Арилоксиалкилгетероарил-8-азабицикло(3,2,1)октаны, способ их получения и гетероарил-8-азабицикло(3,2,1)октаны

Арилоксиалкилгетероарил-8-азабицикло(3,2,1)октаны, способ их получения и гетероарил-8-азабицикло(3,2,1)октаны

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве антидепрессантов. Продукты: арилоксиалкилгетероарил-8-азабицикло /3.2.1/ октаны ф-лы 1, где x обозначает -O-, -S- или - NH -, Y - водород или галоген, p - 1 или 2, n - 2, 3 или 4, R - низший алкокси или группа -C(O)R^-1, где R¹ - алкил, m - целое число 1 или 2 или их соли. Реагент 1: соединение ф-лы 2, где y, p, x, n, R и m имеют вышеуказанные значения, Z - хлор или бром. Реагент 2: соединение ф-лы 3. Условия реакции: в среде инертного органического растворителя при нагревании. 3 с. и 1 з. п. ф-лы, 3 табл.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы: где X является -O-, -S- или -NH-; Y является водородом, галогеном и низшим алкокси; p 1 или 2; h 2, 3 или 4; R является водородом, низшим алкилом, гидрокси, галогеном, амино, низшим алкиламино, нитро, низшим алкилтио, трифторметокси, циано, трифторометилом, алкилом, или арилом, где арил представляет собой ; R₁ является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, гидрокси, карбоксилом, низшим алкиламино, нитро, низшим алкилом, циано и трифторометилом; m 1 или 2; а также к их фармацевтически приемлемым кислым аддитивным солям и их приемлемым геометрическим и оптическим изомерам и их рацемическим смесям.

Соединения и композиции настоящего изобретения могут быть использованы в качестве антипсихотических средств и в качестве ингибиторов потребления серотонина.

Подклассом соединений формулы I являются соединения формулы II: где R₂ является водородом или низшим алкилом, а X, Y и p определены выше.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы /III/: где Y, R₂ и p определены выше, которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы II.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы IV: где R₂, Y и p определены выше, которые могут быть использованы для получения соединений формулы II и III.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения формулы I, где X является O или S, n 3, и R является OCH₃ и алкилом, где m 2.

Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где X является 0, n 3, а R является OCH₃ и где m 2.

В описании и формуле изобретения приведенные химические формулы и названия включают в себя все оптические и геометрические изомеры и их смеси, если таковые существуют, а также их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли и сольваты, такие как гидраты.

В приведенных выше определениях термин "низший" означает, что описываемая группа содержит от 1 до 6 атомов углерода.

Термин "алкил" относится к углеводороду с прямой или разветвленной цепью, который не содержит ненасыщения, например метил, этил, изопропил, 2-бутил, неопентил, н-гексил и т.п.

Термин "алкокси" относится к моновалентному заместителю, содержащему алкильную группу, связанную посредством эфирного кислорода и имеющую от этого эфирного кислорода свою трехвалентную связь, например метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси и т.п.

Термин "арил" означает , где R₁ является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, галогеном, низшим алкиламино, нитро, циано или трифторметилом.

Термин "низший алкилтио" относится к моновалентному заместителю, имеющему формулу низший алкил -S-.

Термин "галоген" включает в себя члены группы, состоящие из хлора, фтора, брома и йода.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены следующим образом /заместители являются такими же, как они определены выше, если это не оговорено особо/: Альдегид формулы: подвергают реакции с ортоформатом в присутствии каталитического количества p-толуолсульфоновый кислоты, в результате чего получают соединение /V/ формулы: где R₃ является низшим алкилом. Как правило, реакцию проводят в низшеалканольном растворителе, таком как этанол, метанол и т.п. при температуре 0 50^oC в течение 10 24 часов.

Затем соединение V подвергают реакции с фосфорилирующим агентом, таким как триэтилфосфит, и с трифторидэтератом бора в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан, в результате чего получают соединение формулы VI: Обычно эта реакция протекает при температуре от -25^oC до комнатной температуры в течение 10 30 час.

Полученное соединение VI подвергают реакции с н-бутиллитием или другим подходящим агентом, таким как диизопропиламид лития и тропинон формулы: в результате чего получают соединение VII формулы: Обычно эта реакция протекает в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран при температуре от -78^o до комнатной температуры в течение 10 30 час.

Полученное соединение VII подвергают реакции с водной HCl в ацетоне, нагревая в сосуде с обратным холодильником в течение 2 8 часов, в результате чего получают соединение VIII настоящего изобретения формулы: Соединение VIII является промежуточным соединением, которое используют для получения целевых соединений настоящего изобретения.

