Соединения пенема и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция

Соединения пенема и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Сущность изобретения: соединение общей формулы (1), в которой R означает группу а) -A-COOH, где А - -(CH=CH)-, -OCH₂ или -SCH₂-, группу б)- (CH₂)_n SO₂NHCN или гетерил, и его фармацевтически приемлемые соли получают взаимодействием соединения общей формулы (2), где R - имеет вышеуказанные значения, с соединением общей формулы (3), где R' и R" - защитные группы, а Z - уходящая группа. Соединения общей формулы (1) проявляют антибактериальную активность и входят в качестве активного компонента в состав фармацевтической композиции.

3 c. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к соединениям пенема, к способу их получения и к фармацевтическим и ветеринарным композициям их содержащим.

Существует непрерывная потребность в новых антибиотиках.

Вследствие признанного широкомасштабного применения известных антибиотиков происходит селекция резистентных штаммов патогенных организмов.

Соответственно, не существует устойчивой эффективности любого из имеющихся антибиотиков. К тому же известные антибиотики страдают тем же недостатком, что они эффективны только против некоторых типов микроорганизмов, или они могут дать нежелательные побочные действия. Поэтому ощущается большая потребность в новых антибиотиках, которые не страдали бы указанными недостатками.

Соединения панема являются многообещающими антибиотиками, в особенности, четвертичные пенемы аммония. В прошлом исследованы несколько пенемовых антибиотиков, характеризующихся четвертичным аммонием в боковой цепи у C-2: E. Perrone et al. 2-(Quaternary ammonio) methyl penems, J. Antibiotics 39:1351 (1986); E. Perrone et al. Novel quaternary ammonium penems: the [(pyridino) metyl] phenyl derivatives, J. Antibiotics 40:1636 (1987); M. Alpegiani et al. 2-(Heteroatom-substituted) methyl penems. III. Nitrogen derivatives, Heterocycles 27:1329 (1988); G. Franceschi et al. 6-Hydroxyethyl penems Ten years after, Recent Advanses in the chemistry of -Lactam Antibiotics, P.H.Bently ed. The Royal Society of chemistry, London 1989, p. 223 246.

К сожалению у этих пенемов проявляется неожиданный побочных эффект в виде высокой острой токсичности.

Настоящее изобретение представляет четвертичные пенемы аммония, которые не проявляли острой токсичности у мышей вплоть до самых высоких проверенных доз (1000 3000 мг/кг в/в) и показали следующие преимущества: а) устойчивость к дегидропептидазам почек; б) исключительная эффективность при экспериментальных инфекциях у мышей.

Соединения изобретения являются четвертичными пенемами аммония следующей формулы (1): где R₁ атом водорода, отрицательный заряд или эфирный остаток; R а) -(CH₂)_n-A-CO₂H, -(CH₂)_n-A-SO₃H или -(CH₂)_n-A-PO₃H₂ где n ноль, один или два и A группа -CH=CH- (или E или Z), -OCH₂-, -SCH₂- или -CHOH-; б) -(CH₂)_n-PO₃H₂, -(CH₂)_nSO₂N HCH, -(CH₂)_nNHSO₃H, -(CH₂)_nCONHSO₂CH₃ или -(CH₂)_nCONHSO₂CF₃, где n имеет значения данные выше; в) -(CH₂S)_m-W-(CH₂)_nZ, где W ариленовая группа или гетероциклодиильная группа, m 0 или 1, n имеет значения, указанные выше и Z представляет CO₂H, PO₃H₂, SO₂NHCN, NHSO₃H, CONHSO₂CH₃ или CONHSO₂CF₃; где Y-O или NH и X-NH, N-OH или N-O-(CH₂)_n+1COOH, где n имеет значения, указанные выше; или д) -(CH₂S)_m-W', где W' гетероциклильная группа, способная превращаться в анион при физиологическом значении pH и m имеет значения, указанные выше; и их фармацевтически приемлемые соли.

Термин арилен предпочтительно включает фениленовую или нафтиленовую группу.

Гетероциклодиильная группа представляет предпочтительно необязательно замещенное пяти- или шестичленное ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее не менее одного атома азота, кислорода или серы, и более предпочтительными являются фурандиил-, тиофендиил, тетразолдиил-, тиазолдиил-, изоксазолдиил-, тиадиазолдиил- или пирролдиильная группа.

