Производные пирролзамещенных уреидов, и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей ангиогенезис активностью

Производные пирролзамещенных уреидов, и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей ангиогенезис активностью

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве препаратов, обладающих ингибирующей ангиогенезисной активностью. Сущность изобретения: продукты - производные пирролзамещенных уреидов формулы I, где m и n - целые числа от 1 до 3, W - кислород, B - нафталиновое или хинолиновое кольцо, замещенное 1 - 3 группами сульфокислоты, или 2-дезокси-D-глюкозо-6-сульфат или 2-дезокси-D-глюкозо-6-фосфат и их фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1 - соединение ф-лы 2, где n и B имеют вышеуказанные значения, реагент 2 - соединение формулы X-C-/W/-X, где W - кислород, X -галоген, имидазолильная, триазолильная, n - нитрофенокси- или трихлорфеноксигруппа. Условия реакции: в среде органического растворителя в присутствии основания при температуре от -10 до 50^oC. 9 пр. 4 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

0

Изобретение относится к уреидопроизводным замещенных пирролов, к способу их получения и к фармакологическим композициям, содержащим указанные соединения. Пирроловые соединения настоящего изобретения могут рассматриваться как производные Дистамицина A, который является известным соединением формулы: Указанный Дистамицин A описан ("NATURE 203, 1064, 1964).

Настоящее изобретение относится к уреидопроизводным замещенных карбоксипирролов общей формулы (I) где: m и n являются одинаковыми и каждый равен целому числу от 1 до 3, W является кислородом или серой, группы B являются одинаковыми и каждая из них представляет собой: a) насыщенное или ненасыщенное, карбоциклическое или конденсированное карбоциклическое ядро, замещенное одной или несколькими кислотными группами; b) насыщенное или ненасыщенное, гетеромоноциклическое или гетеробициклическое ядро, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и замещенное одной или несколькими кислотными группами; c) пиранил- или фуранилсахарный остаток, замещенный одной или несколькими кислотными группами, или d) -CH₂(CHA)_rCH₂A-группу, где A-группы могут быть одинаковыми или различными и каждая из них представляет собой кислотную группу, а r является целым числом 0, 1 или 2, и их фармацевтически приемлемым солям.

Если в группе B присутствуют две или более кислотных групп, определенных выше в (a), (b) и (c), то они могут быть одинаковыми или различными. В соответствии с определением группы B, данным в (a), (b), (c) и (d), кислотные группы могут быть выбраны из сульфокислоты, серной кислоты, сульфаминовой кислоты, сульфиновой кислоты, фосфорной кислоты, фосфоновой кислоты, фосфаминовой кислоты или карбоновой кислоты, т.е. SO₃H, SO₄H, SO₃H₂, SO₂H, PO₄H₂, PO₃H₂, PO₃NH₃ и CO₂H.

Предпочтительными группами B, в соответствии с определениями в (a), (b) и (c) являются группы, замещенные 1 3 указанными кислотными группами.

Если B является ядром, определенным в (а), то это ядро может быть, например фенильным или нафтильным. Если B является ядром, определенным в (b), то это ядро, например может быть тетрагидропиранильным или тетрагидрофуранильным. Если B является сахарным остатком, определенным в (c), то этот остаток может, например происходить от глюкозы или рибозы.

Если B является группой, определенной в (d), то предпочтительно, если r равно 2.

Как уже указывалось выше, объем настоящего изобретения включает в себя также фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I).

