3'-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4'-фторметансульфонанилид и средство для лечения недержания мочи

3'-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4'-фторметансульфонанилид и средство для лечения недержания мочи

Реферат

 

Использование: в медицине. Сущность изобретения: продукт: 3¹-(2-амино-1-гидроксиэтил(-4¹-фторметансульфонамид или его оптически активные изомеры, фармакологические соли. Т.пл. 176-179^oС, БФ C₉Hl₃FN₂O₃. Реагент 1: 3¹-(2-аминоацетил)-4¹-фторметансульфонанилид. Реагент 2: боргидрид натрия. Условия реакции в среде метанола при нагревании. 2 с.п. ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к соединениям, принадлежащим к группе, состоящей из соединений общей формулы [I] или их оптическим изомерам, или их пригодным для фармакологического использования солям.

Соединение общей формулы [I] Соединение согласно настоящему изобретению может применяться при лечении недержания мочи.

Недержание мочи связано с симптомом, заключающимся в невозможности отвода мочи через мочевой пузырь и мочеиспускательный канал по желанию пациента.

Прошло много лет с того времени, когда возникла необходимость для людей пожилого возраста в терапии более высокого качества, что связано со значительным увеличением продолжительности жизни, в то время как частота случаев недержания мочи у пожилых людей, все время находящихся на постельном режиме, достигает примерно 75% В связи с этим разработка средств лечения недержания мочи является остро необходимой, с точки зрения облегчения задач персонала, обслуживающего страдающих недержанием мочи пожилых людей.

У женщин тоже часто наблюдается недержание мочи, в особенности у тех, кто имел беременность, оно является фактором, затрудняющим участие женщин в общественной жизни и, следовательно, существует все возрастающая потребность в средствах лечения недержания мочи.

Обычные средства лечения недержания мочи, например флавоксат, позволяет уменьшить частоту случаев недержания мочи. Они действуют на мочевой пузырь и способствуют его релаксации в случае, когда ожидается наступление недержания мочи.

Другой тип лекарств, предотвращающих наступление недержания мочи, основан на использовании совершенно отличного механизма стимулирования альфа-1-рецепторов. Они ускоряют сжатие гладкой мускулатуры мочеиспускательного канала, смягчая тем самым симптом недержания. Так, например, за пределами Японии используются главным образом мидодрин (средство понижения давления) и норэфедрин (средство успокоения кашля).

В патентных заявках (Япония N 15101/66, N 06169/67 и N 19500/70) содержится описание соединений приведенной ниже общей формулы, часть которых обладает широким диапазоном полезных фармакологических свойств; указанные соединения могут использоваться в качестве противовоспалительных средств для предотвращения анафилаксации, а также в качестве гипертонических средств для кровеносных сосудов, гипотонических средств для кровеносных сосудов, в качестве анальгетиков, бронходилататорных средств, стимуляторов альфа-рецепторов, блокираторов альфа-рецепторов, стимуляторов бета-рецепторов, блокираторов бета-рецепторов и средств релаксации гладкой мускулатуры (типа папаверина): в которой Х представляет собой атом водорода, гидроксил, аминогруппу, низший алкоксил, бензилокси-группу, атом галогена, метильную группу или группу R²SO₂NH-; R¹ и R² представляет собой низший алкил, фенильный или толильный радикал; R³ представляет собой атом водорода или метильный радикал; Z представляет собой или ; R⁴ в группе -NR⁵(R⁴) представляет собой атом водорода, низший алкильный или бензильный радикал; R⁵ представляет собой атом водорода, низший алкильный аралкильный, замещенный по кольцу аралкильный, арилоксиалкильный или замещенный по кольцу арилоксиалкильный радикал (где указанные заместители в кольце принадлежат к группе, состоящей из гидроксила, метокси- или метилендиокси-группы; указанные низший алкильный и низший алкоксильный радикалы содержат 4 или менее атомов углерода; и указанный алкильный, замещенный по кольцу аралкильный и замещенный по кольцу арилоксиалкильный радикалы содержат 10 или менее атомов углерода); и R⁴ и R⁵ могут образовывать пирролидиновый, морфолиновый или пиперидиновый радикалы вместе с атомом азота, причем структура их соответствует сульфананилидным производным.