Гетероциклильная группа представляет предпочтительно необязательно замещенное пяти- или шестичленное ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее не менее одного атома азота, кислорода или серы. Предпочтительными заместителями являются гидрокси-, C₁-C₄ алкил- и оксо-группы. Более предпочтительные "гетероциклилы" представляют собой фуранил, тиофенил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил или триазинильную группу и самые предпочтительные - 2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ильная группа, 2,5-дигиро-6-гидрокси-4-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ильная группа или 1,2,3,4-тетразол-5-ильная группа.

В настоящее изобретение включены фармацевтически или ветеринарно-приемлемые соли соединений формулы I. Эти соли можно получить из соединений формулы I и любого фармацевтически или ветеринарно-приемлемого основания. Последнее включает либо неорганические основания, такие как, например, гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, особенно гидроксиды натрия или калия, или органические основания, такие как, например, триэтиламин, включая аминокислоты, такие как лизин, прокаин, аргинин.

Предпочтительными остатками эфиров, которые могут представлять R₁ в формуле I, являются те эфиры пенема, которые могут всасываться в желудочно-кишечном тракте после орального введения и затем гидролизоваться в токе крови неспецифическими сывороточными эстеразами, такие как: ацилоксиметил или 1-(ацилокси)этил; бензоилоксиметил или 1-(бензоилокси)этил, либо незамещенный, либо замещенный на кольце свободной, метилированной или ацетилированной гидрокси- или аминогруппой; алкоксикарбонилоксиметил или 1-(алкоксикарбонилокси)-этил; 3-фталидил; 2-оксо-1,3-диоксалан-4-ил, необязательно замещенный C₁-C₄ алкильной группой в 5 положении; (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, необязательно замещенный фенил- или C₁-C₄-алкильной группой в 5 положении; группа CH₂CO₂R', где R' C₁-C₄ - неразветвленный или разветвленный алкил или бензил; или 2-оксотетрагидрофуран-5-ил, необязательно замещенный C₁-C₄ алкильной группой в 4 положении.

В определении R₁ выше термин "ацил" включает неразветвленный или разветвленный C₂-C₁₀ алканоил или C₄-C₈ циклоалканоильную группу.

В частности, более предпочтительные соединения перечислены в таблице 1.

Соединения формулы I можно получить способом, включающим реакцию соединения формулы II или его защищенного производного где значения R даны выше, с промежуточным соединением пенема формулы (III), где P водород или гидроксизащитная группа, P' или R₁ или карбоксизащитная группа и L уходящая группа, склонная к нуклеофильному замещению замещенным пиридином формулы (II). Необязательно присутствующие защитные группы, такие как P и P', когда они не являются водородом, и другие, которые могут быть желательными для защиты любой функции, присутствующей в группе R соединения (II), впоследствии удаляются и полученное соединение, если необходимо, превращается в его соль с органическим или неорганическим основанием. Получающееся в результате соединение может необязательно превращаться в эфир по реакции с подходящим соединением формулы R₁L, где R₁ эфирный остаток и L имеет определенные выше значения, после удаления группы P'.

Уходящая группа L может быть, например, сульфонилоксигруппой - OSO₂R', где R' незамещенная или замещенная группа или арильная группа, или атом галогена, такого как йод, бром или хлор. В частности, предпочтительной сульфонилоксигруппой является трифторметилсульфонилокси - OSO₂CF₃.

Карбоксизащитная группа P' может быть любой группой, которая, вместе с -CO₂- фрагментом, образует этерифицированную карбоксигруппу. Примерами карбоксизащитных групп являются, в частности, C₁-C₆ алкильные группы, например, метил, этил или трет-бутил; галогенозамещенные C₁-C₆ алкильные группы, например 2,2,2-трихлорэтил; C₂-C₄ алкенильные группы, например, аллил; незамещенные или замещенные арильные группы, например, фенил и пара-нитрофенил; незмещенные и замещенные арил C₁-C₆ алкильные группы, например, бензил, паранитробензил и пара-метоксибензил; арилокси C₁-C₆ алкильные группы, например, феноксиэтил; или такие группы как бензгидрил, орто-нитробензгидрил, ацетонил, триметилсилил, дифенил-трет-бутилсилил и диметил-трет-бутилсилил или такие группы как пивалоилоксиметил или фталидил.