Примерами фармацевтически приемлемых солей являются либо соли, образованные с неорганическими основаниями, такие как гидроокиси натрия, калия, кальция и алюминия, либо соли, образованные с органическими основаниями, такие, как лизин, аргинин, N-метил-глюкамин, триэтиламин, триэтаноламин, дибензиламин, ди-(2-этил-гексил)-амин, пиперидин, N-этилпиперидин, N,N-диэтиламиноэтиламин, N-этилморфолин, -фенетиламин, N-бензил-b-фенетиламин, N-бензил-N,N-диметиламин и другими приемлемыми органическими аминами.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где: m и n являются одинаковыми и каждый равен 2, W является кислородом, группы B являются одинаковыми и представляют собой a') ненасыщенное карбоциклическое или конденсированное карбоциклическое ядро, замещенное 1-3 кислотными группами, b') тетрагидропиранильное или тетрагидрофуранильное ядро, замещенное 1-3 кислотными группами, или c') глюкозафуранозиловый остаток, замещенный 1-3 кислотными группами, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Конкретными примерами предпочтительных соединений настоящего изобретения являются следующие соединения, 8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино (N-метил-4,2-пиррол)карбониламино))бис (1,3-нафталиндисульфоновая кислота), 8,8'-(карбонил-бисимино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбониламино))бис(3,5- нафталиндисульфоновая кислота), 8,8'-(карбонил-бисимино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(2,5- нафталиндисульфоновая кислота), 8,8'-карбонил-бисимино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(2,4- нафталиндисульфоновая кислота), 8,8'-(карбонил-бис-имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)-карбонилимино)) бис(1,6- нафталиндисульфоновая кислота), 8,8'-(карбонил-бис-имино-N-метил-4,2- пирролкарбонил-имино-(N-метил-4,2-пиррол)карбониламино)) бис(2,6- нафталиндисульфоновая кислота), 8,8'-(карбонил-бис-имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)-карбонилимино))бис(3,6- нафталиндисульфоновая кислота), 8,8'-(карбонил-бис-имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(1,5 -нафталиндисульфоновая кислота), 8,8'-(карбонил-бис-имино-N-метил-4,2- пирролкарбонил-имино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(1 -нафталинсульфоновая кислота), 8,8'-(карбонил-бис-имино-N-метил-4,2-пирролкарбонил-имино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(3- нафталинсульфоновая кислота), 8,8'-(карбонил-бис-имино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(5- нафталинсульфоновая кислота), 8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пирролкарбонил-имино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(1,3,5- нафталинтрисульфоновая кислота), 8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пирролкарбонил-имино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(1,4,6- нафталинтрисульфоновая кислота, 8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пирролкарбонил-имино-(Nметил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(2,4,6- нафталинтрисульфоновая кислота), 8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пирролкарбонил-имино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(1,3,6- (нафталинтрисульфоновая кислота), 8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пирролкарбонил-имино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(2,3,5 -нафталинсульфоновая кислота), 2,2'(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(2-дезокси-D-глюкоза-6-сульфат), и 2,2'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбониламино))бис-(2-дезокси-D-глюкоза-6-фосфат), и их формацеврически приемлемые соли, особенно натриевые и калиевые соли.

Соединения настоящего изобретения и их соли могут быть получены способом, который заключается в том, что соединение формулы (II): где n и B определены выше, или его соль подвергают реакции с соединением формулы III: где W определен выше, а группы X могут быть одинаковыми или различными, и каждая из них является хорошей уходящей группой, и, по желанию, с последующим превращением в соль полученного соединения формулы (I), и/или, по желанию, с последующим получением свободного соединения (I) из его соли.

Соли соединения формулы (II) могут быть солями, образованными неорганическими основаниями, например такими, как вышеуказанные фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения, причем предпочтительными являются соли калия и натрия.

В определении X, примерами хороших уходящих групп являются атомы гологена, в частности атом хлора, или другие легко замещаемые группы, такие как имидазолил, триазолил, п-нитрофенокси или трихлорфенокси.

Реакция соединения формулы (II) или его соли с соединением формулы (III) является процессом, сходным с известными процессами, и поэтому эта реакция может быть осуществлена известными способами, например в соответствии с условиями, описанными в литературе по органической химии для этого типа реакций, т. е. для синтеза производных мочевины. Предпочтительно, если в соединении формулы (III) X является атомом галогена, например атомом хлора, и реакция может быть приведена в молярном соотношении соединения (II), или его соли, к соединению (III), составляющем от около 1:1 до около 1:4. Реакцию предпочтительно осуществляют в органических растворителях, таких как диметилсуфоксид, гексаметилфосфотриамид, или их водных смесях, или смесях в воде/диоксане или в воде/толуоле, и в присутствии либо органических оснований таких как триэтиламин или диизопропилэтиламин, либо неорганических оснований, таких как бикарбонат натрия или ацетат натрия. Температура реакции может варьироваться от около -10^oC до Около 50^oC, а время реакции составляет от около 1 до около 12 ч.

Соединения формулы (I), полученные в соответствии с вышеописанными процедурами, могут быть очищены стандартными способами, такими как колоночная хроматография на силикагеле или окиси алюминия, и/или перекристаллизация из органических растворителей, таких как низшие алифатические спирты или диметилформамид.

Аналогично, получение соли соединения формулы (I) может быть осуществлено стандартными способами.

Соединения формулы (II) могут быть получены стандартными способами. Например, соединение формулы (II) может быть получено путем восстановления соединения формулы (IV): где n и B определены выше, в соответствии со стандартными процедурами, хорошо известными специалистам. Соединение формулы (IV) может быть получено с помощью реакции формулы B-NH₂, где B определено выше, с соединением формулы (V): где n и X определены выше.

Реакция амина формулы B-NH₂ с соединением формулы V также является хорошо известным процессом.

Альтернативно, соединение формулы (IV), где n равно 2 или 3, может быть получено с помощью многостадийного процесса, включающего в себя реакцию соединения формулы (VI): т где X определен выше, с амином формулы B- NH₂, где B определено выше. В результате указанной реакции, которая может быть осуществлена стандартными способами, получают соединения формулы (VII): где B определено выше.

Соединение формулы (VII) восстанавливают стандартными способами, в результате чего получают соединение формулы (VIII): где B определено выше, которое, в свою очередь, подвергают реакции с соединением формулы (VI), определенной выше, получая таким образом соединение формулы (IV), определенное выше, где n равно 2. Если необходимо получить соединение формулы (IV), где n равно 3, то для этого требуется последующее восстановление и стадия ацилирования.

