Пиперидилокси- или хинуклидинилокси-изоксазольные производные или их фармацевтически приемлемые соли, композиция, обладающая свойствами уменьшать нарушения познавательной способности

Пиперидилокси- или хинуклидинилокси-изоксазольные производные или их фармацевтически приемлемые соли, композиция, обладающая свойствами уменьшать нарушения познавательной способности

Реферат

 

Использование: в химии гетероциклических соединений, обладающих свойствами уменьшать нарушения познавательной способности. Сущность: продукт-пиперидилокси- или хинуклидинилоксиизоксазольные производные ф-лы 1, где R¹-H, галоген или низший алкил, R²-H, низший алкил, фенил, который возможно замещен галогеном низшей алкокси- или гидрокси-, или R² - гетероциклической группы, содержащей 5 или 6 атомов в цикле, один из которых является азотом или серой, или R¹ и R² вместе образуют группу -CR⁴=CR⁵-CR⁶=CR⁷-, где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷-H, низший алкил или алкокси, R³ - пиперидильная группа, в которой атом возможно замещен низшим алкилом. Предложена композиция, содержащая эффективное количество соединения ф-лы 1. 2 с.п. ф-лы. 9 табл.

Изобретение относится к серии новых пиперидил- оксиизоксазоловых и хинуклидинилоксиизоксазоловых производных, которые можно использовать при лечении и профилактике различных нарушений, особенно старческого слабоумия / включая заболевание Алзхаймера/. В соответствии с изобретением предлагаются также способы и композиции, использующие эти соединения, а также способы их получения.

В последние годы число пожилых людей среди населения существенно увеличивалось и поэтому увеличивается число заболеваний и расстройств, связанных с преклонным возрастом, особенно это относится к старческому слабоумию, включая заболевание Алзхаймера. Старческое слабоумие представляет собой серьезную и все возрастающую проблему в современном мире, которая может послужить причиной дискомфорта и тяжелого недомогания не только страдающих, но также для родственников и тех, кто за них отвечает, поэтому значительные усилия были направлены на то, чтобы облегчить или улучшить положение этих людей. В частности, заболевание Алзхаймера, при котором старческое слабоумие поражает пациента преждевременно, является причиной тяжелого недомогания. Ввиду того, что причины старческого слабоумия и заболевания Алзхаймера в настоящее время неизвестны, их лечение является трудным делом и, в общем случае, должно быть только профилем симптомов.

Известно, что характеристикой, свойственной пациентам, страдающим старческим слабоумием, является снижение церебральной микроциркуляции и уменьшение серебрального метаболизма, которые вместе приводят к дисфункции познавательной способности. Кроме того, ранние стадии старческого слабоумия в общем случае сопровождаются депрессией и ослабление этой депрессии могло бы приводить к улучшению качества жизни больного.

Ацетилхолин является химическим передатчиком, обладающим широкой областью активностей в организме, и нарушение в его продуцировании и/или активности, как было показано, приводит к различным нарушениям. Было установлено, что у пациентов, страдающих старческим слабоумием, включая заболевание Алзхаймера, биосинтез ацетилхолина в головном мозге нарушен, однако даже у таких пациентов рецепторы для ацетилхолина в головном мозге могут быть гораздо меньше подавлены и они могут по-прежнему функционировать удовлетворительно. Рецепторами для ацетилхолина, расположенными на предсинаптических окончаниях в головном мозге, являются M₂-рецепторы, в то время как рецепторами, расположенными на пост-синаптических мембранах в головном мозге, являются M₁ и М₃ рецепторы. М₂- рецепторы являются обильными на пред- и пост -синапсисах сердца, тогда как многие М₁ рецепторы расположены в церебральном подкорковом слое и гиппокампе головного мозга, которые играют важную роль в памяти и познании. Поэтому если бы M₁ - рецепторы можно было стимулировать в течение ранних стадий развития слабоумия, то можно было бы улучшить симптомы слабоумия, а возможно и предотвратить дальнейшее ухудшение. С другой стороны, было желательно, чтобы любой агент, призванный стимулировать M₁ рецепторы, не мог бы стимулировать M₂-рецепторы, так как M₂ рецепторы подавляют высвобождение ацетилхолина, и чтобы они могли минимизировать побочные эффекты, вызванные стимулированием сердечной деятельности.

