Производные хинолонкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли, способ их получения

Производные хинолонкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли, способ их получения

Реферат

 

Использование: в качестве препаратов, обладающих антибактериальной активностью. Сущность изобретения: производные хинолонкарбоновой кислоты I, где радикалы имеют соответствующие значения и способ получения I взаимодействием II и III. Формулы (I), (II) и (III) приведены в формуле изобретения. 14 с. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым химическим веществам с ценными свойствами, в частности к производным хинолонкарбоновой кислоты, обладающим, в частности, антибактериальной активностью.

Известна 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин3-ка- рбоновая кислота, обладающая антибактериальной активностью (торговый продукт ципрофлоксацин; см. заявку ЕР N0 230 881, кл. A61K 31/495, 1987).

Задачей изобретения является создание новых производных хинолонкарбоновой кислоты, обладающих лучшей антибактериальной активностью, чем известное производное.

Данная задача решается предлагаемыми производными хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (I) где R циклоалкил с 3 6 атомами углерода, незамещенный или замещенный галоидом или алкилом с 1 3 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный или одно-, дву- или трехкратно замещенный галоидом, X группы или -CH₂-CH=CH₂, где R¹ водород, алкил с 1 3 атомами углерода, алкокси с 1 3 атомами углерода, алкоксиметил с 1 3 атомами в алкильной части, R² водород или галоид, R³ водород, галоид, низший алкил, алкенил с 2 или 3 атомами углерода, алкокси с 1 3 атомами углерода, алкоксиметил с 1 3 атомами углерода в алкоксильной части, незамещенные или одно-, дву- или трехкратно замещенные галоидом или триметилсилил, Y остаток формулы где R⁴ водород, линейный или разветвленный алкил с 1 4 атомами углерода, циклопропил, оксоалкил с 1 4 атомами углерода, ацил, с 1 3 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом или метоксигруппой, R⁵ водород, метил, фенил, тиенил, пиридил, R⁶ водород или метил, R⁷ водород или метил, R⁸ водород или метил, R⁹ водород, метил или группа где R⁷ и R⁸ имеют указанные значения, R¹⁰ водород, метил, амино, алкил- или диалкиламиногруппа с 1 или 2 атомами углерода в каждой алкильной части, незамещенная или замещенная гидроксилом, аминометил, аминоэтил, алкил- или диалкиламинометил с 1 или 2 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный гидроксигруппой, R¹¹ водород, гидроксил, метокси, метилтио, галоген, метил, гидроксиметил, R¹² водород или метил, R¹³ водород, метил или этил, R¹⁴ водород, метил или этил, R¹⁵ водород, метил или этил, R¹⁶ группа формулы где R¹⁴ и R¹⁵ имеют указанные значения, R¹⁷ водород, алкил с 1 3 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1 3 атомами углерода, незамещенные или замещенные гидроксилом, R¹⁸ водород, гидроксил, группа формулы , где R¹⁷ имеет указанное значение, а R¹⁹ означает водород, метил или гидроксиметил, группа формулы где R¹⁷ и R¹⁹ имеют указанные значения, A группа СН₂, кислород или простая связь, n 1 или 2, которые могут иметься в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, в виде фармакологически переносимых гидратов или солей.

Понятие "соли" включает кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочно-земельных металлов, серебра и гуанидина.

Вследствие хорошей антибактериальной активности новые соединения могут применяться в медицине и ветеринарии, причем в последнем случае соединения можно также применять для лечения и профилактики бактериальных заболеваний у рыб.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), где R циклоалкил с 3 5 атомами углерода, или фенил, незамещенный или одно- или двукратно замещенный галоидом, , где R¹ водород, алкил с 1 2 атомами углерода, метокси или метоксиметил, R² водород, R³ водород, низший алкил, незамещенный или одно- до трехкратно замещенный фтором, алкенил с 2 или 3 атомами углерода, метокси- или триметилсилил, Y остаток формулы где R⁴ водород, линейный или разветвленный алкил с 1 3 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, оксоалкил с 1 4 атомами углерода, R⁵ водород, метил или фенил, R⁶ водород или метил, R⁷ водород или метил, R⁹ водород, метил или группа -СН₂-NH₂-, R¹⁰ водород, метил, амино, метиламино, диметиламино, аминометил, метиламинометил или этиламинометил, R¹¹ водород, гидроксил, метокси, фтор, метил или гидроксиметил, R¹³ водород или метил, R¹⁴ водород или метил, R¹⁵ водород или метил, R¹⁶ группа формулы где R¹⁴ и R¹⁵ имеют указанные значения, R¹⁷ водород, метил или этил, R¹⁸ группа формулы где R¹⁷ имеет указанное значение, а R¹⁹ означает водород или метил, A группа СН₂, кислород или прямая связь, n 1 или 2, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.

