6-оксо-азепиноиндоловые соединения и их физиологически переносимые кислотные соли присоединения, фармацевтическая композиция на их основе и способы их получения

6-оксо-азепиноиндоловые соединения и их физиологически переносимые кислотные соли присоединения, фармацевтическая композиция на их основе и способы их получения

Реферат

 

Использование: в фармацевтической промышленности в поиске лекарств, регулирующих моторику желудка или обладающих эффективным против мигрени серотонин-агонистическим действием. Сущность изобретения: производное 3,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-1H-азепино [5,4,3-cd] индола формулы: где R¹ - H, низший алкил или фенил-низшая алкильная группа, которая может быть моно- или дизамещена в фенильном кольце низшим алкокси или низшим алкилом; R² - H или низший алкил; R³ - H или галоген; n = 1 или, если - (CH₂)_n - цепь расположена в положении кольца, также 2; R⁴ - H, C_1-5-алкил, C_3-6-циклоалкил, C₄-циклоалкил, фенил-низшая алкильная группа; R⁵ - H, C_1-5-алкил или фенил-низшая алкильная группа; D - связь или -N=CH-группа, и их физиологически приемлемые соли, способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие их в качестве активного ингредиента. 9 с. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к 6-оксо-азепиноиндоловым соединениям, а именно к новым производным 6-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-1H-азепино [5,4,3-cd] индола, имеющим в случае необходимости в 3-ем или 4-ом положении остова кольца замещенный аминоалкильный остаток, и их кислотным солям присоединения, а также к фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения, способу получения этих соединений и полупродуктов для их получения.

В японской патентной заявке N 1034988 описаны 6-оксо-тетерагидроазепино-индолы в качестве полупродуктов для получения диуретически действующих тетрагидроазепиноиндолов. Из японской патентной заявки N 57144286 известны тетрагидроазепиноиндолы с коронарно-сосудорасширяющими свойствами.

Задача изобретения получить новые соединения 6-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-1H-азепино [5,4,3-cd] индола с ценными фармакологическими свойствами.

Было обнаружено, что новые производные 6-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-1H-азепино [5,4,3-cd] индола, имеющие в 3-ем и 4-ом положении остова кольца, в случае необходимости несущие замещенные аминометильную или аминоэтильную группы, обладают ценными фармакологическими свойствами, и, в особенности, оказывают благоприятное фармакологическое действие на желудочно-кишечный тракт и отличаются действием, способствующим желудочной подвижности. Соединения обладают, кроме того, серотонин-агонистическим действием на рецепторы вида 5-HT₁, оказывающим благоприятное влияние при мигренях. На основе их действия соединения согласно изобретению пригодны для лечения нарушений желудочной подвижности, а также для лечения мигреней.

Поэтому настоящее изобретение касается новых соединений общей формулы где R¹ означает водород, низшие алкил- или циклоалкил-алкил-группы или фенил-низшую алкил-группу, которые в случае необходимости могут быть моно- или дизамещенными в фенильном кольце низшими алкоксилом, гидроксилом, галогеном или низшим алкилом; R² означает водород или в случае необходимости низшую алкильную группу, замещенную в -положении к атому азота низшим алкоксилом; R³ означает водород, низший алкил, галоген или, в случае если заместители R¹, R², R⁴ и/или R⁵ не содержат низших алкокси-групп, также гидроксил; n означает 1 или, в случае если в 4-ом положении кольца имеется - (CH₂)_n-цепь, также и 2.

R⁴ означает водород, алкил с 1 5 атомами углерода, циклоалкил с 3 6 атомами углерода, циклоалкилалкил с 4 9 атомами углерода или в случае необходимости фенил-низшую алкильную группу, моно- или дизамещенную в фенильном кольце на низший алкил, низший алкоксил, гидроксил или галоген; R⁵ означает водород, алкил с 1 5 атомами углерода, циклоалкил с 3 6 атомами углерода, циклоалкилалкил с 4 9 атомами углерода или в случае необходимости фенил-низшую алкильную группу, моно- или дизамещенную в фенильном кольце низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галогеном; или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл общей формулы a где B означает связь, метиленовую группу, кислород или имино-группу -NR⁶-, где R⁶ означает водород, низший алкил или в случае необходимости фенил или бензил, замещенный в фенильном кольце на низший алкил, низший алкоксил, гидроксил или галоген; и D связь или, если R⁴ и R⁵ не означают водород, представляет собой -N= CH-группу или их физиологически совместимые кислотные соли присоединения.

