Производные n-фенилглицинамида, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая сродством к рецепторам хцк и гастрина

Производные n-фенилглицинамида, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая сродством к рецепторам хцк и гастрина

Реферат

 

Использование: в биологии и медицине. Сущность изобретения: производные N-фенилглицинамида общей формулы I: R₄-H(chr₁COR₂)-COCH₂NHCOR₃, где R₁ = водород, (низш. )алкил; R₂ = (низш.)алкокси или NR₅R₆; R₃ = хинолил или фениламиногруппа, в которой фенил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, низшего алкила, (низшей)алкилтиогруппы, карбоксила, моноокси (низшего)алкила, (низшего)алкоксикарбонила, оксиимино(низшего)алкила, тетразолил-5-(низш. )алкила, (низш. )алкил-СООХ, -О-(низш.)алкил-СООХ, -СН=СНСООН, (низш.)алк. SO₃H; Х=водород, низш.алкил; R₄=фенил, замещенный галоидом, (низш.)алкилом, (низш. )алкокси, гидроксилом; полифтор(низш.)алкил или (низш.)алкокси, NO₂, (низш. )алкилтио, (низш.)алкоксикарбонил, карбоксил, ациламино, метилендиокси, трифторметилтио, фенокси, фенил, ди(низш.)алкиламино или CONR_aR_b, где R_a = низш. алкил, R_b = фенил, или же R_a и R_b вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют: 1,2,3,4-тетрагидрохинолил-1-овый, 3,3-ди(низш. )алкилпиперидиновый, 3,4-дигидро-2Н-бензоксазиновый или морфолиновый цикл; R₅ = (низш. )алкил; R₆ = фенил, возможно замещенный галоидом; или R₅ и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют: 3,3-ди(низш. )алкилпиперидиновый цикл, 3,4-ди-гидро-2Н-бензотиазин-1,4-овый цикл, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил-1-овый цикл. Реагент II - изоцианат: CONR₉. Реагент III - аминопроизводное: R₄-N[CH(R₁)COR₂]-COCH₂NH₂. Полученный продукт при необходимости подвергают гидролизу: соединение I выделяют в виде сложного эфира или в свободном виде. Если в I R₃ = фениламинорадикал с замещенным фенильным кольцом, то соответствующий сложный эфир подвергают гидролизу. Если в I R₄ = фенил, замещенный гидроксигруппой, подвергают гидролизу соответствующее соединение I, где R₄ = фенил, замещенный низшей алкоксигруппой. Фармакологическая композиция, обладающая сродством к рецепторам ХЦК и гастрина, содержащая в качестве активного начала I в единичной дозе 10-500 мг. 4 с. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к синтезу биологически активных соединений, в частности к новым производным N-фенилглицинамида формулы к способу их получения и к фармкомпозиции на их основе.

В формуле (I): R₁ водород, (низш.)алкил; R₂ (низш.)алкокси или NR₅R₆, где R₅ (низш.)алкил, а R₆ фенил, возможно замещенный галоидом или R₅ и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,3-ди(низш.) алкилпиперидиновый цикл, 3,4-дигидро-2Н-бензотиазин-1,4-овый цикл или 1,2,3,4-тетрагидрохинолил-1-оый цикл; R₃ хинолил или фениламиногруппа, в которой фенил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, низшего алкила, (низш.)алкилтио, карбоксила, моноокси(низш.) алкила, (низш.)алкоксикарбонила, оксиимино(низш.)алкила, тетразолил-5-(низш. )алкила, (низш. )-алкил-СООХ, -О-низш. алкил-СООХ, -СН=СН-СООН, низш.алк. SO₃H, X водород, низший алкил, R₄ фенил, замещенный галоидом, (низш.)алкилом, (низш.) алкокси, гидроксилом, полифтор(низш.)алкилом, нитро, (низш.)алкилтио, (низш. )алкоксикарбонилом, карбоксилом, группой ациламино, метилендиокси, полифтор(низш.)алкокси, трифторметилтио, фенокси, фенилом, бензилом, фениламино, диалкиламино или группой CONR_aR_b, в которой R_a низш. алкил, R_b фенил, или же R_a и R_b вместе с азотом, к которому они присоединены и образуют 1,2,3,4-тетрагидрохинолил-1-овый, 3,3-ди(низш. )алкилпиперидиновый, 3,4-дигидро-2Н-бензоксазиновый или морфолиновый цикл.