Особенно предочтительны соединения формулы (I), где R циклопропил или фенил, незамещенный или одно- или двукратно замещенный фтором, X группы -СН=СН₂ и -C C-R³,, где R³ водород, алкил с 1 4 атомами углерода, алкенил с 2 3 атомами углерода или триметилсилил, Y остаток формулы где R⁴ водород, метил, этил, незамещенный или замещенный гидроксилом, R⁵ водород или метил, R⁶ водород или метил, R⁷ водород или метил, R⁹ водород или группа СН₂-NH₂, R¹⁰ водород, метил, амино, метиламино, аминометил, этиламинометил, R¹¹ водород, гидроксил или метокси, R¹³ водород или метил, R¹⁴ водород или метил, R¹⁵ водород или метил R¹⁶ группа формулы , где R¹⁴ и R¹⁵ имеют указанные значения, R¹⁷ водород или метил, R¹⁸ группа формулы , где R¹⁷ имеет указанное значение, а R¹⁹ водород или метил, A группа СН₂, кислород или прямая связь, n 1, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.

Соединение общей формулы (I) получают тем, что соединение общей формулы (II) где R и Х имеют вышеуказанные значения, Х¹ означает галоген, в частности фтор или хлор, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III) Y-H (III), где Y имеет вышеуказанное значение, в случае необходимости в присутствии связывающего кислоту средства, и целевой продукт выделяют в свободном виде, в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или фармакологически приемлемого гидрата или соли.

Если применяют, например, в качестве исходных соединений 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вую кислоту и 1-метилпиперазин, то реакция протекает по следующей схеме: 8-(1-хлорвинил)-хинолонкарбоновые кислоты получаются также при взаимодействии 8-этинил-хинолонкарбоновых кислот с соляной кислотой при температуре от 10 до 100^oC, предпочтительно при 20 60^oC.

Применяемые в качестве исходных соединения формулы (II) являются новыми. Они могут быть получены взаимодействием соединений формулы (IV) где R и Х имеют вышеуказанные значения, а X² означает галоген, в частности йод, бром или хлор, с соединением формулы (V) M-X (V) где X имеет вышеуказанное значение, M , ZnX', B(OR")₂, где R' алкил с 1 4 атомами углерода, R" водород или алкил с 1 4 атомами углерода, X' бром или хлор, в присутствии в качестве катализатора переходного металла с отщеплением имеющихся защитных групп.

Применяемые для реакции металлоорганические винил- и алкинилсоединения являются либо известными, либо могут быть получены описанными в литературе методами. Так, например, винил-триалкилоловосоединения из соответствующих винилиодидов бромидов или хлоридов получают таким образом, что путем взаимодействия с магнием получают винильные соединения Гриньяра и последние взаимодействием с триалкилхлоридом олова переводят в желаемые производные винил-олова.

Металлорганические алкильные соединения получают известным способом, например, тем, что 1-алкин металлируют н-бутил-, втор-бутил или третбутиллитием при температуре между -20 и -78^oC в апротонном растворителе, например тетрагидрофуране, и затем подвергают взаимодействию с металлгалоидным соединением, например с хлоридом цинка, бромидом магния, иодидом меди или триалкилхлоридом олова. Предпочтительно проводят взаимодействие при температуре -78^oC. Кроме предпочтительного растворителя тетрагидрофурана, применяются также и другие эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир или третбутил-метиловый эфир или смесь этих эфиров с апротонными алифатическими или ароматическими растворителями, такими как н-гексан или толуол. Как среди винильных соединений, так и среди алкильных соединений предпочтительны производные хлорида, цинка и триалкилолова. Под "алкилом" в соединениях триалкилолова понимают алкил с 1 6 атомами углерода, предпочтительны метил и н-бутил.