Поскольку соединения формулы I содержат в качестве заместителей низшие алкильные группы, то эти алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и содержать, в частности, 1 4, предпочтительно 1 2, атома углерода, и представляют собой предпочтительно метил. Если заместители являются галогеном или содержат галогеновые заместители, то речь идет, в особенности, о фторе, хлоре или броме, предпочтительно хлоре.

Заместитель R¹ представляет собой предпочтительно водород. Если R¹ является низшей алкильной группой, она может быть линейной, разветвленной или циклической и содержать, предпочтительно, 1 4 атома углерода и представляет собой, предпочтительно, метил. Если R¹ представляет собой фенил-низшую алкильную группу, то он может содержать алкиленовую цепь с 1 4 атомами углерода, фенильное кольцо может быть незамещенным или моно- или дизамещенным низшим алкоксилом, предпочтительно, метоксилом или также галогеном, гидроксилом или низшим алкилом. Циклоалкилалкильные остатки R¹ могут содержать циклоалкильные группы с 3 6 атомами углерода и алкиленовую цепь с 1 3 атомами углерода.

Заместитель R² является предпочтительно водородом. Если R² представляет собой низшую алкильную группу, то он может содержать 1 4, особенно 1 или 2 атома углерода, и может быть замещен предпочтительно низшим алкилом, в особенности метоксилом и представляет собой, к примеру, метоксиметильную группу.

Заместитель в азепиновом кольце расположен предпочтительно в 3-ем положении. R⁴ и/или R⁵ могут представлять собой водород или линейный или разветвленный алкил, имеющий до 5 атомов углерода, циклоалкил с 3 6 атомами углерода, например циклопропил или циклогексил, или циклоалкилалкил с 4 9, в особенности с 4 7 углеродными атомами, например циклопропилметил или циклогексилметил, или также в случае необходимости означает замещенную фенил-низшую алкильную группу, которая может содержать алкильную цепь, с 1 4 атомами углерода и фенильное кольцо может быть незамещенным или моно- или дизамещенным низшим алкоксилом, в особенности метоксилом, или также галогеном, гидроксилом или низшим алкилом. Наиболее благоприятными оказываются заместители азепинового кольца, где D означает связь и один из заместителей R⁴ и R⁵ является водородом, например R⁴ означает водород или алкил-, циклоалкил- или циклоалкилалкильную группу, имеющую до 5 углеродных атомов, и R⁵ означает водород. Поскольку R⁴ в случае необходимости представляет собой замещенную фенил-низшую алкильную группу, предпочтительно в случае необходимости замещенный бензил, R⁵ является предпочтительно водородом. Поскольку R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероцикл, они могут быть пирролидином, пиперидином, морфолином или в случае необходимости замещенным пиперазиновым кольцом. Так, пригодны, например, незамещенные или замещенные в случае необходимости замещенным фенилом пиперазиновые кольца.