В настоящее время заявитель разработал серию новых пиперидилоксиизоксазоловых и хинуклидинилоксиизоксазоловых производных, которые, как было установлено, связываются селективно с M₁ - рецепторами, в то время как связываясь в гораздо меньшей степени с M_2c- рецепторами, и которые таким образом, как уже указывалось выше, представляют ценность при лечении и профилактики старческого слабоумия, включая заболевания Алзхаймера.

Неожиданным образом заявителем было установлено, что соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, также связываются с 5-НТ₃-рецепторами и, таким образом, оказывают влияние на 5-НТ₃ - активность. Так как известно, что 5-НТ₃- антагонисты обладают подавляющей чувство беспокойства, анти-депрессирующей и антипсихотической активностями, можно ожидать, что соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, представляют ценность для более широкого лечения пациентов с расстройствами сознания, в частности, страдающих чувством тревоги, депрессией и психозом.

Несколько производных изоксазола были ранее предложены настоящим заявителем и другими его коллегами для использования при лечении и профилактике самых разнообразных заболеваний и расстройств, включая заболевания сосудов головного мозга, которые действуют через центральную нервную систему как миорелаксанты мышечной системы и как антидепрессанты. Они описаны, например, в одновременно поданной патентной заявке США N 07/620 842, 30 ноября 1990 г. патентной заявке США N 07/537 517, поданной 13 июня 1990 г.и патентной заявке США N 07/585 828, поданной 20 сентября 1990 г. Из них ближайшие по структуре соединения предложены в Патентной заявке США N 07/620 843, в которой предложены. Среди прочих, соединения формулы: в которой символы R каждый представляет различные группы и атомы, а символы R' могут представлять различные органические группы или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут представлять гетероциклическую группу, включая пиперидиловую группу. Эти известные соединения отличаются от соединений настоящего изобретения тем, что пиперидиловая группа, представляемая при помощи NR'R' обязательна присоединена к остатку молекулы через атом азота и, это наиболее важно, присутствием в известных соединениях группы формулы: которые до настоящего времени рассматривались как обладающие по существу целевой активностью и которые полностью отсутствуют в соединениях настоящего изобретения.

Краткое описание изобретения.

Цель изобретения заключается в том, чтобы предложить серию новых соединений, которые могут быть ценными при лечении и профилактике старческого слабоумия, включая заболевание Алзхаймера.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить соединения, некоторые из которых имеют более широкое использование при лечении и профилактике расстройств сознания.

Другие цели и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из последующего описания.

Соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы I: в которой R¹ представляет атом водорода, атом галогена или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; R² представляет атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенольную группу, которая является незамещенной или которая замещена, по крайней мере, одним из заместителей /а/, определенных ниже, или гетероциклическую группу, которая содержит 5 или 6 атомов в цикле, из которых один является атомом азота или серы, причем вышеупомянутая гетероциклическая группа незамещена или замещена, по крайней мере, одним из заместителей /а/, определенных ниже, или R¹ и R² вместе образуют группу формулы CR⁴=CR⁵-CR⁶=CR⁷ -, в которой R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из атомов водорода, атомов галогенов, алкильных групп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода или алкоксигрупп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, R³ представляет пиперидильную группу, замещенную пиперидильную группу, в которой атом азота замещен алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или хинуклидиниловую группу; заместители /а/, атомы галогенов: алкокси группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, и гидрокси группы, и приемлемыми с фармацевтической точки зрения их солями.

Кроме того, в соответствии с изобретением предлагается фармацевтическая композиция, обладающая свойствами уменьшить нарушения познавательной способности, для лечения и профилактики расстройств сознания, содержащая эффективное количество, по крайней мере, одного активного соединения в смеси с приемлемым с фармацевтической точки зрения носителем или разбавителем, причем активное соединение выбирают из группы, состоящей из соединений формулы /I/ и их солей, как они определены выше.