Соединения формулы (V) является известными соединениями и могут быть получены, например способом, (описанным в "Heterocycles", т. 27, N 8, 1988, с. 1945 52).

Соединения формулы (VI) и амин формулы B-NH₂ являются известными продуктами и могут быть взяты в готовом виде, либо они могут быть получены стандартными способами.

Фармакология.

Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения являются активными ингибиторами ангиогенеза.

Ингибитором ангиогенеза является вещество, обладающее способностью к подавлению роста новых кровеносных сосудов. Поэтому соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения некоторых патологических состояний у млекопитающих, включая человека, при которых рост новых кровеносных сосудов оказывает пагубное воздействие на состояние организма, а, именно, для лечения хронических воспалительных заболеваний, диабетической ретинопатии, псориаза, ревматоидных артритов и опухолевого роста. В частности, при противораковой терапии, соединения настоящего изобретения могут быть введены как отдельно, так и в сочетании с другими противораковыми агентами, такими как дозоксорубицин, этопозид, фтороурацил, мефалан, циклофосфамид, блеомицин, винбластин или митомицин. Ингибиторная активность против ангиогенеза соединений настоящего изобретения была продемодулирована тем фактом, что указанные соединения обнаружили активность в тесте на хлориоаллантоидной мембране (САМ анализ), проведенное в соответствии с методом Фолькмана [Nature 297, 307 (1982)] Испытание хлориомаллантоидной мембраны (CAM анализ).

Куриные эмбрионы были отделены от скорлупы на 3-й день развития, помещены в пластмассовые чашки Петри и выдерживались при 37^oC, 3% CO₂. На 5-й день эмбрионы были обработаны физиологическим раствором или испытуемые молекулы, введенные в пилюлю в 5% метилцеллюлозы, помещали на верх растущих CAM. Группа из девяти яиц была использована на каждую дозу.

Через 48 ч эмбрионы обследовались с помощью стереомикроскопа при стократном увеличении на присутствие или отсутствие капилляров вокруг мембраны. Учитывались позитивные эмбрионы, представляющие сосудистые зоны с диаметром, по крайней мере, 4 мм.

Результаты приведены в таблице в виде от позитивного CAM при испытуемой концентрации.

Таблица показывает, что рассматриваемая группа соединений изобретения способна ингибировать ангиогенезис в CAM анализе, по оценке способности создавать сосудистые зоны больше, чем 4 мм в диаметре в испытуемых условиях. Испытанные соединения в таблице идентифицированы как номера "FCE", как использовано в примерах.

Кроме того, было обнаружено, что соединения настоящего соединения обладает TNF нейтрализующей активностью, и поэтому они могут быть использованы в профилактических целях и/или для лечения любых болезненных состояний человека, в которых TNF, как известно, играет неблагоприятную роль. Как правило, такими состояниями являются кахексия, септический шок, реакция "трансплантат против хозяина", СПИД, церебральная малярия, ревматиоидный артрит. TNF ингибирующая активность соединений настоящего изобретения может быть проиллюстрирована, например тем фактом, что они проявляют активность при ингибировании цитотоксичного действия TNF человека на необработанные мышиные LM клетки.

Соединения настоящего изобретения могут быть введены обычными путями, например парентерально, т. е. путем внутривенных вливаний или инъекций, внутримышечно, подкожно, путем наружного применения или перорально. Дозы варьируются в зависимости от возраста, веса и состояния пациента, а также от способа введения.

Например, подходящая разовая доза для взрослого человека составляет от около 0,5 до около 300 мг 1 -4 раза в д.

Фармецевтические композиции настоящего изобретения могут включать в себя от 5 до 80 мас. соединения формулы (I) в качестве активного ингредиента в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями и/или носителем в количестве 20 95 мас.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть получены стандартными способами и введены в виде фармацевтически приемлемых лекарственных форм.

Например, растворы для внутривенных инъекций или вливаний могут содержать стерильную воду или, предпочтительно, они могут быть изготовлены в виде стерильных водных изотонических солевых растворов.

Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать наряду с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, такие как пропиленгликоль, и по желанию, соответствующее количество гидрохлорида лидокаина.

Лекарственные средства для наружного применения могут быть изготовлены в виде кремов, примочек или паст для кожной обработки, например путем смешивания активного ингредиента со стандартными масляными или эмульгирующими наполнителями.

Лекарственные средства для перорального введения могут быть изготовлены в виде таблеток и капсул и наряду с активным ингредиентом могут содержать разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный и картофельный крахмал, замасливатели, например двуокись кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли, связывающие агенты, например крахмал, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, дизагрегирующие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгины, гликонат натрия, крахмал, газирующие смеси, красители, подслащивающие агенты, смачивающие агенты, например лецитин, полисорбаты, лаурилсульфонаты, и, в основном, нетоксичные и фармакологически инертные вещества, обычно используемые в фармакологических композициях. Указанные фармацевтические препараты могут быть изготовлены стандратным способом, например путем смешивания, гранулирования, таблетирования или покрытия сахарной или пленочной оболочкой.