Согласно изобретению новые соединения формулы I и их кислотные соли присоединения получают по известным ранее способам, тем что: a) для получения соединений общей формулы Ia где R¹ имеет вышеуказанное значение и R³ имеет значение, указываемое для R³ за исключением гидроксила, соединения общей формулы II где R¹ и R³ имеют вышеуказанное значение и R⁷ означает низшую алкоксикарбонильную группу или CN-группу, циклизуют при условиях восстановления или b) для получения соединений общей формулы Ib где R¹, R³, R⁴, R⁵ и n имеют вышеуказанное значение и R² представляет собой водород или низший алкил, соединения общей формулы III где R¹, R², R³ и n имеют вышеназванное значение и X представляет собой нуклеофильно отщепляемую летучую группу, вступают во взаимодействие с соединениями общей формулы IV где R⁴ и R⁵ имеют вышеназванное значение, или c) для получения соединений общей формулы Ic где R¹, R², R³ и n имеют вышеназванное значение, переводят группу Y в амино-группу, в соединениях общей формулы V где R¹, R², R³ и n имеют вышеназванное значение и Y означает азид- или фталимидную группу, если n равно 1, то 3 также циан-группу, или d) для получения соединений общей формулы Id где R¹, R², R³, R⁵ и n имеют вышеназванное значение и R^4'' вышеназванное для R⁴ за исключением водорода, соединения общей формулы VI где R¹, R², R³ и n имеют вышеназванное значение и R⁸ означает водород, алкил с 1 5 атомами углерода, циклоалкил с 3 6 атомами углерода, циклоалкилалкил с 4 9 атомами углерода, фенил-низшую алкильную группу, моно- или дизамещенную в случае необходимости низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галогеном, или защитной алкиногруппой алкилируют и все защитные аминогруппы снова отщепляют, или е) для получения соединений общей формулы Ie где R¹, R³, R⁴, R⁵ и n имеют вышеуказанные значения и R^2'' в случае необходимости низшую алкильную группу, замещенную в 2-положении относительно атома азота низшим алкилом где R³ и n имеют вышеназванное значение, R¹ имеет значение, указанное для R¹ или означает защитную аминогруппу, R⁴ и R⁵ имеют значения, названные для R⁴ и R⁵, при этом однако NR⁴R⁵-группа, где R⁴ и/или R⁵ означают водород, настолько защищена наименее легко отщепляемой амино защитной группой, что она не реагирует с ацилирующими алкилирующими реагентами, и R⁹ является низшей 1-гидроксиалкил-группой, переводом 1-гидроксиалкил-группы в остаток R² и снова отщепляют полностью аминозащитные группы, или f) для получения соединений общей формулы If где R¹, R³, R⁴, R⁵ и n имеют вышеназванное значение и R² означает низший алкил, соединения общей формулы VIII где R³ и n имеют вышеназванное значение и R^1''', R^4''' и R^5''' имеют значения, указанные для R¹, R⁴ и R⁵, за исключением водорода, или представляют собой амино защитную группу, взаимодействуют с соединениями общей формулы XII R^2''' X где R^2''' и X имеют вышеназванное значение, и затем снова отщепляют амино-защитные группы, или g) для получения соединений общей формулы Ig где R², R^3', R⁴, R⁵ и n имеют вышеназванное значение и R^1'' имеет указанное для R¹ значение, за исключением водорода, соединения общей формулы IX где R², R^3', R^4', R^5' и n имеют вышеназванное значение, взаимодействуют с соединениями общей формулы X R^1'' X где R^1'' и X имеют вышеназванное значение, и затем снова отщепляют все амино-защитные группы, или h) для получения соединений общей формулы Ih где R¹, R², R^3', R^4'' и n имеют вышеназванное значение и R^5'' имеет указанное для R⁵ значение, за исключением водорода, соединения общей формулы Ii где R¹, R², R^3' и n имеют вышеназванное значение, вводят аминоэтиленовый остаток общей формулы b где R^4'' и R^5'' имеют вышеназванное значение, и при желании в полученных соединениях формулы I, где R^3' означает и/или R¹, R⁴ и/или R⁵ содержат метоксигруппу, метоксигруппа расщепляется до гидроксигруппы и/или в полученных соединениях формулы I, где R¹, R⁴, R⁵ и/или в полученных соединениях формулы I, где R¹, R⁴, R⁵ и/или R⁶ представляют собой замещенную в случае необходимости бензильную группу, эта бензильная группа гидролитически отщепляется и свободные соединения формулы I переводят по желанию в их кислотные соли присоединения или кислотные соли присоединения переводят в свободные соединения формулы I.