Соединения триалкилвинилолова могут быть получены описанным в литературе способом путем гидростаннилирования алкинов триалкилхлоридами олова в присутствии переходных металлов в качестве катализаторов [J.Org.Chem. 55 (1990) 1857 1867] Металлорганические винил- и алкенилсоединения взаимодействуют с производными 8-галогенхинолонкарбоновой кислоты общей формулы (IV) в присутствии подходящего катализатора по принципу известных способов. Под галогеном понимается здесь иод, бром или хлор; предпочтительны бром и хлор, особенно предпочтителен бром.

В качестве катализаторов выступают, например, соединения таких переходных металлов, как кобальт, рутений, родий, ирридий, никель, палладий или платина. Предпочтительны соединения платины, палладия и никеля, особенно предпочтителен палладий.

Такие переходные металлы могут применяться в виде их солей, например таких как NiCl₂, PdCl₂ или Pd(OAc)₂ или в виде комплексов с подходящими лигандами. Предпочтительно применение комплексов. В качестве лигандов применяются предпочтительно фосфины, например трифенилфосфин, три(о-толил)фосфин, триметилфосфин, трибутилфосфин и три(2-фурил)фосфин, предпочтителен трифенилфосфин. В качестве предпочтительных комплексных катализаторов следует назвать бис(трифенилфосфин)никель(II)хлорид, бис(трифенилфосфин)-палладий(II)хлорид, трис(трифенилфосфин)палладий(0) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).

Комплексные катализаторы применяются в количествах от 0,1 до 20 мол. в расчете на вводимый эфир 8-галогенхинолонкарбоновой кислоты, предпочтительно в количестве 0,5 10 мол. особенно предпочтительно 1 5 мол.

Реакции сочетания проводятся в подходящем инертном растворителе, например в бензоле, толуоле, ксилоле, диметилформамиде, диметилацетамиде, диметоксиэтане или смеси этих растворителей; предпочтительными являются диметилформамид и толуол. Растворители перед употреблением сушат известными методами. Реакции сочетания проводятся при температурах между 20 и 200^oC; предпочтительны температуры между 50 и 180^oC.

Длительность взаимодействия определяется реактивностью реагентов и составляет в общем от 2 до 40 часов; предпочтительным является время реакции 4 24 часа. Взаимодействие проводят в атмосфере защитного газа. В качестве защитного газа применяются инертные газы, например гелий, аргон или азот; предпочтительным является азот. Реакция сочетания проводится, как правило, при нормальном давлении. Само собой разумеется, что реакцию можно проводить при пониженном или повышенном давлении.

Применяемые в качестве исходных соединений амины общей формулы (III) большей частью являются известными. Хиральные амины могут применяться как в виде рацематов, так и в виде знантомерных или диастереомерных соединений.

Замещенные 1,3,3а, 4,7,7а-гексагидро-изоиндолы являются большей частью новыми. Они могут быть получены, например, взаимодействием по Дильсу-Аьдеру диенов общей формулы (V), где R⁷ имеет указанное выше значение и R²⁰ или идентичен с R⁸ или является функциональной группой, с диенофилами общей формулы (VI), где R²¹ является водородом или защитной группой, как триметилсилил, бензил, алкилфенилметил с 1 4 атомами углерода в алкильной части, метоксибензил или бензгидрил, с последующим восстановлением карбонильной группы, а также отщеплением имеющейся защитной группы.

Для реакции Дильса-Альдера применяются в качестве разбавителя все инертные органические растворители. К ним относятся предпочтительно эфиры, как, например, диизопропиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и анизол, углеводороды, как, например, гексан, метилциклогексан, толуол, ксилол и мезитилен, и галогенированные углеводороды, как, например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и хлорбензол. Реакция Дильса-Альдера может также проводиться и без растворителя. Температура реакции может варьироваться в широком интервале. В основном работают при температуре между -20^oC и +200^oC, предпочтительно между -20^oC и +150^oC.