Изобретение относится также к способу получения производных N-фенилглицинамида общей формулы I (значение радикалов указано выше), заключающемуся в том, что подвергают взаимодействию изоцианат формулы OCN-R₉, (II) в которой R₉ представляет собой фенильный радикал (замещенный в случае необходимости одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атомов галогенов и алкильных, алкокси-, алкилтио-, нитро-, ацильных, циано-, сульфамильных, бензоильных, алкоксикарбонильных, а1к-О-а1к, 5-тетразольных и 5-тетразолилалкильных радикалов), с аминопроизводным формулы в которой R₁, R₂ и R₄ имеют те же самые значения, что указаны выше, выделяют целевой продукт, и при необходимости соединение формулы I, в которой R₄ является фенилом, замещенным алкоксигруппой, подвергают гидролизу с получением соединения I, в котором R₄ является фенилом, замещенным гидроксилом, и/или при необходимости подвергают гидролизу соединение I, содержащее сложноэфирную группу, с получением соединения I в виде соответствующей кислоты.

Эта реакция осуществляется обычно в среде инертного растворителя такого, как тетрагидрофуран, диметилформамид, хлорсодержащий растворитель (например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан), ароматический растворитель (например, бензол, толуол) при температуре, заключенной между 10^oC и температурой кипения растворителя.

Изоцианаты с формулой (II) могут быть получены в результате применения или адаптации метода, описанного в работе R.Richter et coll. The Chemistry of Cyanate and their thio derivatives. S.Patai, part 2, Wiley New York, или являются коммерческими.

Производные с формулой (III) могут быть получены в результате применения или адаптации метода, описанного в примерах или метода, описанного в статье T.Wieland et coll. Justus Liebigs Ann. Chem. или в результате адаптации метода Габриеля (Gibson et coll. Angew. Chem. Int. Ed. 7, 919 (1968)), который заключается в том, что воздействуют гидразином с формулой H₂N-NHR₁₀, (IV) в которой R₁₀ представляет собой атом водорода или метильный радикал, на производное с формулой: в которой R₁, R₂ и R₄ имеют те же самые значения, что и в формуле (I).

Эта реакция осуществляется предпочтительно в среде инертного растворителя, такого, как спирт (например, метанол, этанол) или хлорсодержащий растворитель (например, хлороформ, дихлорметан), при температуре, заключенной между 0^oC и температурой кипения растворителя.

Соединения формулы (I) могут быть очищены при помощи обычных известных методов, например, в результате кристаллизации, хроматографии, экстракции и т.д.

Соединения формулы (I) имеют интересные фармакологические свойства. Эти соединения обладают большим сродством к рецепторам холецистокинина (ХЦК) и гастрина и являются, следовательно, полезными при лечении и предупреждении нарушений, связанный с ХЦК и с гастрином, на уровне нервной системы и желудочно-кишечного аппарата.

Таким образом, эти соединения могут использоваться для лечения или предупреждения психозов, расстройств, связанных с беспокойством, болезни Паркинсона, запаздывающей дискинезии, синдрома раздраженной ободочной кишки, острого панкреатита, язв, нарушений кишечной проходимости, некоторых опухолей нижней части пищевода, ободочной кишки и кишечника, а также в качестве регулятора аппетита.

Эти соединения обладают также потенциализирующим действием на болеутоляющую активность наркотических и ненаркотических лекарственных средств.