Восстановительная циклизация соединений формулы II в соединения формулы Ia может быть осуществлена по известному методу согласно варианту способа а) тем, что соединения формулы II с помощью восстановителя способны восстанавливать селективную алифатическую нитрогруппу до аминогруппы, не подвергая восстановлению циан-группы или алкоксикарбонильный остаток, обрабатывая подходящим для условий реакций инертным растворителем. В качестве восстанавливающего агента пригодны, например, гидразин в присутствии никеля Ренея или, если R⁷ не является цианом, также и водород, в присутствии катализатора гидрирования, предпочтительно палладия на угле. В качестве растворителей пригодны, в частности, низшие спирты такие, как метанол или этанол, которые в случае гидрирующей обработки с водородом можно вводить также в смеси с водой. Восстановление гидразином в присутствии катализатора никеля Ренея может происходить при температуре между комнатной температурой и примерно 80^oC, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Восстановление посредством каталитического гидрирования можно проводить при давлении водорода от 3 до 120 бар и температуре между комнатной и примерно 120^oC. Когда по роду условий гидрирования замещенный в случае необходимости бензильный остаток R¹ может также отщепиться при каталитическом гидрировании, то в таком случае целесообразно выбирать восстановление гидразином. Взаимодействие соединений формулы III с амино-соединениями формулы IV согласно варианту способа b) можно проводить по обычным методам аминоалкилирования. Взаимодействие проводят по условиям реакции целесообразнее всего в инертных растворителях при основных условиях.

В качестве нуклеофильно отщепляемого остатка X соединений формулы III пригодными являются галогены, такие как хлор, бром или йод, или также ацилокси-остаток O-E, где E представляет собой низший алканоил-остаток или сульфокислотный остаток, например остаток низшей алкансульфокислоты, как например метансульфокислоты или ароматических сульфокислот, как бензолсульфокислота или бензолсульфокислот, замещенных низшим алкилом или галогеном, например толуолсульфокислоты или бромбензолсульфокислоты. В качестве инертных растворителей пригодны, в частности, диметилформамид, низшие спирты, такие как этанол, циклические простые эфиры, такие как диоксан или тетрагидрофуран, галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды или смеси из ранее названных растворителей. Для фиксирования образующейся во время реакции кислоты целесообразно добавлять органические или неорганические основания. При этом можно применять также избыток амина формулы IV и использовать его в качестве инертного основания. Примерами органических оснований являются третичные органические амины, в частности третичные низшие алкиламины, такие как триэтиламин, трипропиламин, N-низшие алкилморфолины или N-низшие алкил-пиперидины. Пригодными неорганическими основаниями являются, в частности, карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов. Температура реакции может лежать между комнатной температурой и 100^oC, предпочтительнее работают при повышенных температурах, например при температурах между 50 и 80^oC.

Выделение аминосоединений формулы Ic, согласно варианту способа c) из соответствующих азидов, цианидов и фталимидов формулы V может происходить по известному ранее способу превращением азидов, цианидов или фталимидов в соответствующие амины обычным методом. Так можно гидролизовать, например, фталимиды формулы V по ранее известному способу и расщепить, например, обработкой гидразином до соединений формулы Ic. Азиды и цианиды формулы V можно восстановить известным самим по себе способом в инертном растворителе согласно условиям реакции до соответствующих аминосоединений. При этом следует выбрать условия реакции таким образом, чтобы не разрушалась лактамная связь кольцевого скелета. Для восстановления азидов формулы V пригодны, например, обработка гидразином в присутствии никеля Ренея, обработка хлоридом цинка в метаноле, обработка натрийборгидридом в двухфазной системе из водной фазы и не смешивающегося с водой органического растворителя, например галогенированного углеводорода, как дихлорметан, или ароматического углеводорода, как толуол, в присутствии катализатора фазового перевода, например солей тетраалкиламмония, как тетраоктиламмонийацетат, обработка трифторфосфином в водной среде или каталитическое гидрирование. Каталитическое гидрирование можно проводить по известному ранее способу в подходящем по условиям реакции инертном растворителе, например, в низших спиртах, в присутствии катализатора гидрирования при давлении водорода в интервале 1 50 бар. В качестве катализаторов гидрирования пригодны никель Ренея или, если R¹ в случае необходимости не является замещенной бензильной группой, также палладий на угле. Восстановление цианидов формулы V предпочтительнее проводить каталитическим гидрированием в присутствии никеля Ренея в смеси из низшего спирта и аммиака при давлении водорода между 50 и 150 бар.