Реакция Дильса-Альдера проводится, как правило, при нормальном давлении, однако можно применить давление до 1,5 ГПа. Восстановление карбонильных групп можно проводить с помощью комплексных гидридов. В качестве гидридов могут применяться, например, литийалюминийгидрид, литийборгидрид, литийтриэтилборгидрид, натрий-бис-2-метоксиэтокси-алюминийгидрид или натрийборгидрид в присутствии катализатора кислот Льюиса, как, например, триметилсилан, эфират трифторида бора или алюминийхлорид.

В качестве разбавителя могут применяться эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиметан, и углеводороды, например гексан, метилциклогексан и толуол или их смеси.

Температура варьируется в широком интервале между -40^oC и 180^oC, предпочтительно между 0^oC и 140^oC. Восстановление проводят обычно при нормальном давлении, однако можно его проводить также при пониженном или повышенном давлении. Рекомендуется применение давлений между 100 и 1000 КПа, чтобы можно было достичь высоких температур с легкокипящими растворителями.

Комплексные гидриды применяются по меньшей мере в стехиометрическом количестве. Однако обычно применяются в избытке, предпочтительно между 30 и 300% Отщепление возможно имеющейся защитной группы протекает по общеизвестным методам.

Исходные соединения общих формул (V) и (VI) известны или могут быть получены известными в органической химии методами.

Если применяют, например, 1-(трет.-бутилоксикарбониламино)-1,3-бутадиен и маленимид в качестве исходных соединений и литийалюминийгидрид в качестве восстановителя, то реакция протекает по следующей схеме: Согласно особой форме осуществления способа, можно проводить все стадии с применением подходящего растворителя, например тетрагидрофурана, без выделения промежуточных продуктов. Если применяют в качестве исходных соединений, например, 1-(трет.-бутилоксикарбониламино)-1,3-пентадиен и N-триметилсилил-малеинимид, то реакция протекает по следующей схеме: Путем ЯМР-спектроскопии можно доказать, что все заместители у 6-членного кольца находятся в цис-положении по отношению друг к другу.

Взаимодействие (II) с (III), при котором соединения (III) могут применяться также в виде соли, например, гидрохлорида, осуществляется предпочтительно в разбавителе, таком как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, триамидгексаметилфосфорная кислота, сульфолан, ацетонитрил, вода, спирт метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, монометиловый эфир гликоля или пиридин. Точно так же могут применяться смеси этих разбавителей.

В качестве связывающего кислоту средства могут применяться все обычные неорганические или органические связующие кислоту средства. К ним относятся, например, гидроксиды щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, органические амины и амидины. Особенно подходят триэтиламин, 1,4-диазабицикло[2,2,3]-октан, 1,8-диазабицикло[5,4,0] ундек-7-ен или избыток амина (III).

Температура реакции может варьироваться в широком интервале. В основном работают между 20 и 200^oC, предпочтительно между 80 и 180^oC.

Взаимодействие можно проводить при нормальном давлении и при повышенном давлении. В основном работают при давлении между 1 и 100 бар, предпочтительно между 1 и 10 бар. При проведении способа согласно изобретению вводят на 1 моль соединения (II) до 15 молей, предпочтительно 1 6 моль соединения (III).

Свободные аминогруппы могут быть во время взаимодействия защищены подходящей защитной группой, например трет.-бутоксикарбонильным остатком, и по окончании реакции опять освобождены обработкой подходящей кислотой, например хлористоводородной или трифторуксусной.

Согласно изобретению эфиры могут быть получены взаимодействием щелочной соли соответствующей кислоты, которая при необходимости может быть защищена у атома азота защитной группой, такой как трет.-бутоксикарбонильный остаток, с подходящими производными галогеналкила в растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид или тетраметилмочевина при температуре от около 0 до 100^oC, предпочтительно 0 50^oC.