Получение соединения, где X является -O- Соединения формулы: используемые для синтеза бензиоксазол-замещенных соединений настоящего изобретения, могут быть получены следующим образом.

Соединение VIII подвергают реакции с гидроксиламингидрохлоридом и ацетатом аммония, в результате чего получают соединение IX настоящего изобретения формулы: Эта реакция обычно протекает при нагревании с обратным холодильником в течение 3 25 час в присутствии растворителя, такого как водный этанол, метанол и т.п.

Соединение IX подвергают циклизации с использованием основания, такого как гидроокись натрия или этоксид натрия, нагревая с обратным холодильником, в результате чего получают соединение X настоящего изобретения формулы: Эту реакцию проводят в соответствующем растворителе, таком как этанол, метанол и т.п. в течение 2 10 час.

Соединение X может быть подвергнуто отщеплению метильной группы при помощи реакции с винилхлороформатом или другим подходящим деметилирующим агентом, после чего это соединение нагревают с обратным холодильником в присутствии сильной кислоты и получают соединение XI настоящего изобретения формулы: Реакцию с винилхлороформатом проводят в галогенированном углеводородом растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан или хлороформ, в течение 2 10 часов. Реакцию с сильной кислотой, такой как HCl, также проводят при температуре перегонки в соответствующем растворителе, таком как этанол, в течение 1 5 час.

Соединение XI подвергают реакции с карбонатом натрия и соединением XII общей формулы: где Z является хлором или бромом, а h=2, 3 или 4, в результате чего получают целевые бензилоксазолы настоящего изобретения формулы: Эта реакция обычно протекает в соответствующем растворителе, таком как ацетонитрил, диметилформамид и т.п. и необязательно в присутствии каталитического количества иодида калия, при температуре перегонки в течение 10 30 час.

Получение соединений, где X является Соединения формулы: используемые для синтеза индазоил-замещенных соединения настоящего изобретения, могут быть получены следующим образом.

Соединение VIII подвергают реакции с гидразингидратом в стандартном режиме и в соответствующем растворителе, таком как этанол или метанол, и получают в результате соединение XIII формулы: Эту реакцию обычно проводят при температуре перегонки в течение 4 20 часов.

Соединение XIII подвергают циклизации при помощи реакции с гидразоном и карбонатом калия в соответствующем растворителе, таком как диметилформамид, и получают в результате соединение XIV настоящего изобретения формулы: Как правило, это реакция протекает при температуре от 90^oC до температуры перегонки в течение 4 20 час.

Соединение XIV подвергают реакции с карбонатом калия и бромистым цианом в целях получения промежуточного соединения XV формулы: Эту реакцию осуществляют в диполярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид или диметилсульфоксид, при температуре окружающей среды в течение 2 20 час.

Затем соединение XV восстанавливали с помощью гидрида металла, например алюмогидрида лития, и получали в результате соединение XVI настоящего изобретения формулы: Обычно эту реакцию проводят в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при дефлегмации в течение 1 5 час.

Соединение XVI, которое является промежуточным предшественником целевых индазолов, подвергают реакции с соединением XII и получают целевые индазолы настоящего изобретения формулы: Эту реакцию осуществляют, в основном, при условиях, аналогичных условиям синтеза бензизоксазол-замещенных целевых соединений настоящего изобретения.

Получение соединений, где X является -S- Соединения формулы: используемые в синтезе бензизотиазолиловых соединений настоящего изобретения, могут быть получены следующим образом.

Соединение VIII подвергают реакции с серой в растворе аммиака в растворителе, таком как 2-метоксиаэтанол, и получают соединение XVII Настоящего изобретения формулы: Обычно эта реакция протекает при температуре около 100 180^oC в течение 2 5 час.

Затем соединение XVII подвергают реакции с винилхлороформатом и карбонатом калия при нагревании с обратным холодильников в соответствующем растворителе, таком как дихлорэтан, в течение 2 10 часов, и полученный продукт затем подвергают реакции с HCl в этаноле при нагревании с обратным холодильником, в соответствии со стандартной реакцией отщепления, в результате чего получают соединение XVIII настоящего изобретения формулы: Соединение XVIII, которое является промежуточным предшественником целевых бензизотиазолов, подвергают алкилированию способом, аналогичным способу алкилирования других целевых соединений настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения предназначены для использования при лечении психозов благодаря их способности вызывать антипсихотический ответ у животных. Антипсихотическую активность определяли с помощью теста на карабканье мышей в клетках, осуществляемого методом, описанным P.Protais и др. Psychopharmacol. 50:1 /1976/ и B.Costall, Eur.Pharmacol. 50:39 /1978/.

