукта (III) и 1,44 г карбоната натрия, нагревают при 300^oC 3 ч, а затем хроматографируют на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан:метанол (9 1). В результате получают 610 мг 7',9'-дигидроспиро[пиперидин-3,8'(6'H)- пиридо[1,2-а]индол-2,6-диона.

(V) Раствор, содержащий 610 г продукта (IV) в 10 мл тетрагидрофурана, добавляют по каплям к суспензии, содержащей 0,865 г алюмогидрида лития в 20 мл тетрагидрофурана. После прекращения введения раствора смесь нагревают с обратным холодильником 20 ч. К охлажденной смеси медленно добавляют 20 мл воды, а затем полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат и упаривают. В результате получают 456 мг 7',9'-дигидроспиро[пиперидин-3,8'(6'H)пиридо[1,2-а]индола.

(VI) Раствор, содержащий 456 г продукта (V) в 25 мл дихлорметана, добавляют по каплям к охлажденному на льду раствору, содержащему 415 мг ди-трет. -бутилового эфира дикарбоновой кислоты и 192 мг триэтиламина в 25 мл дихлорметана. После окончания введения раствора полученную смесь перемешивают 16 ч и последовательно промывают разбавленной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната калия и водой. Органическую фазу сушат и упаривают. В результате получают 611 мг 1-(трет.-бутоксикарбонил)-7',9'- дигидроспиро[пиперидин-3,8'(6'H)-пиридо[1,2-а]-индола.

(VII) 251 мг оксалилхлорида добавляют по каплям к раствору, содержащему 611 мг продукта (VI) в 50 мл дихлорметана, при температуре 0^oC. Через 4 ч отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный осадок растворяют в 50 мл дихлорметана. Полученный раствор добавляют по каплям к раствору, содержащему 374 мг 1-метилиндол-3-уксусной кислоты и 454 мг триэтиламина в 50 мл дихлорметана. Через 48 ч реакционную смесь упаривают и осадок хроматографируют на силикагеле с использованием для элюирования смеси дихлорметан: метанол (95 5). В результате получают 394 мг 3-[1-(трет.-бутоксикарбонил))-7', 9'-дигидроспиро[пиперидин-3,8'- (6'Н)-пиридо(1,2-а]-индол]-10'-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона.

Пример 3.

(А) Раствор, содержащий 150 мг цис-3-[2-(трет.-бутоксиформамидо)-8',9' -дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)-пиридо[1,2-а] индол] -10-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 5 мл диметилформамида и 5 мл 33%-ного водного раствора аммиака, нагревают до 100^oC в течение 1 ч в герметичном сосуде. Охлажденную реакционную смесь затем экстрагируют этилацетатом и органические экстракты промывают водой, сушат и упаривают. В результате кристаллизации осадка из этилацетата в смеси с н-гексаном получают 120 мг цис-3-[2-(трет. -бутоксиформамидо)-8', 9'- дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)-пиридо[1,2-а] индол] -10- ил] -4-(1-метил-3-индолил))-1H-пиррол-2,5-диона, т.пл. 225-228^oC.

(В) 110 мг продукта (А) растворяют в 25 мл насыщенного раствора хлористого водорода в этилацетате. Полученный раствор выдерживают при комнатной температуре 18 ч и после фильтрования выпавшего осадка получают 80 мг цис-3-[2-амино8', 9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'-(6'H)-пиридо[1,2-а] - индол] -10- ил]4-(1-метил-3-индолил)-1H-пиррол-2,5-диона гидрохлорида, т.пл. 288-289^oC (разложение).