Получение кислотно-аддитивной соли предложенных соединений протекает обычным образом, например растворением бетаина в достаточном количестве водной кислоты и осаждением соли смешивающимся с водой органическим растворителем, таким как метанол, этанол, ацетон, ацетонитрил. Можно также нагревать эквивалентные количества бетаина и кислоты в воде или спирте, таком как монометиловый эфир гликоля, и затем упаривать досуха или отфильтровывать выпавшую соль. Физиологически переносимыми солями являются, например, соли соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, метансульфокислоты, 4-толуолсульфокислоты, галактуроновой кислоты, эмбоновой кислоты, глютаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты.

Щелочные и щелочно-земельные соли кислот по изобретению получают, например, растворением бетаина в недостаточном количестве основания щелочного или щелочно-земельного металла, фильтрацией растворившегося бетаина и упариванием фильтрата досуха. Фармацевтически применимыми являются соли натрия, калия или кальция.

Взаимодействием щелочной или щелочно-земельной соли с подходящей солью серебра, такой как нитрат серебра, получают соответствующие соли серебра.

Нижеприведенные примеры поясняют получение исходных соединений для получения производных хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (I).

Пример 1.

Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ой кислоты.

3,72 г этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 4,4 г трибутилвинилстаннана и 0,46 г тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 40 мл абсолютного толуола 2 3 часа в атмосфере азота. В горячем состоянии фильтруют, выпавший при комнатной температуре продукт отфильтровывают, промывают толуолом и сушат. Получают 2,55 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ой кислоты (79% от теории).

Т.пл. 178 179^oC.

Пример 2.

1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ая кислота.

0,9 этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ой кислоты нагревают с обратным холодильником 4 часа в смеси из 8 мл ледяной уксусной кислоты, 0,6 мл воды и 0,2 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь обрабатывают при температуре кипения 10 мл воды. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают водой и сушат. Получают 0,58 г 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ой кислоты (71% от теории).

Т.пл. 182 184^oC.

Пример 3.

Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилил-этинил)-4-оксо-- 3- -хинолинкарбоновой кислоты.

22,2 г этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 30,2 г трибутилстаннил-триметилсилил-ацетилена и 3,48 г тетраксис(трифенилфосфин)палладия (0) кипятят с обратным холодильником 3 часа в 300 мл абсолютного толуола в атмосфере азота. После охлаждения реакционной смеси до приблизительно 18^oC фильтруют, твердое вещество промывают толуолом и сушат. Получают 18,8 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилил-этинил)-4-оксо3- -хинолинкарбоновой кислоты (80% от теории).

Т.пл. 171 172^oC.

Пример 4.

Этиловый эфир 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты.

18,8 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилил-этинил)-4-оксо3- -хинолинкарбоновой кислоты и 9,7 г фторида калия размешивают в смеси из 300 мл диметилформамида, 200 мл хлороформа и 15 мл воды в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем фильтруют, фильтрат разбавляют 120 мл воды и подкисляют разбавленной водной соляной кислотой. После встряхивания с хлороформом органические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают. Полученный остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 9 г этилового эфира 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты (59% от теории).

Т.пл. 186 187^oC.

Пример 5.

1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вая кислота.

10,3 г этилового эфира 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 100 мл ледяной уксусной кислоты, 8 мл воды и 3 мл концентрированной серной кислоты в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают твердое вещество, промывают водой и сушат. Получают 5,7 г 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты (67% от теории).

Т.пл. 233^oC.

Пример 6.

Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-(1-гексинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты.

1,9 г этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 3,5 г 1-трибутилстаннил-гекс-1-ина и 0,29 г тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 20 мл абсолютного толуола 8 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь сгущают, остаток перемешивают с 30 мл гексана и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из циклогексана. Получают 0,7 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-(1-гексинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты (36% от теории).

¹H-ЯМР (200 МГц, СDCl₃): 0,95 (т; 3Н), 1,1 1,7 (м; 11Н), 2,50 (т; 2Н), 4,1 4,3 (м; 1,4Н), 4,38 (кв; 2Н), 8,14 (дд; 1Н), части/мил.

Пример 7.

1-циклопропил-6,7-дифтор-8-(1-гексинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновая кислота.