Подробное описание изобретения.

В соединениях изобретения, в которых R¹ представляет атом галогена, им может быть атом фтора, хлора, брома или иода, в предпочтительном варианте атом фтора, хлора или брома.

В тех случаях, когда R¹ и/или R² представляет алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, это может быть группа с линейной или разветвленной цепью, содержащая от 1 до 4 атомов, и примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор -бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, гексильную и изогексильную группы. Из них предпочтительными являются алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, в предпочтительном варианте метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная и изобутильная группы, а в наибоее предпочтительном варианте метильная группа.

Когда R² представляет фенильную группу, такой группой может быть как замещенная, так и незамещенная группы. Замещенные группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями /а/, которые были определены выше и примеры которых приведены ниже. Если эта группа замещается, то нет каких-либо ограничений на количество заместителей за исключением тех, которые могут быть наложены количеством замещаемых позиций, и, возможно, необходимо учитывать стерические ограничения, например, максимум 5 заместителей для фенильной группы. Однако в общем случае предпочтительно от 1 до 3 заместителей. Примеры таких заместителей включают: атомы галогена такие, как атомы фтора, хлора, брома и иода; алкокси группы, содержащие от 1 до 4, а в предпочтительном варианте 1 или 2, атомов углерода, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси группы, в предпочтительном варианте метокси группа; и гидрокси группы.

Если R² представляет гетероциклическую группу, она имеет 5 или 6 кольцевых атомов. Из этих атомов один является гетеро-атомом, выбранным из группы, состоящей из гетеро-атомов азота или серы.

Такие группы могут быть незамещенными или они могут быть замещены, по крайней мере, одним (в предпочтительном варианте от 1 до 3) заместителем /а/, которые определены вместе с примерами выше. Примеры таких незамещенных групп включают фурил, тиенил, пирролил, пиридил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пирролидонил, пиперидонил, пиридонил и 2H-пирролил. Такие группы могут быть незамещенными или они могут иметь, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей /а/, которые были определены выше и примеры которых были уже приведены.

В качестве альтернативы R¹ и R² могут образовывать группу формулы -CR⁴ CR⁵-CR⁶ CR⁷, в которой R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ уже были определены выше, т.е. они образуют необязательно замещенное бензольное кольцо, слитое с изоксазоловой системой.

Если R⁴, R⁵, R⁶ или R⁷ представляют атом галогена, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, алкокси группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Они могут быть группами, примеры которых приведены выше в связи с аналогичными группами, которые были включены в заместители /а/.

R³ может представлять замещенную или незамещенную пиперидиловую группу или незамещенную хинуклидиниловую группу, которая в предпочтительном варианте присоединена к изоксазолилокси группе через атом углерода. В случае замещенной пиперидиловой группы заместители выбирают из группы, состоящей из алкильных групп, содержащих от 1 до 6, в предпочтительном варианте от 1 до 4, атомов углерода, таких, примеры которых были приведены выше в связи с R¹ и R².

Предпочтительные классы соединений настоящего изобретения включают те соединения формулы /I/ и их соли, в которых: A/ R¹ представляет атом водорода, атом галогена или алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода.

B/ R² представляет атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, фенильную группу, которая может быть незамещенной или замещенной, по крайней мере, одним из заместителей /а'/, определенных ниже, или гетероциклическую группу, которая содержит 5 или 6 кольцевых атомов, один из которых является азотом или серой, причем вышеупомянутая группа незамещена или замещена, по крайней мере, одним из заместителей /а'/, определенных ниже; заместители /а'/: атомы галогенов, алкокси группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, и гидроксигруппы.

/C/ R¹ и R³ вместе образуют группу формулы: -CR⁴ CR⁵ CR⁶ CR⁷ в которой R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из атомов водорода, атомов галогена, алкильных групп, содержащих от 1 до 3 атомов углерода и алкоксигрупп, содержащих от 1 до 3 атомов углерода; /D/ R³ представляет пиперидильную группу, замещенную пиперидильную группу, в которой атом азота замещен алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или хинуклидиниловую группу.