Фурандион, используемый в качестве исходного соединения, получают в соответствии с нижеследующим: (I) 720 мг 60%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле и 3,96 г йодистого триметилсульфоксония растворяют в 60 мл диметилсульфоксида. Полученную смесь перемешивают 45 мин при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем добавляют раствор, содержащий 2,8 г 8,9-дигидропиридо [1,2-а]индол-7'(6'H)-она в 15 мл диметилсульфоксида и затем полученную смесь перемешивают 0,5 ч. Указанную смесь выливают в 300 мл воды, а затем экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением 2,6 г твердого продукта. После порошкования образца н-гексаном получают 8', 9'-дигидроспиро[оксиран-2,7'(6Н)пиридо-[1,2-а]индол, т.пл. 104-107^oC.

(II) Перемешанный раствор, содержащий 6,27 г триэтилфосфоноацетата в 120 мл диметоксиметана, обрабатывают при комнатной температуре в атмосфере азота 1,12 г 60% -ной суспензией гидрида натрия в нефти. Через 15 мин полученный раствор обрабатывают 2,8 г продукта (I) в 20 мл диметоксиэтана. Полученную смесь выливают в 300 мл насыщенного раствора хлористого аммония и затем полученный реакционный продукт экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают раствором хлористого натрия, сушат и упаривают. В результате получают масло, после очистки которого методом хроматографии на силикагеле с использованием для элюирования смеси диэтиловый эфир:гексан (1:3) получают 2,05 г этилового эфира 8',9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'-(6'Н)пиридо[1,2-а]-2-карбоновой кислоты.

(III) Раствор, содержащий 2,0 г продукта (II) в 90 мл этанола, обрабатывают раствором, содержащим 1,12 г гидроокиси калия в 10 мл воды. Полученный раствор перемешивают 6 ч, а затем выливают в 100 мл 2 М соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают раствором хлористого натрия и после сушки и упаривания получают 1,74 г 8', 9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н-пиридо[1,2-а]индол]-2- карбоновой кислоты.

(IV) 1,16 г продукта (III в 25 мл ацетона и 1 мл воды охлаждают на бане со льдом и солью; 586 г триэтиламина и 678 мг этилхлорформиата добавляют затем к реакционной смеси, после чего перемешивают в течение 1 ч при температуре 0^oC. Ацетон удаляют упариванием и полученный осадок экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием для элюирования смеси диэтиловый эфир:гексан (1:2). Получают 980 г масла. Указанное масло нагревают до 100^oC в 25 мл толуола в течение 2 ч. Растворитель удаляют отгонкой. В результате получают 800 мг 8', 9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)-пиридо[1,2-а] индол-2- ил]изоцианата.

(V) Раствор, содержащий 800 мг изоцианата (IV) в 50 мл диоксана, нагревают до 60^oC в течение 2 ч вместе с 5 мл 2 М соляной кислоты, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток разделяют на фазы при использовании этилацетата и 2 М раствора едкого натра. Органические экстракты промывают водой, сушат и упаривают. Полученное масло очищают методом хроматографии на силикагеле с использованием для элюирования смеси метанол:дихлорметан(1:19). В результате получают 345 мг цис-8',9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)-пиридо[1,2-а] -2-амина и 90 мг транс-8', 9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7' (6'Н-пиридо[1,2-а]индол]-2-амина.

(VI) Раствор, содержащий 370 мг продукта (V) в 30 мл дихлорметана, обрабатывают при 0^oC в атмосфере азота 225 г триэтиламина и 415 мг ди-трет.-бутилового эфира дикарбоновой кислоты. Полученный раствор перемешивают при 0^oC в течение 3 ч, затем при комнатной температуре 18 ч. Растворитель отгоняют упариванием, а полученный осадок очищают хроматографией на силикагеле, используя для элюирования смесь диэтиловый эфир:н-гексан(1:1). В результате кристаллизации продукта из диэтилового эфира/гексана получают 330 г трет.-бутилового эфира цис-8', 9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)-пиридо-[1,2-а]индол-2-карбамино- вой кислоты, т.пл. 114-116^oC.