Получение соединений формулы Id может происходить, согласно варианту способа d), путем алкилирования соединений формулы VI известным самим по себе методом, обычным для алкилирования аминов. Так, соединения формулы Id можно получать взаимодействием соединений формулы VI с соединениями общей формулы XIIIa или, если R⁸ в соединениях формулы VI означает водород, также соединений общей формулы XIIIb R^4IV X X-CH₂-CH₂-B-CH₂-CH₂-X где B и X имеют выше названное значение и R^4IV означает алкил с 1 5 атомами углерода, циклоалкил с 3 6 атомами углерода, циклоалкилалкил с 4 9 атомами углерода или фенил-низшую алкильную группу, моно- или дизамещенную, в случае необходимости, в фенильном кольце низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галогеном, в обычных для аминоалкилирования условиях или восстановительным алкилированием соединений формулы VI с альдегидами или кетонами формулы XIIIc R^4V 0 где R^4V представляет собой радикал, соответствующий радикалу R^4IV, однако содержащий на 1 атом водорода меньше C по меньшей мере 2-я атомами углерода.

Взаимодействие соединений формулы VI с соединениями формулы XIIIf или XIIIb может быть выполнено методом, известным самим по себе обычным для алкилирования аминов, в подходящем для условий реакции инертном растворителе при основных условиях. Оно может происходить, например, по способу, описанному для взаимодействия соединений формулы III с соединениями формулы IV. Поскольку R⁸ представляет собой защитную амино-группу, он может быть известной ранее гидрогенолитически или гидролитически отщепляемой защитной группой. В качестве гидрогенолитически отщепляемых групп пригодны, в частности, в данном случае замещенные бензил- или бензилгидрил-группы, которые затем легко можно снова гидрировать, например, в присутствии палладий/угольного катализатора. В качестве примера гидролитически отщепляемой защитной группы пригодны низшие ацилгруппы, такие как формил-, ацетил- или трифторацетил-группы. Поскольку R⁸ в соединениях формулы VI представляет собой водород, то вообще при взаимодействии с соединениями формулы XIIIa образуется смесь моно- и дизамещенных соединений, где содержание дизамещенных соединений можно варьировать в зависимости от вступаемого в реакцию количества соединения формулы XIIIa и условий реакции. Монозамещенные и дизамещенные соединения могут быть отделены друг от друга, известными сами по себе методами, например, посредством хроматографии на кизельгеле.

Восстановительное алкилирование соединений формулы VI может происходить известным самим по себе способом путем взаимодействий формулы VI с альдегидом или кетоном формулы XIIIc в восстановительных условиях. Например, соединения формулы VI могут взаимодействовать с соединениями формулы XIIIc в проходящем по условиям реакции инертном растворителе в присутствии восстановителя, например муравьиной кислоты, боран-ди-низшего алкиламинкомплекса или натрийцианоборгидрида. Соединения формулы VI могут, однако, взаимодействовать также прежде всего с соединениями формулы XIIIa в подходящем по условиям реакции инертном растворителе и восстанавливаться затем в промежутоно образующиеся основания Шиффа in situ или после изоляции обработкой с восстановителем, не разрушающим лактамную связь в кольцевом скелете. Восстановление промежуточных иминосоединений может происходить по известному самим по себе способу путем обработки боран-ди-низшим алкиламинкомплексом, например боран-деметиламином, или диборан/пиридиновым комплексом, натрийборгидридом в уксусной кислоте или натрийцианборгидридом в кислой и нейтральной среде, например в уксусной кислоте и низшем спирте. По желанию восстановление оснований Шиффа можно проводить посредством каталитического гидрирования. Каталитическое гидрирование можно проводить, например, в присутствии никеля Ренея или палладия на угле в низшем спирте при мягких условиях, например при давлении водорода 1 3 бар при комнатной температуре.

Перевод 1-гидроксиалкильного остатка R⁹ соединений формулы VII в остаток R^2'', согласно варианту способа e) для получения соединений формулы Ie можно осуществить известными самими по себе методами.