Сродство соединений с формулой (I) к рецепторам ХЦК определялось по методу, аналогичному методу из работы S.Saito et coll. (J.Nenro. Chem. 37, 483-490 (1981)) на уровне коры головного мозга и на уровне поджелудочной железы.

В этих тестах величина С1₅₀ для соединений с формулой (I) обычно равна или меньше 1000 нМ.

С другой стороны, известно, что соединения, которые распознают центральные рецепторы ХЦК, имеют аналогичную специфичность по отношению к рецепторам гастрина в желудочно-кишечном тракте (Bock et coll. J.Med. Chem. 32,16-23 (1989); Reyfeld et coll. Am. J.Rhysiol. 240, 255-266 (1981); Beinfeld et coll. Neuropeptides, 3, 411-427 (1983)).

Соединения с формулой (I) обладают малой токсичностью. Их значение DL₅₀ обычно превышает величину 40 мг/кг подкожным путем у мышей.

Особый интерес представляют соединения формулы (I), для которых: R₁ представляет собой атом водорода; R₂ представляет собой алкоксирадикал или радикал -NR₅R₆; R₃ представляет собой фениламинорадикал (фенильное кольцо которого замещено одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди алкильных, моногидроксиалкильных, карбокси- и НООС-а1к-радикалов); R₄ представляет собой фенильный радикал, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атомов галогенов и алкокси-, гидрокси-, алкоксикарбонильных и R₅R₆N-CO-радикалов.

П р и м е р 1. К раствору, содержащему 1,25 г 2-/2-амино-N-(3-хлорфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в 20 см³ безводного тетрагидрофурана прибавляют при температуре, близкой к 20^oC, 0,6 г изоцианата 3-метилфенила. Полученный раствор перемешивается в течение 4 ч при температуре, близкой к 20^oC, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПА) и при 40^oC. Остаточное жидкое масло очищают методом хроматографии на 150 г кремнезема (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке с диаметром 2 см (элюент: циклогексан-этилацетат (75:25 по объему)), собирая фракции по 20 см³. Фракции, содержащие только искомый продукт, объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40^oC. После кристаллизации в диизопропиловом эфире получают 0,8 г 2-{N-(3-хлофенил-2-[3-(3-метилфенил)-уреидо]-ацетамидо}-трет-бутилацетат, плавящегося при 110^oC.

2-/2-Амино-N-(3-хлорфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом: к раствору, содержащему 2,4 г 2-/N-(3-хлорфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата в 40 см³ метанола, прибавляют 0,75 г гидрата гидразина. Реакционная смесь перемешивается при температуре образования флегмы в течение 3 ч, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40^oC. Остаток перемешивается со 100 см³ диэтилового эфира, потом нерастворимый продукт отделяется путем фильтрования, а фильтрат концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40^oC. Получают таким образом 1,3 г 2-/2-амино-N-(3-хлорфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.

2-/N-(3-Хлорфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом. К выдерживаемому в атмосфере аргона раствору, содержащему 4,8 г 2-/3-хлорфенил/-амино-трет-бутил в 60 см³ 1,2-дихлорэтана, прибавляют сначала 2,8 г триэтиламина, потом по капле при температуре, близкой к 20^oC, раствор, содержащий 6,2 г 2-фталимидоацетилхлорида в 20 см³ 1,2-дихлорэтана. Полученный раствор перемешивается в течение 3 ч при температуре, близкой к 20^oC, затем к нему прибавляют 50 см³ воды. Водная фаза отделяется путем декантации, потом реэкстрагируется в 2 раза по 50 см³ 1,2-дихлорэтана. Органические фазы объединяются, промываются в 2 раза по 10 см³ воды, сушатся на сульфате магния, фильтруются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40^oC. Полученное жидкое масло очищают методом хроматографии на 200 г кремнезема (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке диаметром 2,5 см (элюент: циклогексан-этилацетат(50:50 по объему)), собирая фракции по 25 см³. Фракции с 3 по 7 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40^oC. Получают таким образом 2,6 г 2-/N-(3-хлорфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким образом, как оно есть, для последующих синтезов.