Из них предпочтительными являются те соединения формулы /I/ и их соли, в которых R¹ и R² уже были определены в /A/ и /B/, или с /C/, а R³ уже был определен в /D/ выше.

Более предпочтительные классы соединения изобретения включают те соединения формулы /I/ и их соли, в которых: /E/ R¹ представляет атом водорода или атом галогена.

/F/ R² представляет атом водорода, фенильную группу, которая незамещена или которая замещена, по крайней мере, одним из заместителей /a''/, определенных ниже, или гетероциклическую группу, которая содержит 5 или 6 кольцевых атом, один из которых является азотом или серой, причем вышеупомянутая гетероциклическая группа может быть незамещена или замещена, по крайней мере, одним заместителем из /а''/, определенным ниже; заместители /a''/: атомы галогенов, алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, и гидроксигруппы.

/G/ R¹ и R² вместе образуют группу формулы -CR⁴ CR⁵-CR⁶ CR⁷, в которой R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из атомов водорода и атомов галогенов.

/H/ R³ представляет замещенную пиперидиловую группу, в которой атом азота замещен алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или хинуклидиниловую группу.

Из них предпочтительными являются те соединения формулы /I/ и их соли, в которых R¹ и R² уже были определены в /E/ и /F/ или в /G/, а R³ уже был определен в /H/ выше.

Примеры некоторых соединений изобретения представлены следующим формулами /I-1/-/I-4/, в которых символы, используемые в этих формулах, определены в табл. 1-4, т. е. табл. 1 относится к формуле /I-1/, табл. 2 относится к формуле /I-2/ и т. д. В табл. 1, где бензилоксазолилоксигруппа может быть присоединена к 2-3 или 4 позициям пиперидинового кольца, это указано при помощи о-, м- или п соответственно, так что, например 2-изомер. 3-изомер к 18м и т.д. Аналогичное соглашение использовано в табл. 3. В таблицах использованы следующие сокращения: Bu бутил iBu изобутил sBu -втор-бутил tBu трет-бутил Et этил Fur фурил Hx гексил Me метил Ph фенил Ph пептил Pr пропил iPr изопропил Pyr пиридил Thi -тиенил где Z представляет: обозначенных соответственно, как "п", "м" и "о"/, Z¹ представляет: /обозначенных, соответственно, как "п" "м" /, a "Quin" представляет хинуклидиниловую группу.

Из соединений, перечисленных выше, следующие являются предпочтительными: Соединения NN 1-1, 1-2, 1-4, 1-6, 1-8, 1-10, 1-12, 1-14, 1-16, 1-18, 1-22, 1-24, 1-28, 1-32, 1-33, 1-34, 1-33, 1-39, 1-40, 1-56, 1-89, 1-90, 1-91, 1-144, 1-145, 1-147, 2-1, 2-2, 2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 2-16, 2-17, 2-20, 2-21, 2-22, 2-29, 2-30, 2-32, 2-39, 2-40, 2-42, 2-44, 2-45, 2-97, 2-98, 2-99, 2-100, 2-102, 2-103, 2-107, 3-2, 3-51, 3-87, 3-88, 3-144, 2-145, 3-169, 3-264, 3-265, 3-266, 3-267, 3-268 и 3-269, из которых более предпочтительными являются соединения N 1-2, 2-1, 2-2, 2-10, 2-20, 2-21, 2-97, 2-98, 2-99, 2-100 и 2-107. Наиболее предпочтительными являются Соединения N: 2-1. 3-/3-хинуклидинилокси/изоксазол, включая R-/+/-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазол и S-/-/-3/-3-хинуклидилокси/изоксазол изомеры; 2-20. 4-хлор-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазол; 2-107. 4-хлор-3-/3-хинуклинилокси/-5-фенилоксазол; и их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, в частности хлоргидраты.

Соединения изобретения могут быть получены при помощи самых разнообразных способов, хорошо известных при получении соединений такого типа. Например, в общем случае, они могут быть получены при помощи конденсации соединения формулы /II/: Y-R³ /в приведенных формулах R¹, R² и R³ уже были определены выше, а X и Y представляют дополнительные замещаемые группы/ при условиях, обеспечивающих конденсацию.