Кроме того, настоящее изобретение относится к методу лечения патологических состояний, при которых рост новых кровеносных сосудов является неблагоприятным фактором, например, таких как хронические воспалительные заболевания, диабетическая ретинопатия, псориаз, ревматоидные артриты и опухоли, причем указанный метод заключается в том, что млекопитающим, нуждающимся в указанном лечении, вводят композицию настоящего изобретения.

Предметом настоящего изобретения также являются продукты, содержащие соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, и биологически эффективное количество другого активного вещества, изготовленные в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного использования при лечении заболевания, при котором TNF имеет неблагоприятное действие.

Термин "комбинированный" метод лечения означает как отдельное, так и, в основном, одновременное введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтической композицией, содержащей терапевтически эффективное количество другого фармацевтического активного вещества.

Тип активного вещества, которое может входить в лекарственную композицию вместе с соединением настоящего изобретения, или альтернативно, которое может быть введено комбинированным способом лечения, зависит от степени заболевания, например таким веществом может быть гамма-глобулин, иммуноглобулин и моноклональное антитело, антибиотики и противомикробные средства. Обычно, противомикробные агенты представляют собой пенициллин в сочетании с аминогликозидом, например гентамицином, тобрамицином. Однако, могут быть использованы и другие хорошо известные добавки, например цефалоспорины.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его.

Пример 1. 8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис (1,5- нафталинсульфоновой кислоты), тетранатриевая соль (FCE-26492).

К раствору динатрийгидрохлорида 8-(амино-N-метил-4,2-пирролкарбонил-имино(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино) (1,5- нафталинсульфоновой кислоты) (0,6 г 1,0210^-3 M) в воде (20 мл) добавляли, размешивая при этом, ацетат натрия (0,328 г, 4 мМ). Смесь охлаждали до 0^oC в ледяной солевой бане, а затем по капле добавляли раствор фосгенеинтолуола (1,4 мл 4 эк.). Полученную смесь размешивали при 0^oC в течение 1 ч. Растворители выпаривали в вакууме, а остаток растворяли в метаноле и фильтровали. Фильтрат выпаривали, а остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида и метанола (60:40), в результате чего получали 0,16 г целевого соединения.

ИК (КВг) см^-1: 3440 шир. 1660, 1640, 1585, 1180, 1030, ЯМР (ДМСО d6): d 3,84 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,80 (1Н, д), 7,07 (2Н, м), 7,41 (2Н, м), 7,92 (2Н, дд), 8,12 (1Н, с), 8,27 (1Н, дд), 9,07 (1Н, дд), 9,90 (1Н, шир.с), 12,27 (1Н, шир.с), F.A.B.M.S: M/Z: 1209, М⁺ + 1, 1231, M⁺ + 23, 1128, M-80, У.Ф. (H₂O) н.м. l_max (Е^1% 1 см): 316 (331), 229 (478).

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения: 8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пиррол-карбонилимино (N-метил-4,2-пиррол)карбониламино)) бис(3-нафталинсульфоновой кислоты), динатриевая соль, ИК(КВг) см^-1: 3430 шир. 1460, 1585, 1200, 1030, ЯМР (ДМСО-d6): 3,84 (6Н, с), 6,86 (1Н, д), 7,05 (1Н, д), 7,24 (1Н, д), 7,35 (1Н, д), 7,54 (2Н, м) 7,70 (1Н, дд), 8,15 (1Н, д), 8,95 (1Н, шир. с.), 9,94 (10H, шир. с), 10,03 (1Н, шир.с.), F.A.B.M.S: M/Z: 1005, M⁺, +H, 1027, M⁺ +Na, У.Ф. (H₂O) н.м. l_max (Е^1% 1 см): 304 (366), 226 (1002).

8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирроликарбонилимино (N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(1-нафталинсульфоновая кислота), динатриевая соль (FCE 27235), ЯМР (ДМСО-d6): 3,84 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,82 (1Н, д, J 1,8), 7,06 (1Н, д, J 1,8), 7,09 (1Н, д, J 1,8), 7,39 7,54 (3Н, м), 7,74(1H, дд, J 1,3, J 8,2) 7,93-8,02 (2H, м), 8,13 (1Н, ш.с), 8,26 (1H, дд, J 1,5, J 7,3), 9,93 (1Н, шс), 12,20 (1Н, шс), F.A.B.M.S: M/Z: 1005, M⁺+H, 1027, M⁺+Ne, У.Ф. (H₂O) п.м. l_max (Е^1% 1 см): 312 (490), 224 (831).

8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(5-нафталинсульфовная кислота), динатриевая соль (FCE-27245), ЯМР (ДМСО-d6): 3,85 (6Н, с), 6,84 (1Н, д, J 1,8), 7,05 (1H, д, J 1,8), 7,25 (1Н, д. J 1,8), 7,35 (1Н, д. J 1,8), 7,46 7,56 (3Н, м), 7,92 -8,00 (2Н, м), 8,15 (Н, шс), 8,87 (1Н, м), 9,89 (1Н, шс), 10,03 (1Н, шс), F.A.B.M.S: M/Z: 1005, M⁺ +H, 1027, M⁺ + Ne, 538, 512, У.Ф. (H₂O) п.м. l_max (Е^1% 1 см): 310 (531), 227 (1043).