2-/3-Хлорфенил/амино-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом: к раствору, содержащему 7,6 г 3-хлоранилина в 60 см³ ацетонитрила, прибавляют 5,9 г бромацетата трет-бутила. Полученный раствор перемешивается при температуре образования флегмы в течение 4 ч. После охлаждения нерастворимый продукт отделяется путем фильтрования и промывается посредством 30 см³ ацетонитрила. Фильтраты объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40^oC. Остаточное жидкое масло растворяют в 150 см³ дихлорметана и промывают полученный раствор 4 раза по 15 см³ воды. Органическая фаза сушится на сульфате магния, фильтруется, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40^oC. Получают таким образом 8,1 г 2-/3-хлорфенил/-аминобутил-трет-ацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.

2-Фталимидоацетилхлорид может быть получен по методу, описанному в статье W.Grassmann et E.Schulte-Uebbing, Chem. Ber. 83, 244-247 (1950).

П р и м е р 2. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 2,5 г 2-/2-амино-N-(2-фторфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 1,2 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в диизопропиловом эфире 1,75 г 2-{N-/2-фторфенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо}-трет-бутилацетат, плавящегося при 148^oC.

2-/2-Амино-N-(2-фторфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-/2-амино-N-(3-хлорфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 4,9 г 2-/N-(2-фторфенил)-2-фталимидо-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 0,77 г гидрата гидразина. Получают таким образом 2,7 г 2-/2-амино-N-(2-фторфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.

2-/N-(2-Фторфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом. К выдержанному в атмосфере аргона раствору, содержащему 3,3 г 2-/2-фторфениламино/-трет-бутилацетата в 60 см³ 1,2-дихлорэтана, прибавляют 1,3 г гидрокарбоната натрия, затем по капле при температуре, близкой к 20^oC, раствор, содержащий 3,1 г 2-фталимидоацетилхлорида в 10 см³ 1,2-дихлорэтана. Полученный раствор перемешивается в течение 3 ч при температуре, близкой к 20^oC, потом к нему прибавляют 20 см³ воды. Водная фаза отделяется путем декантации, потом реэкстрагируется 2 раза по 100 см³ 1,2-дихлорэтана. Органические фазы объединяются, сушатся на сульфате магния, фильтруются, потом концентрируются досуха при 40^oC и при пониженном давлении (2,7 кПа). После перекристаллизации в петролейном эфире получают таким образом 4,9 г 2-/N-(2-фторфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, плавящегося при 140^oC.

2-/2-Фторфенил/-амино-трет-бутилацетата может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-/3-хлорфениламино/-трет-бутилацетата, но исходя из 2,45 г 2-фторанилина и 1,95 г бромацетата трет-бутила. После перекристаллизации в петролейном эфире получают таким образом 1,1 г 2-/2-фторфенил/-амино-трет-бутилацетата, плавящегося при 70^oC.

П р и м е р 3. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 6,6 г 2-/2-амино-N-(4-метоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 3 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в ацетонитриле 1,7 г 2-{N-/4-метоксифенил/-2/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо}-трет- бутилацетат, плавящегося при 158^oC.

2-/2-Амино-N-(4-метоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-/2-амино-N-(3-хлорфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 11,7 г 2-/N-(4-метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата и 1,75 г гидрата гидразина. Получают таким образом 7 г 2-/2-амино-N-(4-метоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.

2-/N-(4-Метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 2 для получения 2-/2-фталимидо-N-(2-фторфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 6,7 г 2-/4-метоксифениламино/-трет-бутилацетата 2,5 г гидрокарбоната натрия и 6,25 г 2-фталимидоацетилхлорида. Получают таким образом 11,7 г 2-/2-фталимидо-N-(4-метоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.