Например, X может представлять атом галогена /например, атом хлора, брома или иода/, а Y может представлять оксигруппу или группу формулы MO-, где M представляет атом металла /например, щелочного металла, особенно натрия или калия/, или X и Y оба могут представлять оксигруппу, в этом случае реакцию осуществляют в присутствии дегидратирующего агента. Затем соединение может быть, если это необходимо, превращено в соль, чтобы получить его соль.

Более подробно, один предпочтительный способ получения соединений настоящего изобретения содержит взаимодействие соединения формулы /IV/: в которой R¹ и R² уже были определены выше /с соединением формулы V: R³ OH в которой R³ уже был определен выше/ в присутствии дегидратирующего агента, чтобы получить соединение формулы /I/, а затем, если это необходимо, превращение в соль полученного в результате соединения формулы /I/.

Нет каких-либо определенных ограничений на природу дегидратирующего агента, используемого в этой реакции, и можно использовать любое соединение, способное участвовать в реакции конденсации, чтобы удалить элементы воды, как это хорошо известно в этой области техники, при условии, что он не оказывает какого-либо неблагоприятного воздействия на реагенты. Особенно предпочтительным дегидратирующим агентом, который можно использовать в настоящей реакции, является соединение, которое получают в результате взаимодействия диэтил азодикарбоксилата с трифенилфосфином, а именно в которой R² представляет фенильную группу, а Et представляет этильную группу.

Эту реакцию можно осуществить с использованием реакции Митсунобу, как она описана в Bull. Chem. Soc. Gapan. т.40, стр. 2380 /1967/.

В частности, реакцию в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии органического растворителя. Нет каких-либо определенных ограничений на природу растворителя, подлежащего использованию, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты, и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры соответствующих растворителей включают: ароматические углеводороды такие, как бензол или толуол; простые эфиры такие, как диоксан или третрагидрофуран; нитриды такие, как ацетонитрил; кетоны такие, как ацетон или метил этил кетон; амиды, в частности амиды жирных кислот такие, как диметилформамид или диметилацетамид; и сульфоокиси такие, как диметил сульфоокись.

Нет каких-либо особых ограничений на молярное отношение двух реагентов и в предпочтительном варианте используют приблизительно равномолярные количества или небольшой избыток соединения формулы /V/.

Эта реакция может иметь место в широкой области температур и точная реакционная температура не является решающей для настоящего изобретения. В общем случае было установлено, что предпочтительно осуществлять реакцию при температуре от -20^oC до +50^oC и на практике предпочтительна и наиболее предпочтительна комнатная температура. Время, необходимое для реакции, может также варьироваться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы реагентов. Однако при условии, что реакцию осуществляют при предпочтительных условиях, указанных выше, в общем случае будет достаточен период от 5 до 48 ч, в общем случае пригоден период в примерно 24 ч.

Продукт этой реакции может быть отделен от реакционной смеси при помощи известных средств. Например, одна такая процедура извлечения содержит экстрагирование смеси с использованием подходящего органического растворителя, такого как этил ацетат, удаляя растворитель из экстракта, в общем случае, при помощи выпаривания, а затем, если ето необходимо, продукт подвергают последующей стадии очистки, например, при помощи рекристаллизации или одного из приемов хроматографии такого, как хроматография на колонне или препаративная тонкослойная хроматография.

Альтернативный предпочтительный способ получения соединений настоящего изобретения и, в частности, тех, в которых R¹ уже был определен выше, а R² представляет возможно замещенную фенильную группу или гетероциклическую группу, содержит взаимодействие галоген- или сульфопроизводного либо соединения изоксазола, либо соединения пиперидила или хинуклидинила формулы /VI/: R³ X' /VI/ с оксисоединением формулы /YII/: R^B-OH /VII/ или с соответствующим соединением металла формулы /YIIa/: R^B-OM в которой X' представляет атом галогена или группу сульфо; M представляет атом металла, в предпочтительном варианте атом щелочного металла и в самом предпочтительном варианте атом натрия или калия; и один из R^a и R^b представляет группу формулы /VIII/: а другой из R^a и R^b представляет группу R³, как она определена выше. Предпочтительная реакция содержит взаимодействие соединения формулы /1X/: в которой R¹, R² и x /уже были определены выше/ с оксисоединением формулы /X/: HO-R³ или с соответствующим соединением металла формулы /Xa/.