Подопытные мыши-самцы СК-1 /23-27 грамм/ содержались в стандартных лабораторных условиях. Затем каждую мышь помещали в проволочные клетки /4''х10'' или 101,6х254 мм/ и оставляли на 1 час для адаптации к новым условиям. После чего мышам подкожно инъецировали апоморфин в количестве 1,5 мг/кг, т. е. в дозе, вызывающей у всех животных поведение карабканья в течение 30 минут. Соединения, испытуемые на антипсихотическую активность, вводили внутрибрюшинно или перорально в различные промежутки времени, например за 30 мин, 60 мин и т.п. до введения провокационной пробы апоморфина, при скринирующей дозе 10-60 мг/кг.

Для оценки поведения карабканья проводили 3 измерения через 10, 20 и 30 минут после введения апоморфина в соответствии со следующей системой критериев: Проведение карабканья мышей Шкала 4 лапы на дне клетки /отсутствие карабканья/ 0 2 лапы на стенке клетки /возбуждение/ 1 4 лапы на стенке клетки /карабканье/ 2 Те мыши, которые постоянно показали признаки карабканья до введения апоформина, исключались из испытаний.

При полностью развившемся апоформин-вызванном карабканьи животные повисали на стенках клетки практически неподвижно в течение длительного периода времени. В противоположность этому карабканье, обусловленное просто моторной стимуляцией, продолжается всего несколько минут.

Критерии карабканья обобщали /максимальная оценка: 6 на мышь за 3 считывания/, а полный отсчет для контрольной группы /наполнитель вводили внутрибрюшинно и апоморфин подкожно/ составлял до 100% ED₅₀-величины с доверительными пределами 95% рассчитанные посредством линейного регрессионного анализа для характерных соединений настоящего соединения, а также величины для стандартных антипсихотических средств представлены в таблице 1.

Антипсихотический ответ имеет место, когда соединения настоящего изобретения, вводят животному, нуждающемуся в этом введении, в эффективной пероральной, парентеральной или внутривенной дозе от 0,01 до 50 мг/кг веса тела в день. Однако при этом следует отметить, что для каждого отдельного индивидуума схема приема лекарственного средства должна быть установлена в соответствии с индивидуальной потребностью и клиническими показаниями врача по введению вышеуказанных соединений. Следует указать также, что приведенные выше дозы являются всего лишь примерами, и они ни в ком случае не ограничивают объема настоящего изобретения.

Соединение настоящего изобретения могут быть также использованы для лечения депрессий и/или обсессивно-компульсивных расстройств благодаря их способности к ингибированию поглощения серотонина.

Некоторые исследователи считают, что субъекты с серотонинергической гипофункцией составляют подгруппу пациентов с биохимически обусловленной депрессией. Другие же исследователи, что изменения серотонинергической функции определяют изменения, ассоциирования с обсессивно-компульсивными расстройствами.

Указанную активность определяли с помощью анализа, позволяющего измерить поглощение ³H-серотонина в цельном головном мозге крыс и гипоталамических синаптосомах. Описанный ниже анализ использовался в качестве биохимического теста для потенциальных антидепрессантов, блокирующих поглощение серотонина /5-гидрокситриптимин [5НТ]/.

³Н-5НТ-транспорт определяли в тканях центральной нервной системы, в результате чего установили его насыщаемость, натрий- и t^o-зависимости, ингибирование уабаином, метаболическими ингибиторами, триптаминовыми аналогами и трициклическими антидепрессантами.

Процедура А. Животные Самцы крыс CR Wistar В. Реагенты 1. Бикарбонатный буфер Krebs-Henseleit, pH 7,4 /КНВВ/.

Получали 1 л пробы, содержащей следующие соли (см. табл. 2).

Пробу подвергали аэрации 95% O₂/5% CO₂ в течение 60 минут, pH поддерживали при 7,4 0,1.

2. Добавляли 0,32 М сахарозы: 21,9 г сахарозы, дост. кол. до 200 мл.

3. 0,1 мМ маточного раствора серотонина креатининсульфата разводили в 0,01 н HCl. Этот раствор использовали для получения титра специфической активности радиоактивно меченого 5НТ.

4. Использовали специфическую активность 5-[1,2-³H(N)]-гидрокситриптаминкреатининсульфата /серотонина/ 20-30 Ки/мМ.