Кроме того, в заявке (Япония N 15101/66, левая колонка с.12), описан 2-фтор-5-(2-метиламино-1-оксиэтил)метансульфонанилид, который имеет следующую структурную формулу (Х): Однако фармакологический эффект соединений, описанный в приведенных выше литературных источниках согласно имеющемуся уровню техники соответствует только общему свойству сокращения гладкой мускулатуры. Соответственно трудно получить на их основе фармацевтические средства, которые могут быть полезны именно для лечения недержания мочи.

Для средств, применяемых при лечении недержания мочи важно, чтобы даже в том случае, когда они обладают свойством стимуляции сокращения на гладкую мускулатуру мочеиспускательного канала они (1) обладали селективным сильным воздействием на сокращение именно строго определенного органа (т.е. гладкой мускулатуры мочеиспускательного канала) по сравнению с воздействием на остальные органы, такие как периферические кровеносные сосуды и т.п. (то есть, чтобы указанные средства проявляли, так называемую селективность, по отношению к определенным органам); чтобы они обладали относительно пролонгированным воздействием даже при пероральном введении; чтобы их токсичность по отношению к живой ткани была бы низкой.

Целью настоящего изобретения является получение вещества с указанными характеристиками.

Отличительной особенностью соединений согласно настоящему изобретению является сама по себе их химическая структура.

Отличительной особенностью соединений согласно настоящему изобретению является сама по себе их химическая структура.

Очевидно, что соединение общей формулы (1), согласно настоящему изобретению, соответствует соединениям согласно японской патентной заявке N 15101/66, для которых R¹ представляет собой метильный радикал; Х - фтор; Z группу ; R³, R⁴ и R⁵ атом водорода. Далее соединения общей формулы (1) согласно настоящему изобретению представляют собой соединения, отличные от соединений общей формулы (Х) в том, что (1) вместо замещения сторон в положении 2, вместо чего имеется замещение фтором в положении 4; и (2) в аминогруппе отсутствует замещение на метильную группу, вместо чего в аминогруппе остается атом водорода.

Как четко указано ниже, соединение согласно настоящему изобретению включает соединение, принадлежащее к числу описанных в отмеченной выше патентной заявке, согласно имеющемуся уровню техники, хотя отсутствует какое-либо указание на то, что соединение, согласно настоящему изобретению конкретно или реально отмечено в указанном источнике. Кроме того, следует подчеркнуть, что данное изобретение является результатам деятельности его авторов, которые предпринимали целенаправленный поиск соединения с определенным фармакологическим воздействием.

Таким образом настоящее изобретение является так называемым изобретением, возникшим в результате отбора, и, следовательно, отличается от изобретений, описанный в патентах согласно имеющемуся уровню техники. Далее, настоящее изобретение не является очевидным, исходя из изобретений, описанный в отмеченных выше патентах, согласно имеющемуся уровню техники.

Из приведенной структурной формулы ясно, что соединение согласно настоящему изобретению содержит 1 асимметрический атом углерода, что соответствует наличию 2 оптических изомеров. Очевидно, что любой оптический изомер, а также их смеси также входят в объем данного изобретения.

Соединение (1), согласно настоящему изобретению, соответствует следующей общей формуле: Соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению может быть получено, например, в результате восстановления соединения общей формулы (XII) или их солей.

Восстановление можно осуществлять с использованием известных способов. Так например, соединение общей формулы (XII) или его соль восстанавливают металлом, например натрием или цинком, комплексом водорода с металлом, например боргидридом натрий или литийалюминийгидридом; или с использованием катализатора, например палладия или никеля Ренея, в результате чего получают рацемат соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению.

Восстановление соединения формулы (XII) или его соли металлом, например натрием или цинком, можно осуществлять, например, посредством реакции с щелочным металлом вместе с низшим спиртом. Примерами применимых щелочных металлов могут служить натрий или литий в количестве от 1 до 20 эквивалентов при использовании низшего спирта, например этанола, трет-бутанола или трет-амилового спирта в количестве, от 1 до 100 раз превышающем количество металла; реакцию проводят при температуре от -10^oС до 120^oС в течение от 2 до 30 ч, получая соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению.