Так гидроксильную группу R⁹ известным самим по себе методом можно восстановить до соответствующей алкильной группы и гидроксиалкильную группу R⁹ в присутствии кислоты переэтерифицировать низшим спиртом в кислых условиях известным самим по себе способом.

Восстановление гидроксиалкильной группы до алкильной группы можно проводить в подходящем для условий реакции инертном органическом растворителе с помощью гидрирующего агента, который делает способным гидроксиалкильную группу восстанавливаться без разрушения лактамной связи. В качестве восстановителя пригоден, в частности, натрийборгидрид в присутствии сильной органической кислоты, например галогенуксусной кислоты, как трифторуксусной кислоты, или также триэтилсилан. В качестве растворителя пригодны, например, эфиры с открытой цепью или циклические сложные эфиры, в частности циклические эфиры, такие как тетерагидрофуран или диоксан, или галогенированные углеводороды, также как дихлорметан. Реакцию можно проводить при нескольких повышенных температурах, например при температурах между примерно 30 и 100^oC, предпочтительно при температуре флегмы реакционной смеси.

Этерификацию гидроксилалкильной группы R⁹ низшим спиртом можно проводить в обычных для кислотами катализируемого образования эфира условиях. Так соединение формулы VII может взаимодействовать с низшим спиртом при добавлении каталитических количеств сильной кислоты. Взаимодействие целесообразнее проводить при повышенной температуре, например путем нагревания соединения формулы VII, в низшем спирте при температуре флегмы реакционной смеси. В качестве кислот пригодны неорганические кислоты, такие как серная кислота, или сильные органические кислоты, целесообразнее органические сульфокислоты, например низшие алкансульфокислоты, такие как метансульфокислота, или ароматические сульфокислоты, такие как бензолсульфокислоты или замещенные низшим алкилом, или галогеном бензолсульфокислоты, или также галогенуксусные кислоты.

После достигнутого превращения остатка R⁹ в остаток R^2'' амино-защитная группа полностью отщепляется известным самим по себе способом.

Взаимодействие соединений формулы VIII с соединениями формулы XII может происходить, согласно варианту способа f), известным самим по себе способом в условиях, обычных для алкилирования амидов. Так взаимодействие можно проводить в подходящем по условиям реакции инертном растворителе в присутствии сильного основания, который делает способным депротонировать атом азота лактамной группы. В качестве оснований пригодны, например, литийорганические основания, например низший алкиллитий, в частности бутиллитий, или литийдиизопропиламид, трет. бутилат калия. В качестве растворителя пригодны, например, эфиры с открытой цепью и циклические, такие как диэтиловый эфир, тетерагидрофуран или диоксан. Взаимодействие целесообразно проводить при температурах в интервале от -78^oC до комнатной температуры. После окончания реакции амино-защитные группы полностью отщепляются известным самим по себе способом.

Взаимодействие соединений формулы IX с соединениями формулы X, согласно варианту способа g), может происходить методом, обычным самим по себе для алкилирования индолов. В соединениях формулы X нуклеофильный отщепляемый остаток X может иметь значения, указываемые для соответствующего остатка в соединениях формулы III. В частности пригодны галогены, предпочтительно йод или бром, или также органические сульфокислотные остатки. Взаимодействие целесообразнее проводить в подходящем по условиям реакции инертном органическом растворителе в присутствии сильных оснований. В качестве сильного основания пригодны, например, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, или литийорганические основания, например низший алкиллитий, в особенности бутиллитий, или литийдиизопропиламид, трет.бутилат калия. Поскольку R² означает водород, то сначала реагирует сильный нуклеофильный азот индола. Чтобы избежать дополнительного алкилирования лактамного азота, количество основания целесообразно ограничить так, чтобы его было недостаточно для двойного алкилирования. При необходимости свободную амино-группу можно защитить также известным самим по себе способом, введением защитной формилгруппы, которая снова гидролитически отщепляется при последующей обработке.

В качестве растворителя пригодны диметилформамид или сложные эфиры с открытой цепью или циклические сложные эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетерагидрофуран или диоксан. Реакцию целесообразно проводить при повышенных температурах, например при температуре между 30 и 100^oC. Все защитные аминогруппы можно после реакции отщепить известным самим по себе способом.