8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбониламино))бис (1,3- нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль (FCE- 27192), ЯМР (ДМСО-d6): 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,81 (1Н, д, J 1,8), 7,08 (2Н, шс), 7,41 (1Н, д, J 1,8), 7,50 (1Н, т, J 7,0), 7,78 (1Н, д, J 7,0), 8,02 (1Н, д, J 7,0), 8,11 (2Н, м), 8,53 (1Н, д, J 2,0), 9,93 (1Н, шс), 12,21 (1Н, шс), F.A.B.M.S: M/Z: 1209, M⁺ + H, 1231, M⁺ + Ne, 1187, M⁺ Ne + H, 1129, 640, 618, 614, 592, У.Ф. (H₂O) п.м. l_max (Е^1% 1 см): 309,05 (403), 229,65 (735).

8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пиррокарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карболнилимино)) бис(3,5- нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль (FCE-27234), ЯМР (ДМСО-d6): 3,85 (6Н, с), 6,83 (1Н, д, J 1,8), 7,06 (1Н, д, J 1,8) 7,26 (1Н, д, J 1,8), 7,38 (1Н, д, J 1,8), 7,50 (1Н, д, J 7,8), 7,72 (1Н, д д, J 8,9), 7,98 (1Н, д, J 7,8), 8,25 (1Н, шс), 9,19 (1H, д, J 1,7), 9,91 (1H, c), 10,03 (1H, c), F.A.B.M.S: M/Z: 1209, M⁺ + H, 640, 618, 614, 592, У.Ф. (H₂O) п.м. l_max (Е^1% см): 310 (431), 231 (1027).

8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пирролкарбонил-имино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(2,5- нафталинсульфоновая кислота), татранатриевая соль, 8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пирролкарбонилимино-метил-(4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(2,4- нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль, ЯМР (ДМСО-d6): 3,85 (6Н, с), 6,81 (1Н, д, J 1,7 Гц), 7,06 (1Н, д, J 1 + H), 7,25 (1Н, д, J 1,7 Гц), 7,34 (1H,д, J 1,7 Гц), 7,4-7,6 (2Н, м), 8,14 (1Н, шс), 8,25 (2Н, с), 8,73 (1Н, дд, J 1,3 H₂, J 8,3 Гц), 9,92(1Н, шс), 10,07 (1Н шс), F.A.B.M.S: M/Z: 1209 (M⁺+1), 1231 (M⁺ + Ne), 1128 (M⁺-SO₃), У.Ф.(H₂O) П.М. l_max(E^1% 1 см): 307(435), 231(932), 8,8'-(карбонил-бис-имино-N-метил-4,2-пирролкарбонил-имино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(1,6-нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль, 8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пирролкарбонил-имино-(N-метил-4,2-пиррол)карбониламино)) бис(2,2- нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль, 8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(3,6- нафталиндисульфиновая кислота), тетранатриевая соль.

Пример 2. 8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(1,3,5- нафталинтрисульфоновая кислота), гексанатриевая соль (FCE-26605).

К раствору гидрохлорида 8-(амино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))(1,3,5- нафталинтрисульфоновой кислоты тринатриевой соли) (2,19 г, 3М) в воде (60 мл) и диоксане (15 мл) добавляли, развешивая, ацетат натрия (0,984 г, 12 мМ). Смесь охлаждали до 8^oC ледяной баней, а затем по капле в течение 1 ч добавляли 20%-ный раствор фосгена в толуоле (3 мл, приблизительно 6 мМ), разбавленном 9-ю мл диоксана. Полученную смесь размешивали при 8^oC в течение 2 ч. Растворители выпаривали в вакууме, а остаток растворяли в метаноле.

После фильтрации солей фильтрат выпаривали, а остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью метиленхлорида, метанола и воды (60:40:4), в результате чего получали 0,82 г целевого соединения.

ИК (KBr)см^-1: 3440 шир. 1640, 1590, 1190, 1030 ЯМР (ДМСО-d₆) 3,80 (3H, с) 3,83 (3H,с) 6,80 (1H,д), 7,06(2H,м), 7,40 (1H,д) 7,88 (1H,д)8, 7,99 (1Н, д), 8,02 (1H, шир.с) 8,57 (1H,д), 9,33 (1H,д) 9,91 (1H, шир.с) 12,29 (1H, шир.с).

FAB-MC M/Z 1411, м^-, H, 1389, M^-- Na УФ (Н₂O) нм l_max (Е^1% 1 cм) 311 (266) 233(551).