Особенно предпочтительными карбоксизащитными группами являются аллил, пара-нитробензил, триметилсилил, диметил-трет-бутилсилил и трихлорэтил.

Особенно предпочтительными гидроксизащитными группами P являются триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил или карбонаты, такие как пара-нитробензолоксикарбонил, аллилоксикарбонил и тетрагидропиранил. Реакция между соединением формулы (II) и соединением формулы (III) может осуществляться в подходящем органическом, предпочтительно, апротонном растворителе. Таким растворителем может быть, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, ацетон или галоидированный углеводород, такой как, например, дихлорметан. Температура реакции может варьировать, предпочтительно, между около -100^oC и около +60^oC, предпочтительно между -70^oC и +45^oC. Когда соединение формулы (II) реагирует с соединением формулы (III), в котором L является галогеном, может оказаться благотворительным присутствие серебряной соли, особенно если она растворима в среде, например, AgClO₄ и AgOSO₂CF₃.

Удаление защитной группы может производиться известными способами, например, сильные группы могут удаляться в мягких кислотных условиях или с помощью фторидных ионов, например, фторидом тетрабутиламмония; пара-нитробензильные группы могут удаляться восстановлением, например, каталитическим гидрированием, или металлами, такими как Fe и Zn; аллильные карбоксилаты могут отщепляться транссилированием органической кислотой или ее солью, такими как уксусная кислота, 2-этил-капроновая кислота или ее натриевая и калиевая соли, эта реакция катализируется трифенилфосфинпалладиевым комплексом, предпочтительно, тетракис-трифенилфосфин -Pd (0).

Необязательное образование соли полученного соединения и реакция с соединением формулы R₁L, определенной выше, для образования эфира, могут проводиться известными и общепринятыми способами.

Промежуточные соединения пенема формулы (III) являются известными соединениями, описанными нами в патенте США 4.863.914 (сентябрь, 5, 1989 г.).

Замещенные пиридины формулы (II) и соединения R₁L являются известными соединениями или могут быть получены из известных соединений общепринятыми способами.

Соединения формулы (1), предоставляемые настоящим изобретением, являются сильными, нетоксичными антибактериальными препаратами широкого спектра. По сравнению с большинством пенемовых антибиотиков, не несущих четвертичной аммониевой группы, они проявляют большую активность против экспериментальных инфекций, вызванных у мышей как грам-положительными, так и грам-отрицательными возбудителями. По сравнению с другими четвертичными соединениями аммония они нетоксичны. Таблица 2 показывает данные, полученные in vivo предпочтительным соединением, описанным в примере 1 и проявляющим токсичность при внутридермальном введении мышам дозы более 3000 мг/кг.

а) Самки мышей CD1 (charles River, Италия), весящие 222 г, инфицированные внутрибрюшинной инъекцией. Используемое соединение вводили подкожно (0,1 мл/10 г веса мыши). Для каждой концентрации использовались 8 животных. Смертность регистрировали ежедневно. Для вычисления деления кумулятивной эффективной дозы (ЭД₅₀) использовалось число животных, выживших на пятый день.

b) Кумулятивная подкожная доза.

с) Для инфицирования использовалась: S. aureus Sfaphuloccus aureus Smith АТСС 13709; E. coli Escherichia coli G (Клиническая культура); s. faecalis Streptococcus faecalis 3817 (клиническая культура).

d) Время в минутах после инфицирования. *FCE 22101 один из наиболее выдающихся пенемов, проходящий в настоящее время клиническую оценку (Journal of Antimicrobial Therapy, Supplement C to v.23, 1989, p. 1 208) взят в качестве ссылочного соединения.

Соединения изобретения из-за своей высокой антибактериальной активности полезен, например, при лечении инфекций дыхательных путей, например, бронхита, бронхопневмонии или плеврита; инфекций желудочных путей, печени и брюшной полости; сепсиса; инфекций мочевых путей, например, пиелонефрита или цистита, акушерско-гинекологических инфекций, например, цервицита или эндометрита; инфекций уха, носа и глотки, например, отита, синусита или паротита.