Введение аминометиленового остатка b) в аминосоединения формулы Ii согласно варианту способа h) можно осуществить способом обычной для образования амидинов. Так соединения формулы Ii могут взаимодействовать известным самим по себе способом с галогениминиевыми солями общей формулы XIa где R^4'' и R^5'' имеют вышеуказанное значение, Hal означает хлор или бром и A означает кислотный анион, или с ацеталями общей формулы XIb где R^4'' и R^5'' имеют вышеуказанное значение и R¹³ означает низший алкил.

Взаимодействие соединений формулы Ii с галогениминиевыми солями формулы XIa может осуществляться до соединений формулы Ih известным самим по себе способом при условиях, обычных для образования амидинов. В солях формулы XIa радикал A может быть анионом галогенводородной кислоты, в частности хлоридом. Взаимодействие целесообразно проводить в подходящем по условиям реакции инертном растворителе, например диметилформамиде, в сложном эфире с открытой цепью или циклическом, в галогенированном углеводороде или в смеси этих растворителей при температурах от комнатной температуры до 100^oC.

Взаимодействие соединений формулы Ii с ацеталями формулы XIb может происходить известным самим по себе способом при условиях, обычных для образования амидинов, например условиях, указанных выше для реакции соединений формулы Ii с соединениями формулы XIa.

В качестве амино-защитных групп в вышеуказанных соединениях можно выбрать известные сами по себе защитные группы, которые затем известным самим по себе методом можно отщепить сольволитически или гидрогенолитически. Пригодные легко снова отщепляющиеся защитные группы для аминогрупп известны, например, из E.Mc Omie "Protective Groupe in Organic Chemistry" Plenum Press 1971.

В качестве амино-защитных групп пригодны, например, гидролитически отщепляемые ацил-группы, предпочтительно трифторацетилгруппа, или также замещенные в случае необходимости бензильные группы, которые могут известным самим по себе способом вторично отщепляться. Однако амино-защитные группы должны выбираться, естественно, принимая во внимание прочие остатки, содержащиеся в защищаемых соединениях так, чтобы амино-группа была достаточно защищена по условиям реакции, превалирующим для получения и/или дальнейшей обработки, и что затем защитные группы легко отщепляются при условиях, при которых другие остатки, содержащиеся в молекуле, не разрушаются. В качестве гидрогенолитически отщепляемой защитной группы применяется предпочтительнее бензильная группа. В качестве гидролитически отщепляемой группы вводится преимущественно трифторацетильная группа. Поскольку NR⁴R⁵-группа представляет собой NH₂-группу, то при применении защитной трифторацетильной группы достаточно, если один из водородных атомов замещен этой защитной группой. Для введения защитной трифторацетильной группы защищаемое соединение может взаимодействовать с трифторацетангидридом известным самим по себе способом. Если R² означает водород, то при таком ацилировании может иметь место также частичное ацилирование на амидном азоте, причем образуется лактамамидная функция. Такого вида лактамамидная функция однако снова отщепляется при дальнейшей обработке ацилированного продукта водным насыщенным раствором бикарбоната натрия для нейтралазации образовавшейся кислоты и для избавления от избыточного ангидрида кислоты. Поскольку заместители R¹, R⁴ и/или R⁵ содержат фенольные гидрокси-группы, то их можно при необходимости защитить в процессе вышеописанных реакций отщепляемыми при дальнейшей обработке известными ранее эфирными защитными группами, такими как бензил.

В соединениях формулы I, где R³ означает метоксил и/или R¹, и/или R⁴, и/или R⁵ содержат метоксифенильную группу, метокси-группа может отщепляться пригодными для расщепления метоксиарилэфиров методами до гидрокси-группы известным самим по себе способом. Например, расщепление эфира может происходить путем обработки йодистым водородом или бромистым водородом в подходящем для условий реакции инертном растворителе, например ацетангидриде или уксусной кислоте, или путем обработки йодтриметилсиланом в присутствии основания или бортрибромидом в галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан.