Mo-R^a /в которой M и R³ уже были определены выше/. В этой реакции /X/ в предпочтительном варианте является атомом галогена, а в наиболее предпочтительном варианте атомом хлора.

Нет каких-либо определенных ограничений на молярное отношение этих двух реагентов, хотя, ввиду того, что реакция требует равные количества каждого реагента, приблизительно молярное равенство является предпочтительным. Однако возможен молярный избыток одной из компонент, хотя, ввиду того, что любой такой избыток сбрасывается, избыток в предпочтительном варианте минимизируют.

Реакцию в общем случае и в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии неводного растворителя. Нет каких-либо определенных ограничений на природу растворителя, который при этом используют, при условии, что он не оказывает неблагоприятного эффекта на реакцию или на реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени.

Примеры соответствующих растворителей включают: галогенизированные алифатические углеводороды такие, как метилен хлорид, 1, 2-дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорид углерода, простые эфиры такие, как простой диэтиловый эфир, простой дибутиловый эфир, простой диизобутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и этилен гликоль диметиловый простой эфир; ароматические углеводороды такие, как бензол, толуол и ксилол; сложные эфиры такие, как этил ацетат; амиды такие, как диметилформамид и гексаметилсульфонамид; и смеси любых двух и более из этих растворителей.

Реакция может иметь место в широкой области температур и точное значение реакционной температуры не являются решающим для изобретения. В общем случае было установлено, что предпочтительней осуществлять реакцию при температуре в области от 0^oC до 100^oC, а при осуществлении область от 0 до 50^oC является более предпочтительной. Время, необходимое для реакции, может также варьироваться в широких пределах, в зависимости от многочисленных факторов, особенно от реакционной температуры и природы реагентов. Однако при условии, что реакцию осуществляют при предпочтительных условиях, указанных выше, время от 1 до 48 ч в общем случае достаточным, а при осуществлении время от 1 до 20 ч является предпочтительным.

После завершения реакции целевое соединение может быть отделено от реакционной смеси при помощи любой подходящей процедуры извлечения. Например, одна такая процедура содержит: реакционную смесь сливают в смесь льда-воды; смесь экстрагируют несмешивающимся с водой органическим растворителем таким, как этил ацетат; растворитель удаляют из экстракта, например, при помощи дистилляции; а затем, если это необходимо, продукт подвергают последующей стадии очистки, например, при помощи рекристаллизации или при помощи одного из хроматографических приемов таких, как хроматографическая колонна или препаративная тонкослойная хроматография.

Соединение формулы /1X/, которое используют в качестве одного из исходных материалов, может быть получено, например, как это было описано в Chem. Ber. т. 100, стр. 3326-3330 /1967/ или при помощи аналогичных известных способов.

Соединения изобретения могут существовать в форме различных оптических изомеров и диастереомеров ввиду существования асимметричных атомов углерода в молекуле. Оптические изомеры могут быть разделены с использованием известных приемов оптического разделения, чтобы получить оптически активные соединения. Настоящее изобретение включает как отдельные изомеры, так и смеси /например, рацемические смеси/, получены ли они в результате реакции синтеза, или при помощи смещения. Если требуются отдельные изомеры, то они могут быть получены из смесей при помощи известных средств или они могут быть получены при помощи стереоспецифических приемов синтеза, которые хорошо известны любому специалисту в этой области техники.