Конечная целевая концентрация ³Н-5НТ в анализе составляла 50 нМ. Фактор разведения составлял 0,8. КНВВ доводили до содержания [³Н]-5НТ в количестве 62,5 нМ.

К 100 мл KHBB добавляли: A/ 56,1 мкл 0,1 мМ 5HT 56,1 нМ B/ 0,64 нМ ³H-5HT 6,4 Всего 62,5 нМ.

Для большинства анализов 1 мм маточного раствора испытуемого соединения приготовляли в соответствующем растворителе и серийно разводили так, чтобы конечная концентрация в анализе варьировалась в пределах от 2 10 ^-8 до 2 10^-5 M. Для каждого анализа использовали семь концентраций. C.

Получение тканей.

Самцов крыс Wistar обезглавливали и быстро удаляли мозг. Либо целый мозг, из которого был удален мозжечок, либо гипоталамус взвешивали и гомогенировали в 9 объемах охлажденной льдом сахарозы /0,32 M/ при помощи гомогенизатора Поттера /Potter-Eivejhem/. Гомогенат центрифугировали при 1000 г в течение 10 мин при 0 4^oC. Супернатант /S₁/ декантировали и использовали для определения поглощения.

1. Анализ 800 мкл KHBB + [³H]-5HT.

20 мкл наполнителя или соответствующего лекарственного средства.

200 мкл тканевой суспензии.

Пробирки инкубировали при 37^oC в течение 5 мин в атмосфере 95% O₂/5%CO₂. Для каждого анализа 3 пробирки инкубировали с 20 мкл наполнителя при 0^oC в ледяной бане. После инкубирования все пробирки сразу центрифугировали /10 минут при 4000 г/. Надосадочную жидкость отсасывали, а осадок растворяли путем добавления 1 мл солюбилизатора /Тритон X-100 и 50% этанола, 1:4 об./об. /. Содержимое пробирок тщательно размешивали, сливали в сцинтилляционные флаконы и проводили измерения в 10 мл жидкой сцинтилляционной смеси. Активное поглощение выражали в виде разницы между числом отсчета при 37^oC и 0^oC. Процент ингибирования для каждой концентрации осредняли по трем измерениям. IC₅₀-величины получали посредством log-пробитанализа.

Результаты описанного анализа для характерных соединений настоящего изобретения, а также для известных соединений представлены в таблице 3.

Антидепрессивный ответ наблюдался при введении в организм, нуждающийся в этом введении, эффективной пероральной парентеральной или внутривенной дозы соединений настоящего изобретения, составляющей от 1 до 100 мг веса тела в день. Однако при этом следует отметить, что для каждого отдельного индивидуума схема приема лекарственного средства должна быть установлена в соответствии с индивидуальной потребностью и назначением лечащего врача согласно клиническим показаниям. Следует указать также что приведенные выше дозы являются иллюстративными и ни в коем случае не ограничивают объема настоящего изобретения.

Эффективные количества соединений настоящего изобретения могут быть введены любым стандартным способом, например, перорально в виде капсул или таблеток, парентерально в виде стерильных растворов и суспензий, а в некоторых случаях внутривенно в виде стерильных растворов.

Соединения настоящего изобретения, являющиеся эффективными сами по себе, могут быть введены в виде их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей в целях обеспечения их стабильности, способности к кристаллизации, повышенной растворимости и других свойств.

Примерами предпочтительных фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей являются соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная и перхлорная кислоты; а также соли органических кислот, таких как винная, лимонная, уксусная, янтарная, малеиновая, фумаровая и щавелевая кислоты.

Активные соединения настоящего изобретения могут быть введены перорально, например в сочетании с инертным разбавителем или пищевым наполнителем. Указанные соединения могут быть включены в желатиновые капсулы или спрессованные таблетки. Для перорального ведения соединения могут быть использованы в сочетании с наполнителями в виде таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, растворов, жевательных резинок и т.п. Указанные препараты должны содержать по крайней мере 0,5% активного соединения, однако это содержание может варьироваться в зависимости от конкретной формы и обычно составляет около 4 75% масс. Соединения настоящего изобретения могут быть изготовлены в виде стандартных разовых форм, содержащих дозированное количество указанных соединений. Предпочтительными композициями и препаратами настоящего изобретения являются такие разовые лекарственные формы для перорального введения, которые содержат 1,0 300 мг активного соединения.