В альтернативном варианте можно использовать амфотерный металл, например цинк или алюминий, вместе с нейтральным или щелочным раствором. Цинк, алюминий и т.п. используют в количестве от 1 до 20 эквивалентов, беря при этом от 5 до 150 раз больше 0-50%-ного водного раствора гидрата окиси натрия гидрата окиси калия и т.п. и осуществляя реакцию при температуре 5-100^oС в течение 1-20 ч с получением соединения согласно настоящему изобретению.

Восстановление соединения общей формулы (XII) или его соли комплексом водорода с металлом, например боргидридом натрия или литийалюминийгидридом можно осуществлять, например, в результате растворения его в от 2 до 100 раз большем количества протонного растворителя, например воды, метанола, этанола или изопропанола, проводя реакцию с 0,25 1 моль боргидрида натрия при температуре от -50 до 80^oС в течение от 0,5 до 3 ч, в результате чего получают соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению.

В случае использования литийалюминийгидрида вместо боргидрида лития, вместо отмеченных выше проточных растворителей используют простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или диметоксиэтан, проводя реакцию при тех же условиях.

Помимо описанных выше реактивов в качестве комплексов водорода с металлами можно использовать диборан, цианборгидрид натрия, литийалюминийтриэтоксигидрид и им подобные комплексы.

В случае каталитической гидрогенизации соединения формулы (XII) или его соли берут 0,5-50 мас. катализатора, например палладия, никеля Ренея, окиси платины, окиси хрома и т.п. в виде суспензии в от 5 до 100 раз большем количестве апротонного растворителя, например эфира, диксана, тетрагидрофурана или этилацетата, или протонного растворителя, например воды, метанола, этанола, изопропанола или уксусной кислоты, проводя реакцию каталитической гидрогенизации в атмосфере водорода при давлении 1-200 атм. и температуре 0-200^oС в течение 5-50 ч, в результате чего получают соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению.

Соединение общей формулы (XII) или его соль можно подвергнуть асимметричному восстановлению с использованием асимметричного лиганда, например МССРМ, BINAP или ВРРЕОН в соответствии со способом (заявка Японии N 01/216963) и (Journal of American Chemical Society, т.100, с. 629, 1988) или (Tetrahedron Letters, с. 425, 1979), с получением оптически активного соединения формулы (I).

Так например, можно использовать 0,001-10 мол. катализатора МССРМ-родий в растворе в от 5 до 200 раз большего количества воды, метанола, этанола или другого протонного растворителя, проводя реакцию с 0,01-10 мол. триэтиламина в атмосфере водорода при 2-150 атм. в течение 1-100 ч с получением соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению.

Более предпочтительные условия проведения реакции состоят в использовании 0,01-0,1 мол. катализатора МССРМ-родий в растворе метанола и 0,05-0,5 мол. триэтиламина в атмосфере водорода при 15-35 атм. при температуре 40-70^oС в течение 15-30 ч.

Вместо отмеченного выше катализатора МССРМ-родий эту же реакцию можно осуществлять с применением асимметричного катализатора типа BINAP-рутений или BPРFOH-родий. В случае надлежащего выбора антипода асимметрической ориентации можно получать оптические изомеры, например (R)- или (S)-соединения.

Отмеченные выше оптические изомеры могут быть получены в результате разделения на оптические изомеры рацематов с использованием оптически активных кислот, например винной кислоты, дибензоилвинной кислоты или миндальной кислоты.

Говоря более подробно, соединения согласно настоящему изобретению можно получать, например, согласно приведенным ниже способам (1)-(10).

В приведенных ниже формулах Аг имеет приведенный ниже смысл, где R²¹ представляет собой атом водорода, или бензильный радикал; R²² атом водорода или бензильный радикал.

В случае, когда R²¹ или R²² представляют собой бензильный радикал, вместе с восстановлением карбонила осуществляют дебензилирование, после чего можно получить целевое соединение. В некоторых случаях восстановление карбонила можно проводить после дебензилирования, или в альтернативном варианте, дебензилирование можно проводить после восстановления карбонильной группы.

Ниже приведены примеры, описанных выше способов получения соединения согласно настоящему изобретению, а также ряд других предпочтительных способов.

В предмет настоящего изобретения входят пригодные с фармакологической точки зрения соли соединения формулы (1).

Примерами подобных солей могут служить соли минеральных кислот, например соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, или соли органических кислот, например уксусной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, п-толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты и метансульфокислоты. Предпочтительными солями являются хлоргидраты и тартраты.