Соли соединений формулы /I/ могут быть получены при помощи известных приемов солеобразования. Например, соединение формулы /I/ растворяют в подходящем, в предпочтительном варианте неводном, растворителе, а затем добавляют необходимую кислоту, необязательно также растворенную в растворителе. Соль в общем случае осаждают /и растворитель или растворители в предпочтительном варианте так выбирают, что он это делает/ и ее можно извлечь фильтрацией или с использованием аналогичных приемов. Нет каких-либо конкретных ограничений на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или на реагенты, и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры соответствующих растворителей включают спирты такие, как метанол или этанол; простые эфиры такие, как диэтиловый простой эфир или тетрагидрофуран; и ароматические углеводороды такие, как бензол или толуол. Нет каких-либо ограничений на молярные отношения соединения формулы /I/ к кислоте, но примерно равномолярные доли или небольшой избыток кислоты предпочтительны, например, от 1 до 1,2 эквивалента кислоты на эквивалент соединения формулы /I/. Реакция имеет место в широкой области температур, а точное значение реакционной температуры не является решающим для настоящего изобретения. В общем случае, было установлено, что предпочтительно осуществлять реакцию при температуре в области от -5^oC до 30^oC.

Природа кислоты будет зависеть, конечно, от соли, которая является предпочтительной, но примеры соответствующих кислот включают: соли с минеральными кислотами, особенно галогенводородными кислотами /такими, как фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота или хлористоводородная кислота/, азотной кислотой, угольной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой; соли с низшими алкил/моно/сульфокислотами такими, как метан/моно/сульфокислота, трифторметан/моно/сульфокислота или этан/моно/сульфокислота; соли с арил/моно/сульфокислотами такими, как бензол/моно/сульфокислота или пара-толуол/моно/сульфокислота; соли с органическими карбоновыми кислотами такими, как уксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота или лимонная кислота; и соли с амино кислотами такими, как глютаминовая кислота или аспарагиновая кислота.

После отделения соль может быть, если необходимо, подвергнута очистке при помощи рекристаллизации из соответствующего растворителя, например спирта такого, как этанол.

Биологическая активность.

Как ниже подтверждается в экспериментах, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, связываются весьма специфично с мускариновыми рецепторами, которые распределены в головном мозге среди рецепторов для ацетилхолина, который является неиропередатчиком; в частности, они предпочитают связываться с мускариновыми 1/M₁/ рецепторами, которые расположены на постсинаптической мембране. Кроме того, они обладают антирезерпиновой активностью без антигистаминовой активности, что является существенным для использования в качестве антидепрессанта. Кроме того, они обладают антагонистической активностью относительно 5-HT₃-рецепторов. Так как 5-HT₃ антагонисты, как хорошо известно, обладают антифобической и антипсихотической активностями, можно ожидать, что соединения настоящего изобретения могут быть полезны при лечении соответствующих симптомов пациентов с расстройствами сознания. Как результат этого свойства, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, как можно ожидать, окажутся полезными при терапии и профилактике слабоумия типа Алзхаймера, старческого слабоумия и хореи Хантингтона, которые видимо вызваны нарушением путей биосинтеза ацетилхолина, с незначительными побочными эффектами на сердце и пищеварительный тракт.

Кроме того, так как 5-HT₃ антагонисты, как известно, полезны в качестве антирвотных агентов, а M₁ антагонисты, как хорошо известно, обладают действующей на центральную нервную систему ненаркотической болеутоляющей активностью, можно ожидать, что соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, так же полезны в качестве антирвотных агентов и действующих на центральную нервную систему, ненаркотических болеутоляющих агентов.

Было также установлено, что соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают благоприятным влиянием на вызванную ишемией повышенную вязкость крови и эта активность, как можно ожидать, также увеличивает церебральную микроциркуляцию у пациентов с расстройствами сознания, что так же улучшает вышеупомянутые симптомы.

Кроме того, и это наиболее важно, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, как было установлено, обладают низкой токсичностью.

Соединения настоящего изобретения можно использовать при лечении и профилактике расстройств таких, которые были упомянуты выше, и с этой целью могут быть использованы для приготовления известных фармацевтических форм, которые хорошо известны каждому специалисту в этой области техники. Так соединения могут быть применимы стоматически, например, в форме таблеток, капсул, гранул, порошков, сиропов или других хорошо известных форм, или парентерально, например при помощи инъекций, суппозиториев и т.д.