Аналогичным способом могут быть получены следующие соединения: 8,8'-(карбонил-бис)имино-N-метил-4,2-пирролкаорбонилимино(N-метил-4,2-пиррл)карбонилимино)) бис(1,4,6- нафталинтрисульфоновая кислота), гексанатриевая соль, 8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пиррокарбонил-имино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(2,4,6- нафталинтрисульфоновая кислота), гексанатриевая соль, 8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонил-имино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(1,3,6- нафталинтрисульфоновая кислота), гексанатриевая соль (FCE-26752), ЯМР (ДМСО -d6): 3,84 (3H, c), 3,88 (3H,c), 6,61 (1H, д, J=1,8), 7,07 (1H,д, J=1,8), 7,11 (1H, д J=1,8), 7,42 (1H, д, J=1,8), 7,87 (1H, д, J=1,9), 8,06 (1H, д, J= 1,9), 8,12 (1H, шс), 8,33 (1Н, д, J=1,9), 8,54 (1H, д, J= 1,9), 9,93 (1H, шс), 12,19 (1Н, шс), У.Ф. (H₂O) п.м. l_max (Е^1% 1 см):309(314), 235 (793).

8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(2,3,5-нафталинтрисульфоновая кислота), гексанатриевая соль, 7,7'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пирролкарбонилимино))-бис(1,3-нафталиндисульфоновая кислота), тетракалиевая соль, 'H-ЯМР (200 МГц, DMSO): 3,86 (с, 3Н), 6,98, 7,15 (дд, J=1,9 Гц, 2Н), 7,87 (м, 2Н), 8,00 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,22 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 10,08 (с.1Н).

7,7'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино) (N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(N-метил-4,2- пиррол)карбонилимино))-бис-(1,3-нафталиндисульфоновая кислота), тетракалиевая соль, 'H-ЯМР(200 Мгц, DMSO):d 3,84, 3,86, 3,88 (три с, 9Н), 6,80 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,05 (м, 2Н),7,20 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 2,75 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,34 (д, J= 1,6 Гц, 1Н), 7,87 (м, 2Н), 7,80 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,21 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 9,85, 9,99, 10,23 (три с, 3Н).

Пример 3. 8-(амино-N-метил-4,2-пирролкарбонил-имино(N-метил-4,2-пиррол карбонилимино))(1н, 3,5-нафталинтрисульфоновой кислоты тринатриевая соль), гидрохлорид, 8-(нитро-N-метил-4,2-пирролкарбонил-имино(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) (1,3,5-нафталинтрисульфоновой кислоты тринатриевую соль) (2,17 г=3 мМ) растворяли в смеси воды (120 мл) и 1 н HCl (3 мл) и подвергали реакции восстановления в присутствии Pd-катализатора (10% на угле, 900 мг) при давлении Н₂ 50 фунт/кв.дюйм (345 кПа) в течение 3 ч.

Катализатор отфильтровывали, а оставшийся раствор концентрировали в вакууме досуха, в результате чего получали 2,1 г целевого соединения.

ИК(КВг) см^-1:3440 шир. 1640, 1520, 1190, 1030, ЯМР (ДМСО-d6): d 3,85 (3Н,с), 3,90 (3H,с), 7,1 (3H,м), 7,4 (1H,д), 7,95 (2H, м), 8,60 (1H,д), 9,35 (1H д), 10,1 (4H, шир. с),12,3 (1H, шир. с).

Пример 4. 8(нитро-N-метил-4,2-пирролкарбонил-имино(N-метил-4,2-пиррол карбониламино)) (1,3,5-нафталинтрисульфоновой кислоты тринатриевая соль). К раствору гидрохлорида 8-(амино-(N-метил-4,2- пирролкарбониламино)(1,3,5-нафталинтрисульфоновой кислоты тринатриевой соли))(1,824 г, 3, мМ) в воде (45 мл) и 1 н NaOH (1мл) размешивая, добавляли ацетат натрия (0, 492 г 6 мМ). Раствор охлаждали в ледяной бане при 5^oC, после чего в него по капле в течение 1 ч добавляли (4-нитро-N-метил-2-пиррол)карбонилхлорид (0,567 г 3 мМ) в диоксане (30 мл). Смесь размешивали в течение 1 ч при 5^oC, подкисляли до pН 4 с помощью I н HCl и выпаривали в вакууме досуха. Остаток обрабатывали этилацетатом (300 мл), размешивали в течение 1 ч и фильтровали, в результате чего получали целевое соединение 2,1 г.

ИК (KBr)см^-1:3440 шир. 1650, 1520, 1305, 1195, 1030 ЯМР (ДМСО-d₆, 80 Мгц) d:3,89 (3Н,с), 3,99 (3Н,с) 7,18 (1Н, д) 7,46 (1Н, д) 7,70 (1Н,д), 8,02 (2Н,м) 8,2 (1Н,д), 8,63 (1Н,д), 9,41 (1Н,д), 10,45 (1Н, шир.с), 12,42 (1Н, шир. с).

Пример 5. 8-(амино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)(1,3,5 нафталинтрисульфоновой кислоты тринатриевая соль), гидрохлорид.