2-(4-Метоксифениламино)-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-/3-хлорфенил/-амино-трет-бутилацетата, но исходя из 7,3 г 4-метоксианилина и 5,95 г бромацетата трет-бутила. Получают таким образом 7,2 г 2-(4-метоксифениламино)-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.

П р и м е р 4. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 2 г 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 0,8 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в этилацетате 1,35 г 2-{2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-N-/2-трифторметоксифенил/-ацетамидо} - трет-бутилацетата, плавящегося при 163^oC.

2-/2-Амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 4,4 г 2-/2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в 50 см³ этанола, прибавляют 105 г гидрата гидразина. Реакционная смесь перемешивается в течение 3 ч при температуре, близкой к 20^oC, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40^oC. Остаток перемешивается с 200 см³ диэтилового эфира, и нерастворимый продукт отделяется путем фильтрования. Фильтрат концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40^oC. Получают таким образом 2,1 г 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.

2-/2-Фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом. К выдерживаемому в атмосфере аргона раствору, содержащему 5 г 2-фталимидо-N-/2-трифторметоксифенил/-ацетамида в 50 см³ безводного тетрагидрофурана, прибавляют при температуре, близкой к 10^oC, 0,7 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и перемешивают полученную суспензию в течение 1 ч при температуре, близкой к 20^oC. Затем прибавляют раствор, содержащий 2,75 г бромацетата трет-бутила в 10 см³ безводного тетрагидрофурана, и продолжают перемешивание в течение 3 ч при температуре, близкой к 20^oC. Реакционная смесь затем приливается к смеси, охлажденной до температуры, близкой к 0^oC, которая содержит 20 см³ воды и 200 см³ этилацетата. Водная фаза отделяется путем декантации и реэкстрагируется 2 раза по 20 см³ этилацетата. Органические фазы объединяются, промываются 3 раза по 25 см³ воды, сушатся на сульфате магния, фильтруются, потом концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40^oC. Получают таким образом 4,4 г 2-/2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.

2-Фталимидо-N-/2/трифторметоксифенил/-ацетамид может быть получен следующим образом. К выдерживаемому в атмосфере аргона раствору, содержащему 3,6 г 2-трифторметоксианилина в 50 см³ дихлорметана, прибавляют 2,2 г триэтиламина, потом, поддерживая температуру в области 20^oC, раствор, содержащий 4,6 г 2-фталимидоацетилхлорида в 25 см³ дихлорметана. Полученный раствор перемешивается в течение 3 ч при температуре, близкой 20^oC, потом к нему прибавляют 25 см³ воды. Образовавшийся твердый продукт отделяется путем фильтрования, промывается 3 раза по 5 см³ дихлорметана, затем 3 раза по 10 см³ воды и сушится на воздухе. Органическая фаза фильтрата отделяется путем декантации, промывается 2 раза по 10 см³ дистиллированной воды, сушится на сульфате магния, фильтруется, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40^oC. Полученный твердый продукт объединяется с предыдущим, и вся совокупность перекристаллизируется в этилацетате. Получают таким образом 5,1 г 2-фталимидо-N-/2-трифторметоксифенил/-ацетамида, плавящегося при 192^oC.

П р и м е р 5. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 3,4 г 2-/2-амино-N-(3-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 1,4 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в диизопропиловом эфире 1,75 г 2-{2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-N-/3-трифторметоксифенил/-ацетамидо} -трет-бутилацетата, плавящегося при 125^oC. 2-/2-амино-N-(3-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 3 г 2-/2-фталимидо-N-(3-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутил-ацетата и 3,2 г гидрата гидразина. Получают таким образом 3,5 г 2-/2-амино-(3-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.

2-/2-Фталимидо-N-(3-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4, для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 3 г 2-/-фталимидо-N-(3-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, и 3,2 г гидрата гидразина. Получают таким образом 3,5 г 2-/2-амино-(3-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.

2-/2-Фталимидо-N-(3-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4, для получения 2-/-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 4,8 г 2-фталимидо-N-/3-трифторметоксифенил/-ацетамида, 0,7 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и 2,75 г бром-трет-бутилацетата. Получают таким образом 5,1 г 2-/2-фталимидо-N-(3-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.