Такие фармацевтические композиции могут быть получены при помощи известных средств и они могут содержать известные добавки, которые в общем случае используют в этой области, например, носители, связывающие агенты, десинтеграторы смазочные агенты, "поправочные" агенты и т.д. в зависимости от предстоящего использования в форме препарации. Доза будет зависеть от состояния, возраста и веса тела пациента, а также от типа и степени расстройства, подлежащего лечению, но в случае стоматического применения взрослому пациенту-человеку в общем случае общая ежедневная доза должна составлять от 5 мг до 50 мг, которая может быть применена в виде одной или нескольких доз, например от одного до трех раз в день.

Препарация настоящего изобретения, использующие вышеупомянутые соединения, далее иллюстрируются при помощи приводимых ниже примеров, и композиции этих соединений в форме приемлемых с фармацевтической точки зрения доз иллюстрируются при помощи последующих форм. Биологические активности соединений затем иллюстрируются при помощи последующих экспериментов.

Пример 1. 4-хлор-5-метил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазол.

Раствор 7,86 г трифенилфосфина в 100 мл тетрагидрофурана охлаждали до 5^oC, а затем по каплям добавляли 5,22 г диэтил азодикарбоксилата в охлажденный раствор, затем 4,00 г 4-хлор-3-окси-5-метилизоксазола. В полученную в результате смесь затем добавляли 3,81 г 3-оксихинуклидина, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. В конце этого промежутка времени растворитель удаляли из смеси при помощи дистилляции при пониженном давлении. Полученный в результате остаток подвергали очистке с использованием хроматографической колонны на силикагеле, используя этил ацетат в качестве элюента, чтобы получить 4,72 г /выход 64,8%). Соединения из заголовка примера в виде бесцветного порошка, температура точки плавления 37-38^oC.

Инфракрасный спектр поглощения /KBr/ _макссм^-1: 1632, 1520, 1455.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl₃/ долей на миллион: 1,34-2,00 /4H, мультиплет/, 2,25-2,39/ 1H, мультиплет/, 2,33/3H, синглет/, 2,68-3,04/5H, мультиплет/, 3,26-3,35/1H, мультиплет/, 4,71-4,78 /1H, мультиплет/.

Пример 2. 3-(3-хинуклидинилокси)изоксазол.

Раствор 9,18 г трифенилфосфина в 100 мл тетрагидрофурана охлаждали до 5^oC. В охлажденный раствор по каплям добавляли 6,10 г диэтил азодикарбоксилата, после чего добавляли 2,98 г 3-оксиизоксазола и 4,45 г 3-оксихинуклидина, и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. В конце этого промежутка времени растворитель удаляли при помощи дистилляции при пониженном давлении, а полученный в результате остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны через силикатель, используя этил ацетат в качестве элюента, чтобы получить 5,18 г /выход 76,6% / соединения из заголовка примера в виде бесцветного порошка с температурой точки плавления 80-81^oC.

Инфракрасный спектр поглощения /KBr/ _макссм^-1: 1581, 1486, 1465, 1423.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl₃/ долей на миллион: 1,27-1,97 /4H, мультиплет/, 2,24-2,30/1H, мультиплет/, 2,68-3,01 /5H, мультиплет/, 3,27-3,37/ 1H, мультиплет/, 4,69-4,76/1H, мультиплет/, 5,96/1H, дублет, J=1,97 Гц/, 8,12/1H, дублет, J=1,97 Гц/.

Пример 3. Хлоргидрат 4-хлор-5-метил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола.

Раствор 2,30 г 4-хлор-5-метил-3-/3-хинуклидинилокси/изоксазола, полученного по примеру 1, в 30 мл этанола охлаждали до 5^oC. В раствор по каплям добавляли 2,50 мл 4 раствора хлористого водорода в диоксане. Полученную в результате смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. В конце этого промежутка времени реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и полученный таким образом твердый остаток подвергали рекристаллизации из изопропанола, чтобы получить 2,42 г (выход 91,6%) соединения из заголовка примера в виде бесцветного порошка, имеющего температуру точки плавления 195-198^oC /разложение/.

Инфр