В случае, когда соединения, согласно настоящему изобретению, вводятся в виде лекарственного средства, их вводят животным, включая человека, либо в чистом виде, либо в виде фармацевтических композиций, содержащих, например 0,1-99,5% (предпочтительно 0,5-90% ) соединения в смеси с пригодным с фармацевтической точки зрения метоксичным и инертным носителем.

Примерами подобных носителей могут служить твердые, полужидкие или жидкие разбавители, наполнители и другие вспомогательные агенты, предназначенные для получения фармацевтических композиций; их можно использовать как по отдельности, так и в совокупности, фармацевтические композиции предпочтительно вводить через рот, ткани (например, через вены), определенные части организма (например, кожу) или через задний проход. Необходимо отметить, что необходимо адаптировать данную композицию для конкретного вида введения. Особенно предпочтительными является, например, пероральный способ введения.

Рекомендуется, чтобы доза средства лечения недержания мочи определялась в зависимости от состояния конкретного пациента (например, таких факторов, как возраст и вес тела), способа введения и природы и степени развития заболевания, однако обычно эффективная доза соединения согласно настоящему изобретению лежит в пределах от 0,01 мг до 1,0 г/сут, или, предпочтительно в пределах от 0,1 мг до 300 мг/сут при лечении человека. В некоторых случаях достаточно и меньших доз, тогда как в других случаях необходимы большие количества лекарства. Желательно, чтобы лекарственные композиции вводились по частям, например, от 2 до 3 раз в течение сут.

Пероральное введение осуществляют с использованием единичных дозировочных форм в твердом или жидком состоянии, например, в виде порошков, разбавленных порошков, таблеток, таблеток с сахарным покрытием, капсул, гранул, суспензий, растворов, сиропов, капель, таблеток "под язык" и других рецептур.

Порошки можно получать в результате переработки активного компонента в мелкодисперсное состояние.

Разбавленные порошки можно получать в результате переработки активного компонента в мелкодисперсное состояние с последующим смешением со съедобными карбогидратами, например, такими как крахмал, маннит и т.п. При необходимости к смеси можно добавлять приправы, консерванты, дисперганты, красители, отдушки и другие вспомогательные средства.

Капсулы можно получать следующим способом. Порошок или разбавленные порошок, полученный согласно описанному ранее способу, или гранулы (которые могут быть сформованы в виде таблеток) помещают в капсулы, например желатиновые капсулы. Можно также смешивать с порошкообразным веществом перед заполнением капсул смазки и ожижители (например коллоидную двуокись кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция и твердый полиэтиленгликоль). Эффективность активного компонента в капсулах может быть повышена за счет введения дезинтеграторов или солюбилизаторов, например таких, как карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, малозамещенная оксипропилцеллюлоза, карбонат кальция, карбонат натрия и т.п.

Возможен также перевод мелкодисперсного порошка соединения согласно настоящему изобретению в суспензию или дисперсию в растительном масле, полиэтиленгликоле, глицерине или поверхностно-активном средстве, после чего полученную суспензию или дисперсию помещают в лист желатины с получением мягких капсул.

Таблетки получают следующим образом. Вначале готовят порошкообразную смесь, после чего получают гранулы или полуфабрикаты таблеток, затем к ним добавляют дезинтегратор или смазку и формуют в виде таблеток.

Порошкообразные смеси получают в результате смешивания соответствующим образом измельченных соединений с отмеченными выше разбавителями или основами и, при необходимости, со связующим (например натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы, альгинатами, желатином, поливинилпирролидоном и поливиниловым спиртом), средствами замедляющими солюбилизацию (например, парафином), реадсорбентами (например, четвертичными солями) и адсорбентами (например, бентонитом, каолином и дизамещенным фосфатом кальция). Порошкообразную смесь вначале смачивают связующим в виде сиропа, крахмальной пасты, гуммиарабика, раствора целлюлозы или раствора полимера, после чего принудительно продавливают через сито с получением гранул. В случае гранулирования самого по себе порошка, указанный порошок первоначально подвергают таблетированию, и полученный полуфабрикат таблеток неодинаковой формы распыляют с получением гранул.