0,7 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-(1-гексинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 6 мл ледяной уксусной кислоты, 0,5 мл воды и 0,1 мл концентрированной серной кислоты в течение 3 часов. После разбавления реакционной смеси 100 мл воды отфильтровывают твердое вещество и сушат. Получают 0,5 г 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-(1-гексинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты (85% от теории).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): d 0,96 (т; 3Н), 1,1 1,7 (м; 8Н), 4,3 4,5 (м; 1Н), 8,20 (дд; 1Н), 8,85 (с; 1Н) части/мил.

Т.пл. 118 121^oС.

Пример 8.

Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3,3-диметилбутин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновой кислоты.

Повторяют пример 6 с той разницей, что применяют 1-трибутилстаннил-3,2-диметил-бут-1-ин. При этом получают 0,87 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3,3-диметилбутин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновой кислоты (46% от теории).

Т.пл. 170 172^oC.

Пример 9.

1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3,3-диметилбутин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновая кислота.

Омыление 0,75 г эфира по примеру 8 проводят аналогично примеру 7 и получают 0,56 г 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3,3-диметилбутин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновой кислоты (81% от теории).

Т.пл. 199 201^oC.

Пример 10.

Этиловый эфир 1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

6,7 г этилового эфира 8-бром-1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар- боновой кислоты (пример 20), 10,8 г трибутилстаннил-триметилсилил-ацетилена и 0,87 г тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) нагревают до кипения в 50 мл абсолютного толуола 24 часа в атмосфере азота. При -18^oC продукт выкристаллизовывается из реакционной смеси. Получают 4,8 г этилового эфира 1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (69% от теории).

Т.пл. 173 174^oC.

Пример 11.

Этиловый эфир 1-2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинка- рбоновой кислоты. Раствор 4,6 г этилового эфира 1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4- оксо-3-хинолиновой кислоты в 20 мл хлороформа прикапывают при комнатной температуре к раствору 2 г фторида калия в смеси растворителей из 3 мл воды 25 мл хлороформа и 50 мл диметилформамида. Перемешивают 1 час при 20^oC, затем реакционную смесь обрабатывают дополнительно хлороформом, многократно встряхивают с водой, органическую фазу сушат и сгущают. Полученный остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 3,4 г этилового эфира 1-(2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты (87% от теории).

Т.пл. 189^oC.

Пример 12.

1-(2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновая кислота.

1,17 г этилового эфира 1-(2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 9 мл ледяной уксусной кислоты, 0,75 мл воды и 0,2 мл концентрированной серной кислоты в течение 1 часа. Выкристаллизовавшееся при комнатной температуре твердое вещество отфильтровывают и сушат. Получают 0,98 г 1-(2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты (90% от теории).

Т.пл. 220^oC (с разл.).

Пример 13.

Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-(пропин-1-ил)-3-хинолин- карбоновой кислоты.

7,5 г этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 9,1 г 1-трибутилстаннил-проп-1-ина и 1,16 г тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 80 мл абсолютного толуола в течение 8 часов. Выкристаллизовавшееся при -18^oC твердое вещество отфильтровывают и сушат. Получают 2,05 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-(пропин-1-ил)-3-хинолин- карбоновой кислоты (31% от теории).

¹H-ЯМР (200 МГц, СDCl₃): d 1,1 1,35 (м; 4Н), 1,40 (т; 3Н), 2,16 (д; 3Н), 4,1 4,3 (м; 1Н), 4,35 (кв; 2Н), 8,15 (с; 1Н), части/мил.

Т.пл. 180 182^oC.

Пример 14.

1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8(пропин-1-ил)-3-хинолкар- боновая кислота.

1,4 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-(пропил-1-ил)-3-хинолинка- рбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 20 мл ледяной уксусной кислоты, 1,5 мл воды и 0,5 мл концентрированной серной кислоты в течение часа. После разбавления 10 мл воды отфильтровывают выпавший продукт и сушат. Получают 1,05 г 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-(пропин-1-или)-3-хиноли- нкарбоновой кислоты (82% от теории).

¹H-ЯМР (200 МГц, СDCl₃): d 1,4 (м; 4Н), 2,26 (д; 3Н), 4,4 4,6 (м; 1Н), 8,16 (дд; 1Н), 8,81 (с; 1Н) части/мил.

Т.пл. 212 213^oC.

Пример 15.