Раствор 8-(нитро-(N-метил-4,2 пиррол) карбонилимино) (1,3,5-нафталинтрисульфоновой кислоты тринатриевой соли)(1,803 г=3 мМ) в воде (120 мл) и 1 н HCl (3 мл) восстанавливали в присутствии катализатора (10% Pd на угле, 800 г) при давлении водорода 50 фунт/кв. дюйм (345 кПа)в течение 4 ч.

Катализатор фильтровали и оставшийся раствор концентрировали в вакууме досуха, в результате чего получали 1,8 г целевого соединения.

ИК (КВг) см^-1: 3440 шир. 1640, 1520, 1190, 1030, ЯМР (ДМСО-d6): d 3,9 (3Н, с), 7,11 (1Н, д), 7,29 (1Н, д), 8,04 (2Н, м), 8,6 (1Н, д), 9,88 (1Н, д), 10,04 (3Н, шир. с), 12,39 (1Н, шир.с).

Пример 6. 8-нитро-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино) (1,3,5-нафталин-трисульфоновой кислоты тринатриевая соль).

К раствору тринатриевой соли 8-амино-1,3,5 -нафталинсульфоновой кислоты (1,347 г 3 мМ) в воде (45 мл), размешивая, добавляли ацетат натрия (0,492 г 6 мМ). Раствор охлаждали в ледяной бане при 5^oC, после чего в течение 1 ч по капле добавляли раствор (4-нитро-N-метил-2- пиррол)карбонилхлорида (0,943 г 5 мМ) в диоксане (45 мл).

Смесь размешивали при 5^oC в течение 3 ч, подкисляли до pH 4 с помощью 1н HCl и выпаривали в вакууме досуха. Остаток обрабатывали этилацетатом (300 мл), размешивая в течение 1 ч и фильтровали, в результате чего получали 1,7 г целевого соединения.

ИК (КВг) см^-1: 3440 шир. 1650, 1530, 1305, 1200, 1030, ЯМР (ДМСО-d₆): d 3,96 (3Н, с), 7,84 (1Н, д), 8,06 (2Н, м), 8,15 (1Н, д), 8,63 (1Н, д), 9,4 (1Н, д), 12,55 (1Н, шир.с).

Пример 7. 7,7'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонил)-имино(N-метил-4,2-пиррол)карбониламино) бис(1,3- нафталинсульфоновой кислоты), тетранатриевая соль (FCE-26644).

К раствору гидрохлорида 7-(амино-N-метил-4,2-пиррол-карбонилимино (N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)(1,3- нафталиндисульфоновой кислоты дикалиевой соли (160 мг, 0,24 мМ) в воде (15 мл) и диоксане (10 мл), размешивая добавляли ацетат калия (50 мг, 0,51 мМ). Затем при комнатной температуре в течение получаса по капле добавляли 20%-ный раствор фосгена в толуоле (0,5 мл, приблизительно 1 мМ), разбавленном диоксаном 2 мл. Полученную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители выпаривали в вакууме, остаток хроматографировали на колонках с силикагелем, элюируя смесью метиленхлорида, метанола и воды (40 40 6), в результате чего получали 90 мг целевого соединения.

ИК (КВг) см^-1: 3450 шир. 1650, 1580, 1530, 1190, 1030 ЯМР (ДМСО-d₆): d 3,84 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 6,80 (1Н, д), 7,05 (1Н, д), 7,18 (1Н, д), 7,33 (1Н, д), 7,86 (2Н, м), 8,00 (1Н, д), 8,16 (1Н, шир.с), 8,21 (1Н, д), 8,95 (1Н, шир.с), 9,86 (1Н, шир.с), 10,21 (1Н, шир.с).

УФ (H₂O) нм l_max (E^1% 1см): 316,8 (371), 248,95 (444) Fab-MC: M/Z:1273(M⁺+H), 1311 (M⁺+K).

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения 7,7'-(карбонил-бис-имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(-N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(1-нафталин-сульфоновая кислота), динатриевая соль, 7,7'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(2- нафталинсульфоновая кислота), динатриевая соль, 7,7'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пиррол-карбонилимино (N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(3-нафталинсульфоновая кислота), динатриевая кислота, 7,7'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пиррокарбонил-имино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(4-нафталинсульфоновая кислота), динатриевая соль, 7,7'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(2,3- нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль, 7,7'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пирролкарбонил-имино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(2,4-нафталин-дисульфоновая кислота), тетранатриевая соль (FCE-27302), ЯМР (ДМСО-d₆): 3,85 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 6,81 (1Н, д, J 1,7), 7,06 (1Н, д, J 1,7), 7,22 (1Н, д, J 1,7), 7,33 (1Н, д, J 1,7), 7,38 (1Н, дд, J 2,0, J 9,5), 7,92 (1Н, шс), 8,10 (1Н, д, J 1,7), 8,20 (1Н, шс), 8,32 (1Н, д, J 2,0), 8,69 (1Н, д, J 9,4), 9,88 (1Н, шс), 10,08 (1Н, шс).