Таблетки, драже, капсулы, пастилки и т.п. могут также содержать следующие ингредиенты: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза; дезинтегрирующий агент, такой, как альгиновая кислота, Primogel^ТМ, кукурузный крахмал и т. п. замасливатель, такой как стеарат магния или Sterotex; агент для повышения скольжения, такой как коллоидальная двуокись кремния; и подслащивающее вещество, такое как сахароза или сахарин, или ароматизирующее вещество, такое как перечная мята, метилсалицилат, или апельсиновая отдушка. Если в качестве разовой формы используют капсулу, то кроме перечисленных выше ингредиентов она может содержать жидкий носитель, такой как жирное масло. Другие лекарственные формы могут также содержать и другие материалы, модифицирующие физический вид разовой формы, например покрытия. Так, например, таблетки и драже могут быть покрыты сахаром, шеллаком или другими энтеросолюбильными покрытиями. Сироп, помимо активного соединения, может содержать подслащивающий агент, например сахарозу, а также некоторые консерванты, красители и ароматизаторы. Материалы для изготовления композиций настоящего изобретения должны быть фармацевтически чистыми и использоваться в нетоксичных количествах.

Для парентерального введения активные соединения настоящего изобретения могут быть использованы в растворах или суспензиях. Эти препараты должны содержать по крайней мере 0,1% активного ингредиента, однако его содержание может варьироваться в пределах от 0,5 и до около 30 масс. Количество активного соединения в таких композициях должно соответствовать необходимой дозе. Предпочтительными композициями и препаратами настоящего изобретения являются такие разовые лекарственные формы для парентерального введения, которые содержат 05 100 мг активного ингредиента.

Растворы и суспензии могут содержать также следующие компоненты: стерильный разбавитель, например вода для инъекций, солевой раствор, жирное масло, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворителя; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабен; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатообразователи, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие, как ацетаты, цитраты или фосфаты; и тонизирующие агенты, такие как хлорид натрия или декстроза. Парентеральный препарат может быть изготовлен в виде ампул, одноразовых шприцев или в виде флаконов для многоразового использования, сделанных из стекла или пластмассы.

Примерами типичных соединений настоящего изобретения, полученных описанными выше способами, являются следующие соединения: [4-[2-[3-[6-фтор-1,2-бензизотиазол-3- ил]-8-азабицикло[3.2.1]-октан-8-ил]пропокси]3-метоксифенил]этанол; [4-[2-[3-[6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил] -8-азабицикло[3.2.1] -октан-8-ил]пропокси]2-метилфенил]этанон; [4-[2-[3-[6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил] -8-азабицикло[3.2.1] -октан-8-ил]пропокси]2-метоксифенил]этанон; [4-[2-[3-[6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил] -8-азабицикло[3.2.1] -октан-8-ил]пропокси]3-метиламинофенил]этанон; N-[4-[2-[3- [6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил] -8-азобицикло[3.2.1] -октан-8- ил]пропокси]3-метоксифенил]ацетамид; [4-[2-[3-[6-хлоро-1,2-бензизоксазол-3-ил] -8-азабицикло[3.2.1] -октан-8-ил]пропокси]3-метоксифенил]этанон; [4-[2-[3-[6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил] -8-азабицикло[3.2.1] -октан-8-ил]пропокси]3-метоксибензонитрил; [4-[2-[3-[6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил] -8-азабицикло[3.2.1] -октан-8-ил]пропокси 3-бромофенил]этанон; [4-[2-[3-[6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил] -8-азабицикло[3.2.1]-октан-8-ил] пропокси 3-метилмеркаптофенил]этанон; [4-[2-[3-[6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил] -8-азабицикло[3.2.1] -октан-8-ил]бутокси]3-метоксифенил]этанон; [4-[2-[3-[6-фторо-1,2-бензизотиазол-3-ил] -8-азабицикло[3.2.1] -октан-8-ил]этокси 3-метоксифенил]этанон; и [4-[2-[3-[6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил] -8-азабицикло[3.2.1] -октан-8-ил]пропокси]фенил]этанон.

Приведенные ниже примеры лишь иллюстрируют осуществление настоящего изобретения и никоим образом не должны рассматриваться как ограничение его объема. Все температуры даны в ^oC, если это не оговорено особо.

Пример 1.