2-Фталимидо-N-/3-трифторметоксифенил/-ацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-фталимидо-N-/2-трифтометоксифенил/-ацетамида, но исходя из 3,6 г 3-трифторметоксианилина, 2,2 г триэтиламина и 4,6 г 2-фталимидоацетилхлорида. После перекристаллизации в этилацетате получают таким образом 4,8 г 2-фталимидо-N-/3-трифторметоксифенил/-ацетамида, плавящегося при 170^oC.

П р и м е р 6. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 3,1 г 2-/2-амино-N-/3-метилфенил/-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 0,52 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в диизопропиловом эфире 1,2 г 2-(2-/-(3-метилфенил)-уреидо/-N-/3-метилфенил/-ацетамидо)-трет-бутилацетата, плавящегося при 97^oC.

2-/2-Амино-N-(3-метилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 7,5 г 2-/N-(3-метилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата и 1,84 г гидрата гидразина. Получают таким образом 3,5 г 2-/2-амино-N-(3-метилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.

2//N-(3-Метилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 12,5 г N-/3-метилфенил/-2-фталимидоацетамида, 2,45 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и 8,3 г бром-трет-бутилацетата. После перекристаллизации в диизопропиловом эфире получают таким образом 7,6 г 2-/N-(3-метилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, плавящегося при 166^oC.

N-/3-Метилфенил/-2-фталимидоацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-фталимидо-N-/2-трифторметоксифенил/-ацетамида, но исходя из 5,36 г 3-метиланилина, 5,1 г триэтиламина и 11,2 г 2-фталимидоацетилхлорида. Получают таким образом 12,7 г N-/3-метилфенил/-2-фталимидоацетамида, плавящегося при 207^oC.

П р и м е р 7. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 1,6 г 2-/2-амино-N-(3-метоксифенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида и 0,67 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в ацетонитриле 1,2 г 2-{N-(3-метоксифенил)-2-[3-метилфенил)-уреидо] -ацетамидо} -N-метил-N-фенилацетамида, плавящегося при 179^oC.

2-/2-Амино-N-(3-метоксифенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 2,3 г 2-/N-(3-метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида и 0,75 г гидрата гидразина. Получают таким образом 1,6 г 2-/2-амино-N-(3-метоксифенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.

2-/N-(3-Метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 9,15 г N-/3-метоксифенил/-2-фталимидоацетамида, 1,6 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и 7,4 г 2-бром-N-метил-N-фенилацетамида. Получают таким образом 5,7 г 2-/N-(3-метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метилфенилацетамида в виде смолы, используемой такой, как она есть, для последующих синтезов.

N-/3-Метоксифенил/-2-фталимидоацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-фталимидо-N-/2-трифторметоксифенил/-ацетамида, но исходя из 6,15 г 3-метоксианилина, 5,6 г триэтиламина и 11,2 г 2-фталимидоацетилхлорида. 12,3 г 2-фталимидо-N-/3-метоксифенил/-ацетамида, плавящегося при 186^oC, получают таким образом после перекристаллизации в ацетонитриле.

П р и м е р 8. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 4,9 г 2-[2-амино-N-(3-трифторметилфенил)-ацетамидо] -трет-бутилацетата и 2 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в диизопропиловом эфире 1,56 г 2-/2-(3-метилфенил)-уреидо)-N-(3-трифторметилфенил)-ацетамидо/-трет- бутилацетата, плавящегося при 140^oC.

2-[Амино-N-(3-трифторметоксифенил)-ацетамидо] -трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 9 г 2-/2-фталимидо-N-(3-трифторметилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 2,9 г гидрата гидразина. Получают таким образом 5,2 г 2-/2-амино-N-(3-трифторметилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.