Полученные сами по себе гранулы можно смешивать со смазками, например стеариновой кислотой, стеаратами, тальком, минеральным маслом или им подобными смазочными материалами, таким образом, чтобы предотвратить взаимное отверждение. Затем смеси со смазками формуют в виде таблеток.

В альтернативном варианте лекарственное средство можно смешивать с текучим инертным носителем с последующим непосредственным формованием таблеток вместо промежуточного получения гранул и полуфабрикатов таблеток в соответствии с описанным выше способом. Можно использовать также прозрачные или полупрозрачные защитные покрытия, включающие закрытые мембраны из щелака, покрытия из сахара или полимерных материалов, или покрытия нерегулярного типа, включающие воск.

Прочие композиции для перорального введения, такие как растворы, сиропы и эликсиры, можно получать в виде дозировок, в которых определенное количество композиции содержит данное количество лекарства.

Сиропы получают в результате растворения соединения в соответствующем водном растворе, имеющем приятный сладкий вкус, тогда как эликсир получают при использовании нетоксичного спиртового носителя.

Суспензию можно получить посредством диспергирования соединения в нетоксичном носителе. При необходимости можно использовать солюбилизаторы или эмульгаторы (например, этоксилированные изостеариловые спирты и сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита), консерванты и приправы (например, перечную мяту и сахарин), а также другие добавки.

При необходимости единичные дозировки для перорального введения можно получать в виде микрокапсул. Кроме того, указанные композиции можно покрывать полимерами или воском так, чтобы увеличивалось время действия лекарства или обеспечивалось его замедленное действие.

Композиции для парентерального введения могут существовать в виде жидких дозировок (например, растворов или суспензий) для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения путем инъекций. Их можно получать посредством диспергирования или растворения некоторого количества соединения в нетоксичном жидком носителе (например, водной или масляной среде), пригодного для инъекции, с последующей стерилизацией указанной суспензии или раствора. В альтернативном варианте некоторое количество соединения согласно настоящему изобретению отбирают в пробирку и затем стерилизуют указанную пробирку вместе с содержимым, после чего плотно закрывает ее. С целью растворения или смешивания, немедленно перед использованием, к порошкообразному или лиофилизированному активному компоненту можно предварительно добавлять носитель или растворить его в пробирке.

Для получения раствора для инъекций к активному компоненту добавляют изотоническую нетоксичную соль или ее раствор. Если в этом возникает необходимость, можно использовать дополнительно стабилизаторы, консерванты, эмульгаторы и им подобные добавки.

Перректальное введение можно осуществлять с применением суппозиториев, получаемых при смешивании соединения согласно настоящему изобретению, с низкоплавкими водоратворимыми, или водонерастворимыми твердыми веществами, такими как, например, полиэтиленгликоль, масло какао, высшие сложные эфиры (например, миристилпальмитат) и их смеси.

Лекарственные средства, согласно настоящему изобретению, могут применяться или объединяться совместно с другими лекарствами и средствами лечения недержания мочи и полакисурии.

Результаты испытания фармакологических свойств соединения, согласно настоящему изобретению, и сравнительных соединений приведены ниже.

1. Воздействие композиции на гладкую мускулатуру мочеиспускательного канала и бедренной артерии.

Эксперимент проводят с использованием самок кроликов с весом тела от 2 до 3,5 кг.

Животных умерщвляют посредством отвода крови при анестезировании фенобарбиталом (30 мг/кг при внутривенном введении) и вырезают образцы гладкой мускулатуры мочеиспускательного канала и бедренной артерии. Каждый из образцов помещают в сосуд Магнуса, заполненный модифицированным раствором Кребса (при 37^oС; в смеси газов) и переводят образцы гладкой мускулатуры мочеиспускательного канала и бедренной артерии в суспензию под нагрузкой в 1 г.

Испытуемое лекарственное средство вводят с накоплением до наступления сокращения мускулатуры, получая кривые в координатах концентрация/отзыв, из которых в свою очередь получают значение 50%-ной эффективной дозы ЭД-50 (М) и значение pD2 и определяют селективность воздействия средств на гладкую мускулатуру мочеиспускательного канала. Полученные результаты приведены в табл. 1.

Использованное в описанном выше опыте соединение, согласно настоящему изобретению, представляет собой соединение (49В) или (R)-(-)-3'-(2-амино-1-оксиэтил)-4'-фторметансульфонанилид (хлоргидрат) (соединение согласно примеру 5), описание которого приведено выше.