В соединениях формулы I, где R¹, и/или R⁴, и/или R⁵, и/или R⁶ представляет собой бензил группу, замещенную в случае необходимости в фенильном кольце, то эта группа по необходимости может быть гидрогенолитически отщеплена известным самим по себе способом. Гидрогенолиз может осуществляться в подходящем по условиям реакции инертном растворителе, например в низшем спирте, каталитическим гидрированием при давлении водорода от 3 до 50 бар и температурах между комнатной и примерно 120^oC в присутствии катализатора гидрирования, например палладия на угле. Отщепление бензила можно также производить обработкой с муравьиной кислотой в присутствии спирта или обработкой с натрием в жидком аммиаке.

Соединения формулы I можно известным самим по себе способом изолировать из реакционной смеси и очистить. Кислотные соли присоединения могут быть переведены обычным способом в свободные основания и они по необходимости переводят известным способом в фармакологически переносимые кислотные соли присоединения.

В качестве фармакологически приемлемых кислотных солей присоединения формулы I пригодны, например, их соли с неорганическими кислотами, например галогенводородными кислотами, предпочтительно хлорводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или с органическими кислотами, например низшими алифатическими моно- или дикарбоновыми кислотами, такими как малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота или уксусная кислота, или сульфокислоты, например низшие алкансульфокислоты, такие как метансульфокислота, или бензолсульфокислоты, замещенные в случае необходимости в бензольном кольце галогеном или низшим алкилом, такие как п-толуолсульфокислота, или циклогексиламинсульфокислота.

Соединения формулы I содержат хиральный центр в положении, в котором боковая цепь -(CH₂)_n-D-NR⁴R⁵ связана с азепиновым кольцом, и могут существовать в нескольких оптических активных энантиомерных формах или рацематах. Данное изобретение охватывает как рацемические смеси, так и чистые оптические изомеры соединений формулы I. Если при синтезе рацематов водят исходные соединения формулы III, V, VI, VII, VIII или IX, то получают соединения формулы I в виде рацематов. Исходя из оптически активных форм этих исходных соединений, можно получить оптически активные соединения формулы I. Оптически активные соединения формулы I могут получены из рацемических смесей известным самим по себе способом, например хроматографическим разделением на хиральных разделительных носителях или взаимодействием с пригодными для этой цели оптически активными кислотами, винной кислотой или яблочной кислотой, на их оптические антиподы путем фракционированной кристаллизации полученных солей.

Исходные продукты формулы II представляют собой ценные полупродукты для получения фармакологически действующих соединений, например соединения формулы I.

Соединения формулы II могут быть получены известным самим по себе способом, исходя из соединений индола общей формулы XIV где R¹, R^3' и R⁷ имеют вышеназванное значение, в то время как соединения формулы XIV прежде всего формилируются до альдегидов общей формулы XV где R¹, R^3' и R⁷ имеют вышеназванное значение, и образовавшиеся альдегидные соединения формулы XV реагируют с нитрометаном.

Формилирование соединений индола формулы XIV можно проводить взаимодействием с известными формилирующими средствами методами, обычными для формилирования ароматики. Целесообразным оказывается формилирование с N,N-дизамещенным формамидом, таким как диметилформамид или с N-метилформамид в присутствии фосфороксихлорида или фосгена по Vilsmeier-методу. В качестве растворителя при этом может служить избыток диметилформамида или можно вводить также ароматические углеводороды, такие как бензол или хлорбензол. Взаимодействие можно проводить при температурах между комнатной и примерно 80^oC.

Полученные формальдегидные соединения формулы XV, где R¹ означает водород, по необходимости могут быть переведены путем взаимодействия с соединениями формулы X в такие соединения формулы XV, где R¹ имеет такое же значение, как и R^1'' остаток. Взаимодействие может быть проведено, например, в условиях, представленных выше для взаимодействия соединений формулы IX с соединениями формулы X.

Реакцию взаимодействия соединений формулы XV с нитрометаном можно проводить в присутствии основания в условиях, обычных для взаимодействия альдегидов с C-H-ацидными соединениями. В качестве растворителя может служить избыток нитрометана. По желанию можно также применять следующие органические растворители, такие как, например, низшие спирты, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, или циклический сложный эфир, такой как тетрагидрофуран. Взаимодействие может протекать при тем