Этиловый эфир 1-этил-6,7-дифтор-1,2-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4-оксо-3-хиноли- нкарбоновой кислоты.

5,4 г этилового эфира 8-бром-1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (пример 22), 10,8 г трибутилстаннил-триметилсилил-ацетилена и 0,87 г тетракис (трифенилфосфин)палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 50 мл абсолютного толуола в атмосфере азота 24 часа. Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат. Получают 4,53 г этилового эфира 1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4-оксо-3-хиноли- нкарбоновой кислоты (80% от теории).

Т.пл. 151 152^oC.

Пример 16.

Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4-оксо-3- -хинолинкарбоновой кислоты.

1,64 г этилового эфира 8-хлор-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 3 г трибутилстаннил-триметилсилил-ацетилена и 0,29 г тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 20 мл абсолютного толуола 42 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до -18^oC и фильтруют. После высушивания отфильтрованного остатка получают 0,74 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4-оксо-3- -хинолинкарбоновой кислоты (38% от теории).

Пример 17.

Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты.

1,86 г этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 2,8 г трибутил-станнил-3-метил-бут-3-ен-1-ина и 0,29 г тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 20 мл абсолютного толуола 6 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, сгущают и остаток перемешивают с гексаном. После фильтрования и сушки получают 1,43 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты (80% от теории).

Т.пл. 169 171^oC.

Пример 18.

1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-ок- со-3-хинолинкарбоновая кислота.

0,715 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 10 мл ледяной уксусной кислоты, 0,5 мл воды и 0,2 мл концентрированной серной кислоты 1,5 часа. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды. Выпавшее твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 0,53 г 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты (80% от теории).

Т.пл. 204 206^oC.

Пример 19.

Этиловый эфир 2-(3-бром-2,4,5-трифтор-бензоил)-3-(2,4-дифторфениламино)-акриловой кислоты.

40 г (0,1 моль) этилового эфира 2-(3-бром-2,4,5-трифтор-бензоил)-3-этоксиакриловой кислоты подвергают взаимодействию с 14,5 г (0,11 моль) 2,4-дифтор-анилина в 180 мл этанола при охлаждении льдом. Смесь выдерживают в течение ночи при 10^oC, отфильтровывают выпавший остаток, промывают холодным этанолом и сушат в вакууме.

Выход: 38 г (81% от теории).

Т.пл. 102 103^oC (c разл.) из изопропанола.

Пример 20.

Этиловый эфир 1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

38 г (82 ммоль) этилового эфира 2-(3-бром-2,4,5-трифторбензоил)-3-(2,4-дифторфениламино)-акриловой кислоты обрабатывают 7,6 г фторидом натрия в 200 мл диметилформамида и кипятят с обратным холодильником 2 часа. Смесь выливают в ледяную воду, осадок отфильтровывают, хорошо промывают водой и сушат при температуре 180^oC в камерной сушилке с циркуляцией воздуха. Выход: 34,7 г (95% от теории).

Т. пл. 208 210^oC (с разл.) из монометилового эфира гликоля. Кислым омылением этого эфира получают 8-бром-1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар- боновую кислоту с т.пл. 210 211^oC (с разл.).

Пример 21.

Этиловый эфир 2-(3-бром-2,4,5-трифторбензоил)-3-этил-аминоакриловой кислоты.

20 г (0,05 моль) этилового эфира 2-(3-бром-2,4,5-трифторбензоил)-3-этоксиакриловой кислоты обрабатывают в 40 мл этанола при охлаждении льдом 5,5 г 50% -ного водного раствора этиламина. Оставляют на ночь при 10^oC, обрабатывают суспензию 200 мл воды, отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой и сушат при 60^oC в вакууме.

Выход: 17,3 г (91% от теории).

Т.пл. 101 102^oC (с разл.) из изопропанола.

Пример 22.

Этиловый эфир 8-бром-1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Повторяют пример 20, используя 16 г (42 ммоль) этилового эфира 2-(3-бром-2,4,5-трифтор-бензоил)-3-этиламиноакриловой кислоты.

Выход: 14,6 г (96% от теории).

Т. пл. 172 173^oC (с разл.) из монометилового эфира гликоля. Кислым омылением получают из этого эфира 8-бром-1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 215 217^oC (c разл.).