а. Диэтил-1-(2-фторофенил)-1-метоксиметана фосфонат Трифторидэтерат бора /71/ г по капле добавляли к раствору 2-фторобензальдегиддиметилацеталя /81/ г и триэтилфосфита /79г/ в 950 мл дихлорометана при -25^oC. Полученный раствор доводили до комнатной температуры и размешивали в течение 20 час. Затем добавляли воду и полученную смесь энергично размешивали 10 минут. Органический слой отделяли, промывали соленым раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали жидкий остаток. После очистки с помощью ВЭЖХ на силикагель /элюируя дихлорометаном, а затем смесью этилацетата и дихлорметана, 1:1/ получали 96,9 г диэтил-1-(2-фторофенил)-1-метоксиметанфосфоната в виде жидкости.

b. (2-Фторофенил)(8-метил-8-азабицикло [3.2.1]октан-3-ил)метанон Диэтил-1-(2-фторофенил)-1-метоксиметанфосфонат /96г/ растворяли в тетрагидрофуране /ТГФ/ /1600 мл/. Раствор охлаждали до -78^oC и н-бутиллитий /n-Buli/ /172 мл 2,5 М раствора в гексане/ добавляли по капле с такой скоростью, чтобы температура не превышала -65^oC. Полученный раствор размешивали в течение 1 часа. Тропинон /44г/ растворяли в ТГФ /100 мл/, а затем медленно по каплям добавляли к реакционной смеси. По завершении добавления смесь медленно добавляли до комнатной температуры и размешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, соли разделяли и органический слой осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали маслянистый остаток. Этот остаток растворяли в ацетоне /2 л/. Затем добавляли воду /350 мл/ и концентрированную соляную кислоту /18 мл/ и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 час. Ацетон удаляли в вакууме, водную фазу экстрагировали этилацетатом, подщелачивали K₂CO₃ и полученный продукт экстрагировали в дихлорометан. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и получали в результате 72 г целевого соединения в виде твердого вещества.

c. 7-(2-фторофенил)(8-метил-8-метил-8-азабицикло[3.2.1] октан-3-ил) Метаноксимгидрохлорид Смесь (2-фторофенил)(8-метил-8-азабицикло[3.2.октан-3-ил) метанона /29,5 г/, гидроксиламингидрохлорида /16,5 г/ и ацетата аммония /27,5 г/ нагревали в 80 мл орошающей смеси этанола и воды /3:1/ в течение 19 час. Смесь охлаждали и осажденный продукт собирали /25,2 г/.

d. 3-(1,2-Бензизоксазол-3-ил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1] -октан-гидрохлорид-моногидрат Раствор (2-фторофенил)(8-метил-8-азабицикло[3.2.1] октан-3-ил) метаноноксима /14 г/ в 56 мл 10%-ного раствора гидрокси натрия и 140 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение 4 час. Полученный раствор охлаждали, разбавляли водой и полученный продукт экстрагировали в дихлорметан. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и получали в результате 13,1 г маслянистого вещества. Неочищенный продукт растворяли в метаноле и подкисляли. Растворитель удаляли, добавляли этилацетат и полученный продукт кристаллизовали из раствора. Продукт собирали фильтрацией и получали 5,5 г 3-(1,2-бензизо-касазол-3-ил)-8-метил-8-азабицикло [3.2.1]октангидрохлорид-моногидрата в виде кристаллов, т. пл. 232 233^oC.

Анализ: для C₁₅H₂₁ClN₂O₂ /%/: Вычислено: 60,70 C; 7,1 H; 9,44 N Найдено: 60,83 C; 6,78 H; 9,42 N e. 3-(1,2-Бензизоксазол-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октангидрохлорид Винилхлороформат /3,6 г/ по каплям добавляли к раствору 3-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1] октана /6,0 г/ в 125 мл 1,2-дихлороэтана при 0^oC. Полученную суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, затем раствор охлаждали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток суспендировали в 125 мл этанола и подкисляли HC1 в изопропаноле /до pH около 1/ и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Полученную смесь охлаждали и получали 3,9 г кристаллизованного 3-/1,2-бензизоксазол-3-ил/-8-азабицикло [3.2.1]октангидрохлорида, т. пл. 264 268^oC.