Селективность соединения, согласно настоящему изобретению, в его действии на гладкую мускулатуру мочеиспускательного канала в 4-6 раз превышает селективность фенилэферина и амидэфрина. Следовательно, соединение согласно настоящему изобретению, обладает надежной селективностью при действии на органы, и его полезность в качестве средства лечения недержания мочи совершенно очевидна.

2. Воздействие на альфа-1-адренацепторы.

Рецепторную мембрану получают следующим образом. Крыс обезглавливают, вырезают мозг (за исключением мозжечка), взвешивают, добавляют к нему 40-кратное количество 50 мМ буферного раствора смеси Трис соляная кислота (рН 7,4) и гомогенизируют смесь посредством гомогенизатора "Политрон", после чего центрифугируют в течение 20 мин при 39000 g. К осадку добавляют буферный раствор и полученную суспензию вновь центрифугируют в течение 20 мин. После этого осадок переводят в суспензию в 40 объемах буферного раствора смеси Трис соляная кислота, получая образец рецептора. Все описанные выше операции проводят при температуре 4^oC.

Опыт по связыванию альфа-1-адреноцепторов проводят с использованием [³H] -празолина в качестве радиоактивного лиганда.

Вначале полученный, согласно описанному выше способу, образец рецепторов выдерживают в 50 мМ буферного раствора смеси ТРИС соляная кислота (рН 7,4) с [³Н] -празозином (0,2 мМ) при 25^oС в течение 30 мин. После выдеживания реакционную смесь фильтруют через фильтровальную бумагу из стекловолокна ("Ватман GF/B) в вакууме. Фильтровальную бумагу трижды промывают 3 мл охлажденного льдом буфера, помещают в пробирку с плоским дном и добавляют 10 мл сцинтиллятора. Смесь оставляют при комнатной температуре, примерно, на 10 ч и измеряют радиоактивность посредством жидкостного сцинтилляционного счетчика, получая значение полного связывания.

Аналогичный процесс проводят в присутствии 1 мкМ празозина и определяют радиоактивность смеси в качестве характеристики неспецифического связывания. Разница между полным и неспецифическим связыванием соответствует специфическому связыванию. Все описанные выше опыты проводят дважды.

Ингибирующая активность испытуемого средства в отношении связывания [³H] -празозина рассчитывают в присутствии различных концентраций соединений согласно настоящему изобретению. Концентрация соединения, при которой специфическое связывание [³H]-празозина ингибируется на 50% определяют как 50%-ную ингибирующую концентрацию ИК₅₀. Полученные результаты приведены в табл. 2.

Использованное в описанном выше опыте соединение, согласно настоящему изобретению, представляет собой соединение (49В) или (R)-(-)-3'-(2-амино-1-оксиэтил)-4'-фторметансульфонанилид (хлоргидрат) (соединение согласно примеру 5).

Ингибирующее воздействие соединения, согласно настоящему изобретению, на связывание [³H]-празозина очень велико, примерно вдвое и впятеро больше, чем соответственно у амидэфрина и фенилэфрина. Таким образом совершенно очевидно наличие значительного сродства соединения, согласно настоящему изобретению, по отношению к альфа-1-адреноцепторам.

3. Воздействие на давление в мочеиспускательном канале и на кровяное давление.

Опыт проводят с использованием самцов кроликов с весом тела 1,4-3,1 кг, выдерживаемых без приема пищи. Животных фиксируют при анестезии уретаном (1,2 г/кг веса тела, подкожно), брюшную полость надрезают по средней линии и обнажают мочевой пузырь. С целью предотвращения влияния мочи, содержащейся в мочевом пузыре, на значение давления в мочеиспускательном канале, мочу из мочевого пузыря принудительно откачивают. После этого в оба мочеточника вводят катетер и вводят извне мочу, выделяющуюся из почки.

Давление внутри мочеиспускательного канала (IUP) измеряют на расстоянии около 0,5-1 см от шейки мочевого пузыря с использованием микродатчика, оборудованного на конце шариком (заполненным физиологическим солевым раствором). Затем в бедренную вену вводят полиэтиленовую трубку для измерения кровяного давления (ВР).

Тот же опыт при внутривенном введении.