Пример 23.

4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол.

Метод I: 14,4 г (60 ммоль) 70%-ного 1-(трет.-бутилоксикарбонил-амино)-1,3-бутадиена в виде раствора в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана прикапывают к 10,1 г (60 ммоль) N-триметилсилил-малеинимида в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана. После окончания экзотермической реакции кипятят еще один час с обратным холодильником. Охлажденную смесь прикапывают в атмосфере азота к 7,6 г (0,2 моль) литийалюминийгидрида в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем кипятят 14 часов с обратным холодильником. К охлажденной реакционной смеси прикапывают последовательно 7,6 г воды в 23 мл тетрагидрофурана, 7,6 10%-ной натриевой щелочи и 22,8 г воды. Соли отфильтровывают и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток (10,3 г) перегоняют при 87^oC/0,8 мбар. Дистиллят помещают в 80 мл абсолютного пентана, фильтруют и продукт кристаллизуют при охлаждении до -70^oC.

Выход: 3,3 г; т.пл. 72 82^oC.

Обработкой эквимолярным количеством 2 н. соляной кислоты получают 4-метиламино-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидро-изоиндол-дигидрохлорид с т.пл. 265 - 268^oC (из метанола).

Метод II: a) 4(трет. -бутилоксикарбониламино)-1,3-диоксо-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроиз- оиндол.

48,0 г (0,5 моль) малеинимида растворяют в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана и прикапывают 120 г (0,5 моль) приблизительно 70%-ного 1-(трет. -бутилоксикарбониламино)-1,3-бутадиена в виде раствора в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана, при этом температуру поддерживают 20 30^oC. В течение ночи перемешивают при комнатной температуре, затем сгущают и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 57 г продукта с т.пл. 177 - 182^oC. Из маточника дополнительно получают 13 г с т.пл. 158 160^oC.

б) 4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол.

27,1 г (0,71 моль) литийалюминийгидрида вносят в атмосфере азота в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана и прикапывают раствор 57 г (0,21 моль) 4(трет. -бутилоксикарбониламино)-1,3-диоксо-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроиз- оиндола в 570 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем кипятят в течение ночи с обратным холодильником. После охлаждения последовательно прикапывают 27,1 г воды в 82 мл тетрагидрофурана, 27,1 г 10%-ной натриевой щелочи и 81,3 г воды. Соли отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток перегоняют в глубоком вакууме.

Выход: 19,1 г.

Пример 24.

4-амино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол.

13,3 г (50 ммоль) 4-трет. -бутилоксикарбониламино-1,3-диоксо-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидро-из- оиндола (из примера 23, метод II) перемешивают в 166 мл трифторуксусной кислоты в течение ночи при комнатной температуре. Затем отгоняют при 10 мбар трифторуксусную кислоту и остаток отделяют в глубоком вакууме от остатков кислоты. Затем помещают в абсолютный тетрагидрофуран и прикапывают в атмосфере азота к раствору 11,3 (0,3 моль) литийалюминийгидрида в 300 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем кипятят 16 часов с обратным холодильником. После охлаждения последовательно прикапывают 11,3 г воды в 34 мл тетрагидрофурана, 11,3 г 10%-ной натриевой щелочи и 34 мл воды. Осадок отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат сгущают и остаток перегоняют.

Выход: 2,2 г, содержание 92% (определ. хроматографически).

Т.пл. 70^oC/0,2 мбар.

Пример 25.

7-метил-4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол.

Аналогично примеру 23, метод I, 21,9 г (0,12 моль) 1-(трет.-бутилоксикарбониламино)-1,2-пентадиена подвергают взаимодействию с 20,3 г (0,12 моль) N-триметилсилил-малеинимида и затем восстанавливают 15,2 г (0,4 моль) литийалюминийгидридом. Сырой продукт перекристаллизовывают из тетрагидрофурана.

Выход: 6,2 г, т.пл. 106 108^oC.

Пример 26.

1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метокси-пропин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновая кислота.

А) 1,86 г (5 ммоль) этилового эфира 8-бром-1-циклопро