Анализ: для C₁₄H₁₇ClN₂O /%/: Вычислено: C 63,51; H 6,47; N 10,58 Найдено: C 63,67; H 6,51; N 10,42 f. [4-[4-[3-[1,2-Бензизоксазол-3-ил] -8-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил] бутокси]-3-метоксифенил]этанон, гидрохлорид Смесь 3-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1] октана /3,7 г/, 4-(4-бромобутокси)-3-метоксифенилэтанона /5,3 г/ и карбоната калия (4,5 г) нагревали с обратным холодильником в 65 мм ацетонитрила в течение 22 час. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем фильтровали. Фильтрат разбавляли дихлорометаном и последовательно промывали водой и солевым раствором, осушали K₂CO₃, фильтровали, концентрировали и получали 7,1 г неочищенного продукта. После очистки посредством ВЭЖХ на силикагеле /элюируя этилацетатом/ получали 4,6 продукта в виде маслянистого вещества. Это вещество растворяли в горячем этаноле и обрабатывали раствором HC1 в изопропаноле. Затем к раствору добавляли изопропиловый эфир и гидрохлорид кристаллизовали. После фильтрации получали 4,48 г [4- [4-[3-[1,2-бензизоксазол-3-ил] -8-азабицикло[3.2.1] октан-8- ил]бутокси]-3-метоксифенил]этанонгидрохлорида, т.пл. 216, 5 218^oC.

Анализ для C₂₇H₃₃ClN₂O₄/%/: Вычислено: 66,86 C; 6,86 H, N 5,78 Найдено: 66,78 C; 7,11 H; N 5,53 Пример 2.

а. Диэтил-1-(2,4-дифторфенил)-1-метоксиметанфосфонат Трифторидэтерат бора /86г/ добавляли по капле к раствору 2,4-дифторобензальдегиддиметилацеталя /114 г/ и триэтилфосфита /101 г/ в 1,2 л дихлорметана при -25^oC. Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и размешивали в течение 20 час. Затем добавляли воду и смесь энергично размешивали в течение 10 мин. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали жидкий остаток. После очистки ВЭЖХ на силикагеле /элюируя дихлорметаном, а затем 5%-ной смесью этила- ацетата и дихлорметана/ получали 136 г диэтил-1- (2,4-дифторофенил)-1-метоксиметанфосфоната в виде жидкости.

b. (2,4-Дифторофенил)(8-метил-8- азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-метанонгидрохлорид Диэтил-1-(2,4-дифторофенил) -1-метоксиметана фосфонат /76 г/ растворяли в ТГФ /1600 мл/. Раствор охлаждали до -78^oC и по капле добавляли н-бутиллитий /103,4 мл 2,5 М раствора в гексане/ так, чтобы температура не поднималась выше -65^oC. Полученный раствор размешивали в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси медленно по капле добавляли тропинон /32,7 г/, растворенный в ТГФ /100 мл/. После завершения добавления смесь медленно доводили до комнатной температуры и размешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор NaCl /1,5 л/. Слои разделяли и органический слой собирали и осушали сульфатом магния. Растворитель удаляли с помощью роторного испарителя и получали маслянистое вещество /73 г/. Это маслянистое вещество /38 г/ растворяли в ацетоне /2 л/. Затем медленно добавляли воду /350 мл/ и концентрированную HCl /182 мл/ и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Ацетон удаляли с помощью роторного испарителя. Водный остаток экстрагировали этилацетатом, подщелачивали K₂CO₃, экстрагировали дихлорметаном /ДХМ/ и осушали сульфатом магния. После выпаривания растворителя получали 31,3 г маслянистого вещества, которое затем отверждали. Часть полученного твердого вещества /3 г/ растворяли в эталоне /75 мл/. Затем добавляли HCl в эталоне до тех пор, пока раствор не станет кислым, после чего добавляли этиловый эфир /75 мл/ и получали соль продукта (2,65 г, т.пл. 224-225^oC), осажденного из раствора.

Анализ для C₁₅H₁₈ClF₂NO(%); Вычислено: C 59,70; H 6,01; N 4,64 Найдено: C 59,52; H 5,87; N 4,55 с. Z-(2,4-Дифторофенил)(8-метил-8-азабицикло[3.2.1] октан-3-ил) метаноноксимгидрохлорид Смесь (2,4-дифторофенил)(8-метил-8-азабицикло[3.2.1] октан -3-ил)метанона /20 г/, гидроксиламингидрохлорида /10,6 г/ и ацетата аммония /18,7 г/ нагревали 19 часов в 67,5 мл смеси этанола и воды /3:2/ с обратным холодильником. Смесь концентрировали до получения приблизительно половины от ее первоначального объема, осаждали и получали 21,3 г твердого вещества.

d. 3-[6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил] -8-метил-8-азабицикло [3.2.1]октангидрохлорид Смесь (E)-(2,4-дифторофенил)(8-метил-8-азабицикло(3.2.1]-октан-3-ил) метаноноксима /18 г/, 10% NaOH /36,4 мл/ и этанола /150 мл/ нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали на роторном испарителе. Смесь разбавляли водой /500 мл/ и экстрагировали этиловым эфиром /2 x 1 л/. Эфирный экстракт осушали сульфатом магния и концентрировали, в результате чего получали маслянистый остаток /13,6 г/, который затем оставляли на несколько часов для отверждения. Часть этого твердого вещества /3,0 г/ растворяли в эталоне и добавляли этаноловую HCl по капле до тех пор, пока раствор не станет кислым. В результате получали 2,1 г 3- [6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил]-8-метил-8- азабицикло[3.2.1]-октангидрохлорида (т.пл. 269 270^oC, осажденного из раствора.