7,7'-(карбонил-бис)(имино-N-метил-4,2- пирролкарбонил-имино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(1,5- нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль, 7,7'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(2,5-нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль, 7,7'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пирролкарбонил-имино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(3,5- нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль (FCE-27481), ЯМР (ДМСО-d₆): d 3,85 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 6,81 (1Н, д, J 1,8), 6,90 (1Н, д, J 1,8), 7,12 (1Н, д, J 1,8), 7,32 (1Н, д, J 1,8), 7,70 (1Н, дд, J 1,6, J 5,6), 7,80 (1Н, д, J 8,6), 8,11 (1Н, д, J 1,6), 8,15 (1Н, шс), 8,58 (1Н, д, J 1,7), 8,78 (1Н, д, J 1,7), 10,05 (1Н, шс), 10,94 (1Н, шс), F.A.B. M.S: M/Z 1209, M⁺ + H, 1157, M⁺-Ne +H, У.Ф.(H₂O) П.М. l_max (Е^1% 1 см): 321 (416), 231 (721).

7,7'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пирролкарбонил-имино(N-метил-4,2-пиррол) карбонилимино))бис-(1,6- нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль, 7,7'-карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино) бис(2,6- нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль, 7,7'-карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)-карбонилимино) бис(3,6-нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль (FCE-26939), ЯМР (ДМСО-d6): 3,85(3H, c), 393 (3H, c) 6,81 (1H, д, J 1,8), 6,91 (1H, д, J 1,8), 7,08 (1H, д, J 1,8), 7,51 (1H, д, J= 1,8), 7,68 (1H, дд, J 1,6, J 8,6), 7,78 (1H, д, J 8,6), 8,04 (1H, c), 8,12 (1H, шс), 8,23 (1H, с), 8,89 (1H, с), 10,02 (1H, шс), 10,98 (1H, шс), F.A.B.M.S: M/Z: 1209,M⁺ + H, 1187, M⁺-Na⁺H, УФ. (H₂O), п.м. l_max (E^1% 1 см): 323,4 (540), 227,7 (732).

7,7'-карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пирролкаобонил-имино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)бис(1,3,5- нафталинитрисульфоновая кислота), гексанатриевая соль (FCE-27164), ЯМР (ДМСО-d6): 3,85 (3H, с), 3,89 (3H, с), 6,78 (1H, д, J 1,8), 7,08 (1H, д, J 1,8), 7,22 (1H, д, J 1,8), 7,35 (1H, д, J 1,8), 8,25 (1H, д, J= 1,9), 8,30 (1H, шс), 8,36 (1H, шс), 9,00 (1H, шс), 9,07 (1H, д, J=1,6), 9,82 (1H, шс), 10,20 (1H, шс), У.Ф. (H₂O) п.м. l_max (E^1% 1 см): 320 (374), 254 (444).

7,7'-карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пирролкарбонилимино-(N-метио-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(1,4,6- нафталинтрисульфоновая кислота), гексанатриевая соль, 7,7'-карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(1,3,5- нафталинтрисульфоновая кислота), гексанатриевая соль, 7,7'-карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(1,3,6- нафталинтрисульфоновая кислота), гексанатриевая соль, 7,7'-карбонил-бис(имино-N-метил-4,2- пирролкарбонилимино(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(2,4,6- нафталинтрисульфоновая кислота), гексанатриевая соль, 7,7'-карбонил-бис(имино-N метил-4,2- пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(2,3,5- нафталинтрисульфоновая кислота), гексанатриевая соль, 2,2'-карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(2-дезокси-D-глюкоза-6- сульфат);динатриевая соль, 2,6'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(2-дезокси-D-глюкоза-6-фосфат):динатриевая соль, 5,5'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N- метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(8-хинолинсульфоновая кислота), динатриевая соль, 5,5'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(6-хинолинсульфоновая кислота), динатриевая соль, 8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(5,7-хинолиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль, 5,5'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино- N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(6,8-хинолиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль.

Пример 8. 8,8-карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(1,3,5- нафталинтрисульфоновая кислота).

Раствор гексанатриевой соли 8,8'-(карбонил-бис(имино-(N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(N-метил-4,2- пиррол)карбонилимино)) бис(1,3,5-нафталинтрисульфоновой кислоты) (400 мг) в воде (10 мл), хорматографировали на колонке с Амберлитом IR-12OH (20 мл), элюируя водой. Раствор выпаривали досуха в вакууме и получали в результате 0,3 г целевого соединения.

Пример 9. Внутримышечная инъекция 40 мг/мл.

Фармацевтический препарат для инъекций может быть изготовлен путем растворения 40 г гексанатриевой соли 8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пиррол-карбонилимино(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)) бис(1,3,5-нафталинтрисульфоновой кислоты в воде для инъекций (1000 мл), после чего ампулы (1-10 мл) герметично запаивали.

Формула изобретения

1. Производные пирролзамещенных уреидов общей формулы I где m и n одинаковые, каждый целое чи