2-/2-Фталимидо-N-(3-трифторметилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 16,5 г 2-фталимидо-N-/3-трифторметилфенил/-ацетамида, 2,3 г масляной суспензии гидрата натрия (50 мас.) и 9,2 г бром-трет-бутилацетата. Получают таким образом 9,1 г 2-/2-фталимидо-N-(3-трифторметилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.

2-Фталимидо-N-/3-трифторметилфенил/-ацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-фталимидо-N-/2-трифторметоксифенил/-ацетамида, но исходя из 8,1 г 3-трифторметиланилина, 5,1 г триэтиламина и 11,2 г 2-фталимидоацетилхлорида. Получают таким образом 16,7 г 2-фталимидо-N-/3-трифторметилфенил/-ацетамида, плавящегося при 235^oC.

П р и м е р 9. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 3,6 г 2-/2-амино-N-(2-этоксикарбонилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 1,42 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в диизопропиловом эфире 1,35 г 2-{N-/2-этоксикарбонилфенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо} -трет-бутилацетата, плавящегося при 142^oC.

2-/2-Амино-N-(2-этоксикарбонилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 6,13 г 2-/-N-(2-этоксикарбонилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата и 1,98 г гидрата гидразина. Получают таким образом 3,6 г 2-/2-амино-N-(2-этоксикарбонилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.

2-/N-(2-Этоксикарбонилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутил-ацетата, но исходя из 7,7 г N-/2-этоксикарбонилфенил/2-фталимидоацетамида, 1,26 масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и 4,3 г бромацетата трет-бутила. После перекристаллизации в диизопропиловом эфире получают таким образом 6,1 г 2-/N-(2-этоксикарбонилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, плавящегося при 127^oC.

N-/2-Этоксикарбонилфенил/-2-фталимидоацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-фталимидо-N-/2-трифторметоксифенил/-ацетамида, но исходя из 4,12 г 2-аминобензоата этила, 2,8 г триэтиламина и 5,6 г 2-фталимидоацетилхлорида. Получают таким образом 7,7 г N-/2-этоксикарбонилфенил/-2-фталимидоацетамида, плавящегося при 187^oC.

П р и м е р 10. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 4,7 г 2-/2-амино-N-(2-ацетиламинофенил)-ацетамидо/-ацетата трет-бутила и 2 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в этилацетата 3,6 г 2-{N-/2-ацетиламинофенил/-2-/3-(3-метилфенил)уреидо/-ацетамидо}-трет-бутилацетата, плавящегося при 185^oC.

2-/2-Амино-N-(2-ацетиламинофенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 7,2 г 2-/N-(2-ацетиламинофенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата и 2,4 г гидрата гидразина. Получают таким образом 4,8 г 2-/2-амино-N-(2-ацетиламинофенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.

2-/N-(2-Ацетиламинофенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 9,7 г N-/2-ацетиламинофенил/-2-фталимидоацетамида, 1,6 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и 5,85 г бромацетата трет-бутила. После перекристаллизации в этилацетате получают таким образом 8 г 2-/N-(2-ацетиламинофенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, плавящегося при 170^oC.

N-/2-Ацетиламинофенил/-2-фталимидоацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-фталимидо-N-/2-трифторметоксифенил/-ацетамида, но исходя из 6 г 2-ацетиламиноанилина, 4,05 г триэтиламина и 9,6 г 2-фталимидоацетилхлорида. Получают таким образом 12,5 г N-/2-ацетиламинофенил/-2-фталимидоацетамида, плавящегося при 270^oС.

П р и м е р 11. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 4,8 г 2-/2-амино-N-(2-хлорфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 2,35 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в смеси, состоящей из этилацетата и метанола (80:20 по объему), 1,4 г 2-{N-/2-хлорфенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/ацетамидо}-трет-бутилацетата, плавящегося при 148^oC.

2/2-Амино-N-(2-хлорфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-/2-амино-N(3-хлорфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 9,12 г 2-/N-(2-хлорфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата и 1 г гидрата гидразина. Получают таким образом 5,2 г 2-/2-амино-N-(2-хлорфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.