Анализ для C₁₅H₁₇FN₂OHCl /%/: Вычислено: C 60,71; H 6,11; N 9,44 Найдено: C 60,83; H 6,17; N 9,33 e. 3-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октангидрохлорид Винилхлороформат /2,9 г/ по капле добавляли к раствору 3 - (6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1] октана /5,6 г/ и карбоната калия /3,6 г/ в 124 мл 1,2-дихлорэтана при 0^oC. Полученную суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, раствор охлаждали, а растворитель удаляли в вакууме. Остаток суспендировали в 125 мл этанола и подкисляли посредством HCl в этаноле /до pH около 1/, а смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Полученную смесь охлаждали и получали 3,6 г 3-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-8- азабицикло[3.2.1]октангидрохлорида /т.пл. 248 250^oC/, кристаллизованного из раствора.

Анализ для C₁₄H₁₆ClFN₂O /%/: Вычислено: C 59,46; H 5,71; N 9,91 Найдено: C 59,59; H 5,73; N 9,83 f. [4-[3-[3-[6-Фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил]-8- азабицикло-[3.1.1]октан-8-ил]пропокси]-3-метоксифенилэтанон, гидрохлорид Смесь 3-[6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октана /3,3 г/, K₂CO₃ /2,21 г/, 4-(3-хлоропропокси)-3- метоксифенилэтанона /3,9 г/ и ацетонитрила /150 мл/ размешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 18 час. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной хроматографии /Prep 500/ /5% метанол/ 1% триэтиламин /94% ДХМ/ и получали 3,4 г маслянистого вещества. Это вещество растворяли в этаноле /40 мл/ и добавляли HCl в этаноле до тех пор, пока раствор не станет кислым. Затем добавляли этиловый эфир /приблизительно 100 мл/ и получали 2,4 г [4-[3-[3- [6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил] -8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]пропокси]-3- метоксифенил этанонгидрохлорида, осажденного из раствора, в виде твердого вещества, т.пл. 219 220^oC.

Анализ для C₂₆H₃₀ClN₂O₄ /%/: Вычислено: C 63,86; H 6,18; N 5,73 Найдено: C 63,69; H 6,09; N 5,60 Пример 3.

[4-[3-[3-[1,2-Бензизоксазол-3-ил] -3- азабицикло[3.2.1]-октан-8-ил]пропокси]-3-метоксифенил]этанонфумарат Смесь 3-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1] октана /3,2 г/ 4-(3-хлоропропокси)-3-метоксифенилфенилэтанона /4,0 г/, карбоната калия /3,9 г/ и каталитического количества йодида калия нагревали с обратным холодильником в 60 мл ацетонитрила в течение 19 час. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой, осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали 7,1 г маслянистого вещества, которое растворяли в диэтиловом эфире и подкисляли с использованием HCl в изопропаноле. Твердое вещество собирали путем фильтрации, суспендировали в воде и подщелачивали 10%-ным раствором NaOH. Продукт экстрагировали в дихлорметан, а затем последовательно промывали водой и солевым раствором, осушали K₂CO₃, фильтровали, концентрировали и получали 4,0 г неочищенного продукта. После очистки с помощью ВЭЖХ на силикагеле /с элюированием этилацетатом/ получали 2,7 г маслянистого продукта. Этот маслянистый продукт /2,5 г/ растворяли в горячем этаноле и обрабатывали эквивалентным количеством фумаровой кислоты. Затем к раствору добавляли изопропиловый эфир и фумарат кристаллизовали. После фильтрации получали 2,85 г [4-[3- [3-[1,2-бензизоксазол-3-ил] -8-азабицикло[3.2.1]октан-8- ил]пропокси]-3-метоксифенил]этанонфумарата, т.пл. 176 178^oC.

Анализ для C₃₀H₃₄N₂O₈ /%/: Вычислено: C 65,44; H 6,22; N 5,09 Найдено: C 65,11; H 6,25; N 5,06 Пример 4.

[4-[2-[3-[6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил] -3- азабицикло[3.2.1]