(VII) 152 мг хлористого оксалила добавляют к раствору, содержащему 310 мг продукта (VI) в 30 мл диэтилового эфира в атмосфере азота. Через 15 мин растворитель отгоняют при пониженном давлении и осадок растворяют в 30 мл дихлорметана; 27 мг 1-метил-3-индолилуксусной кислоты и 240 мг триэтиламина добавляют к указанному раствору, а затем перемешивают его 72 ч. Растворитель отгоняют упариванием и осадок очищают хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования смеси этилацетат:н-гексан (1:1). После кристаллизации из этилацетата получают 160 мг 9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)пиридо[1,2-а] индол]-10- ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона, т.пл. 210-213^oC.

Пример 4.

(А) Раствор, содержащий 90 мг транс-3-[2-(трет.-бутоксиформамидо)-8',9'- дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н)-пиридо[1,2-а] -индол] -10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 5 мл диметилформамида и 5 мл 33%-ного водного раствора аммиака, нагревают до 100^oC в течение 1 ч в герметичном сосуде. Охлажденную смесь экстрагируют этилацетатом и полученные органические экстракты промывают водой, сушат и упаривают досуха. После кристаллизации остатка из этилацетата получают 70 мг транс-3-[2-(трет.-бутоксиформамидо)-8', 9'- дигидроспиро[циклопропан-1,7'(6'Н))-пиридо[1,2-а]индол]-10- ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона гидрохлорида в виде оранжевого твердого вещества с т. пл. 260-264^oC (разложение).

Фурандион, используемый в качестве исходного соединения, получают в соответствии с нижеследующим: (II) Раствор, содержащий 180 мг транс-8', 9'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'- (6'Н-пиридо[1,2-индол] -2-амина (полученного по методике, описанной в примере 3(V) в 25 мл дихлорметана, обрабатывают при 0^oC в атмосфере азота 110 мг триэтиламина и 230 мг ди-трет.-бутилового эфира дикарбоновой кислоты. Полученный раствор перемешивают в течение 3 ч при 0^oC, а затем еще 3 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют упариванием и остаток хроматографируют на силикагеле, используя для элюирования смесь диэтиловый эфир: н-гексан (1:1). После кристаллизации продукта из смеси диэтиловый эфир/н-гексан получают 190 мг трет.-бутилового эфира транс-8',9'-дигидроспиро [циклопропан-1,7' (6'Н)-пиридо[1,2-а] индол-2-ил] карбаминовой кислоты с т. пл. 154-156^oC.

(II) 90 мг оксалилхлорида добавляют к раствору, содержащему 180 мг продукта (I) в 20 мл диэтилового эфира в атмосфере азота. После перемешивания в течение 15 мин отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный осадок растворяют в 20 мл дихлорметана. Затем добавляют 132 мг 1-метил-3-индолилуксусной кислоты и 142 г триэтиламина, и полученный раствор перемешивают 72 ч. Затем растворитель отгоняют упариванием и осадок очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат: н-гексан (1:1). После кристаллизации продукта из этилацетата получают 100 мг транс-3-[2-[трет. -бутоксиформамидо)-8', 9'-дигидроспиро [циклопропан-1,7'-(6'Н)-пиридо[1,2-а] индол]-10-ил]-4- (1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона, т. пл. 187-193^oC.

Пример 5.

(А) Раствор, содержащий 700 мг цис-3-[2-(трет.-бутоксикарбонил) -2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло-[3', 4': 4,5] пиридо[1,2-а]индол]-10- ил]-4-(1-метил-3-индолил-фуран-2,5-диона в 6 мл диметилформамида и 6 мл 33%-ного водного раствора аммиака, нагревают до 100^oC в течение 2,5 ч в герметично закупоренном сосуде. Полученную смесь охлаждают и после отфильтровывания и сушки твердого продукта получают 400 мг цис-3-[2-(трет.-бутоксикарбонил)-2,3,3а, 4,11,11а-гексагидро-1Н-пирроло- [3',4':4,5]пиридо[1,2-а]индол-10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона с т. пл. 173-175^oC.