Испытуемое лекарство вводят путем инъекции в ушную вену каждые 15 мин и измеряют для каждой дозы максимальный отзыв на увеличение давления внутри мочеиспускательного канала и на увеличение кровяного давления. В зависимости от значения максимального отзыва для каждой из доз, указанную дозу увеличивают до 150% от этого значения [IUP (ЭД-150%)] и рассчитывают дозу, увеличивающую кровяное давление на 30% [ВР (ЭД-30%)] по методу наименьших квадратов. Полученные результаты содержатся в табл. 3.

Каждое из соединений (табл.3) представляет собой соответственно: Соединения по изобретению: (49А): ()-3'-(2-амино-1-оксиэтил)-4'-фторметансульфонанилид (хлоргидрат) (соединение согласно примеру 2); (49В) (R)-(-)-3'-(2-амино-1-оксиэтил)-4'-фторметансульфонанилид (хлоргидрат) (соединение согласно примеру 5); (49К): (R)-(-)-3'-(2-амино-1-оксиэтил)-4'-фторметансульфонанилид L -(+)-тартрат (соединение согласно примеру 4); Соединения сравнения: (24А): ()-3'-(2-амино-1-оксиэтил)метансульфонанилид (хлоргидрат); (24В): (R)-(-)-3'-(2-амино-1-оксиэтил)метансульфонанилид (хлоргидрат); (59А): ()-эритро-3'-(2-амино-1-оксипропил)-4'-фторметансульфонанилид (хлоргидрат) (соединение согласно примеру 6); (61A): ()-2'-фтор-5'-(1-окси-2-метиламиноэтил)метансульфонанилид (хлоргидрат); (63А): ()-5'-(2-амино-1-оксиэтил)-2', 4'-дифторметансульфонанилид (хлоргидрат) (соединение согласно примеру 9); (67А): ()-4-хлоро-(1-окси-2-метиламиноэтил)метансульфонанилид (хлоргидрат); (70А): ()-эритро-5'-(2-амино-1-оксиэтил)-2'-фторметансульфонанилид (хлоргидрат) (соединение согласно примеру 8); (71A): ()-2', 4'-дифтор-5'-(1-окси-2-метиламиноэтил)метансульфоналид (хлоргидрат) (соединение согласно примеру 7); (73A): ()-3'-(2-амино-1-оксиэтил)-5'-фторметансульфонанилид (хлоргидрат) соединение согласно примеру 11).

В приведенных выше номерах соединений индекс (А) относится к хлоргидратам рацематов; (В) к хлоргидратам (R)-(-)-изомеров; и (К)- к тартратам (R)-(-)-изомеров, а нумерация соответствует следующим соединениям (49): данного изобретения соединения (1); (24): соединение (ХХ); (59): соединение (II); (61): соединение (Х); (63): соединение (III); (67): соединение (ХХХ); (70): соединение (IV); (71): соединение (V); (73): соединение (VI).

Тот же опыт при введении в двенадцатиперстную кишку.

Брюшную полость непосредственно выше желудка надрезают по средней линии, после чего испытуемое лекарство, переведенное в суспензию в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы (0,5% МС) вводят в количестве 0,5 мл/кг в двенадцатиперстную кишку. После введения измеряют изменение внутривенного давления в мочеиспускательном канале (IUP) и кровяного давления (ВР) в течение времени; полученные результаты приведены в табл.4. Описанное выше введение в двенадцатиперстную кишку соответствует пероральному введению, как и введение в пищеварительный орган анестезированного животного (табл. 4).

4. Токсичность.

Количество мышей (разновидность dd самцы, возраст 6-8 недель) и мышей (разновидность SD самцы, возраст 6-7 недель) в каждой из групп при опытах составляло соответственно 4 и 6 животных.

Испытуемое лекарство вводилось животным, которым не давали пищи в течение предшествующих суток (в течение 16-18 ч), перорально в количестве 10 мл/кг веса тела с использованием перорального зонда. После введения лекарства животным вновь открывают доступ к пище и воде, проверяя общее их состояние и случаи смертности (если они имеют место) в течение 2 недель. Лекарство переводят в суспензию в физиологическом солевом растворе, содержащем 0,5% метилцеллюлозы (0,5% МС) и вводят указанную суспензию животным перорально. Полученные результаты приведены в табл. 5.