2-/N-(2-Хлорфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 2 для получения 2-/N-(2-фторфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 8 г 2-/2-хлорфенил/-амино-трет-бутилацетата, 3,1 г гидрокарбоната натрия и 7,4 г 2-фталимидоацетилхлорида. После перекристаллизации в смеси, состоящей из этилацетата и циклогексана (70:30 по объему), получают 10,6 г 2-/N-(2-хлорфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, плавящегося при 164^oC.

2-/2-Хлорфенил/-амино-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-/3-хлорфенил/-амино-трет-бутилацетата, но исходя из 19,1 г 2-хлоранилина и 9,75 бромацетата трет-бутила. Получают таким образом 9,3 г 2-/2-хлорфенил/-амино-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.

П р и м е р 12. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 2,4 г 2-/2-амино-N-(3,4-метилендиоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 1 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в этилацетате 1,65 г 2-{N-/3,4-метилендиоксифенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо} - трет-бутилацетата, плавящегося при 142^oC.

2/2-Амино-N-(3,4-метилендиоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом: к раствору, содержащему 4,6 г 2-/N-(3,4-метилендиоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата в 70 см³ дихлорметана, прибавляют при температуре, близкой к 0^oC, 1,45 г метилгидразина. Реакционная смесь перемешивается в течение 16 ч при температуре, близкой к 20^oC, потом в течение 2 ч при температуре образования флегмы дихлорметана и охлаждается до температуры, близкой к 20^oC. Прибавляют 50 см³ воды и отделяют путем декантации водную фазу, которая реэкстрагируется 2 раза по 40 см³ дихлорметана. Органические фазы объединяются, сушатся на сульфате магния, фильтруются, потом концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40^oC. Полученное жидкое масло очищают методом хроматографии на 50 г кремнезема (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке с диаметром 2 см (элюент: этилацетат-метанол (90:10 по объему)), собирая фракции по 20 см³. Фракции с 11 по 22 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40^oC. Получают таким образом 1,85 г 2-/2-амино-N-(3,4-метилендиоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.

2-/N-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 2 для получения 2-/N-(2-фторфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 5,15 г 2-/3,4-метилендиоксифенил/-амино-трет-бутилацетата 1,9 г гидрокарбоната натрия и 4,6 г 2-фталимидоацетилхлорида. После перекристаллизации в этилацетате получают 8 г 2-/N-(3,4-метилендиоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, плавящегося при 166^oC.

2-/3,4-Метилендиоксифенил/-амино-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-/3-хлорфенил/-амино-трет-бутилацетата, но исходя из 9 г 3,4-метилендиоксианилина и 5,9 г бром-трет-бутилацетата. После перекристаллизации в петролейном эфире получают таким образом 5,2 г 2-/3,4-метилендиоксифенил/-амино-трет-бутилацетата, плавящегося при 80^oC.

П р и м е р 13. К раствору, содержащему 0,7 г 2-/2-амино-N-(4-диметиламинофенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в 15 см³ безводного тетрагидрофурана, прибавляют при температуре, близкой к 20^oC, 0,35 г изоцианата 3-метилфенила. Полученный раствор перемешивается в течение 3 ч при температуре, близкой к 20^oC, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40^oC. После перекристаллизации твердого остатка в этилацетате получают 0,7 г 2-{N-/4-диметиламинофенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо} трет-бутилацетата, плавящегося при 105^oC.

2-/2-Амино-N-(4-диметиламинофенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по следующему способу: к раствору, содержащему 1 г 2-/N-(4-диметиламинофенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата в 20 см³ метанола, прибавляют 0,15 г гидрата гидразина. Реакционная смесь перемешивается при температуре образования флегмы в течение 3 ч, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40^oC. Остаток перемешивается с 75 см³ диэтилового эфира, и нерастворимый продукт отделяется путем фильтрования. Фильтрат концентрируется досух