Общую оценку лекарственных средств проводят по результатам испытаний 3 (воздействие на давление в мочеиспускательном канале и на кровяное давление) и 4 (токсичность).

Соединения (1) [(49А), (49В) и (49К)] обладают селективностью, равной 6,6, что соответствует наиболее высокому значению селективности по отношению к конкретным органам. Кроме того, их воздействие на внутреннее давление в мочеиспускательном канале соответствует наиболее высокому значению (при дозе 0,009 мг/кг). Таким образом, они обладают удовлетворительным воздействием и достаточно низкой токсичностью.

Соединения (Х) [(61А) и (61В)] нельзя использовать в качестве фармацевтических средств и они не рассматриваются в настоящем изобретении потому, что селективность соединения (61А) недостаточно высока (1,2), а соединение (61В) имеет слишком высокую токсичность (ЛД-50 составляет 36,1 мг/кг).

Селективность соединения (III) [(63A)] составляет 2,9, что примерно в 6 раз превышает селективность воздействия фенилэфрина. Кроме того, его воздействие на внутреннее давление в мочеиспускательном канале соответствует хорошему уровню (при дозе 0,065 мг/кг), а его токсичность также сохраняется на достаточно низком уровне.

Селективность соединения (ХХХ) [(67A)] соответствует хорошему значению, равному 4,2. Однако его воздействие на внутреннее давление в мочеиспускательном канале соответствует низкому уровню (при дозе 0,70 мг/кг), что соответствует только примерно 1/20 от соответствующего воздействия известного лекарства. Соответственно, хотя его токсичность сохраняется на достаточно низком уровне, они не попадают в предмет настоящего изобретения.

Селективность соединения (IV) [70A)] составляет 3,6, что примерно в 7 раз превышает селективность воздействия фенилэфрина. Кроме того, его воздействие на внутреннее давление в мочеиспускательном канале соответствует хорошему уровню (0,028 мг/кг), а токсичность также достаточно низка.

Селективность соединения (V) [71A)] составляет 2,1, что примерно в 4 раза превышает селективность воздействия фенилэфрина.

В опытах по введению лекарств в органы пищеварения для проверки результатов, полученных при перроральном введении, доза представительного соединения согласно настоящему изобретению (49В) приводит к примерно в 10 раз более сильному воздействию на увеличение внутреннего давления в мочеиспускательном канале по сравнению с известным средством амидэфрином. Кроме того, воздействие на кровяное давление незначительно и таким образом действие лекарства растягивается на продолжительный промежуток времени.

При анализе приведенных выше результатов испытаний можно отобрать следующие соединения (49А), (49В), (49К).

Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется приведенными ниже сравнительными примерами и рабочими примерами, относящимися к способам получения соединений, согласно настоящему изобретению, и соединений сравнения, а также примерами получения лекарственных средств, согласно настоящему изобретению.

Сравнительный пример 1.

(1) 5'-Амино-2'-фторацетофенон (28 г) растворяют в смеси 100 мл этилацетата и 15,9 г пиридина, добавляют к полученной смеси раствор 23 г метансульфонилхлорида в 50 мл этилацетата при охлаждении льдом и перемешивании и оставляют реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь промывают водой, сушат, отгоняют из нее растворитель и подвергают остаток очистке методом хроматографирования на колонке с силикагелем, элюируя хлороформом и получая 33,7 г 3'-ацетил-4'-фторметансульфонанилида с температурой плавления 120-123^oС.

(2) 3'-Ацетил-4'-фторметансульфонанилид (32 г) растворяют в 250 мл уксусной кислоты, после чего к раствору добавляют постепенно по каплям 22,1 г брома при комнатной температуре, после чего реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 3 ч. Затем реакционную смесь добавляют к смеси воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают сначала водным раствором бикарбоната натрия, затем водой, сушат и отгоняют из него растворитель, после чего проводят кристаллизацию остатка из диизопропилового эфира, получая 38 г 3'-(2-бромацетил)-4'-фторметансульфонанилида с температуройплавления 110-113^oC.

(3) 3'-(2-Промацетил)-4'-фторметансульфонанилид (30 г) растворяют в 200 мл N, N-диметилформамида, после чего к раствору добавляют при охлаждении льдом и перемешивании раствор 38 г дибензиламина в N,N-диметилформамида и затем реакционную смесь ост