Соединения изобретения могут вводится человеку или животному в различных лекарственных формах, например, перорально, в таблетках, капсулах, каплях или сиропах; ректально в свечах; парентерально, например, внутривенно или внутримышечно (в виде растворов или суспензий). Внутривенное введение предпочтительно в экстренных ситуациях; путем ингаляции в виде аэрозолей или раствором для распыления; во влагалище, например, в виде палочек; или местно в виде лосьонов, кремов мазей. Фармацевтические или ветеринарные композиции, содержащие соединения формулы (1), также находящиеся в рамках изобретения, можно получить обычным путем, используя общепринятые носители или растворители, например, применяющиеся для цефалоспоринов. Общепринятыми носителями или растворителями являются, например, вода, желатин, лактоза, крахмалы, стеарат магния, тальк, растительные масла, целлюлоза и тому подобные. У различных видов животных могут применяться ежедневные дозы в диапазоне от около 0,5 до около 100 мг на кг массы тела. Дозировка зависит от возраста, веса и состояния субъекта, подвергающегося лечению и от частоты и способа введения.

Предпочтительным способом введения соединения изобретения является парентеральное введение. В этом случае соединения могут вводится, взрослым людям, в количестве, колеблющемся от около 250 мг до около 1000 мг на инъекцию, предпочтительно около 500 мг на инъекцию, 1-4 раза день, разведенные в подходящем растворителе, таком, как например, стерильная вода или раствор солянокислого лидокаина для внутримышечных инъекций, и стерильная вода, физиологический раствор, раствор декстрозы или обычные жидкости или электролиты для внутривенных инъекций. Более того, соединения изобретения могут применяться как антибактериальные препараты с профилактической целью, например, при уборке или в композициях для дезинфекции поверхностей, например, при концентрации около 0,2 1% по весу такого соединения, смешанного, суспендированного или растворенного в обычных инертных сухих или водных носителях для нанесения при мытье или распыления. Они так же полезны в качестве питательных добавок в корм для животных. Другие признаки изобретения станут очевидными в ходе следующих описаний примерного воплощения, которые даны для иллюстрации изобретения и не предназначены для его ограничения.

Пример 1 (5R, 6S)-6-[1(R)-Гидроксиэтил] -2- [4-[4-(N-цианосульфамоилметил)-1-пиридинио)метилфенил]пенем -3-карбоксилат Этилдиизопропиламин (260 мкл) добавляли к смеси аллил-(5R, 6S)-6-1(P) гидроксиэтил-2-4-(бромметил)фенил пенем-3-карбоксилата (750 мг) с N-циано-4-пиридилметансульфонамидом (300 мг) в безводном ДМФ (3 мл).

Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. По каплям добавляли 50 мл Et₂O. Отделяли клейкий осадок, который, при растирании под свежим Et₂O образовывал мелкий желтый порошок (712 мг).

¹H-ЯМР (200 МГц, DМСО-d_b):1,20 (д, J 6,8 Гц, 3H), 3,90 (дд, J 1,6, 5,9 Гц, 1H), 4,00 (ддq, J 5,9, 4,6, 6,8 Гц, 1H), 4,50 (м 2 H), 4,56 (с, 2H), 5,06 (м, 2H), 5,24 (д, J 4,6 Гц, 1H), 5,69 (м 1H), 5,78 (д, J 1,6 Гц), 5,84 (с, 2H), 7,50 (с, 4H), 8,13 (д, J 6,7 Гц, 2H), 9,14 (д, J 6,7 Гц, 2H).

Это вещество растворяли в ТГФ (18 мл), CH₂Cl₂ (18 мл), CH₃CN (24 мл) и HOAc (2,3 мл). Смесь мешали в аргоне в присутствии PPh₃ (75 мг) и Pd (PPh₃) (75 мг). Эквивалентное количество катализатора добавляли через 30 минут и перемешивали суспензию до тех пор, пока ТСХ не подтверждала завершение реакции.

Добавляли Et₂O и осадок, собранный центрифугированием, растворяли в смеси вода/ацетон 90/10 и очищали обращенно-фазовой хроматографией (Lichroprep RP-18 Merck, элюент: вода, ацетон 90/10). Подходящие фракции собирали и высушивали вымораживанием до получения названного соединения (310 мг).

¹H-ЯМР (200 МГц, DМСО-d_b):1,15 (д, J 6,8 Гц, 3H), 3,65 (дд, J 1,6; 6,4 Гц, 1H), и 3,93 (ддq, J 6,4, 5,3 6,8 Гц, 1H), 4,54 (с, 2H) 5,15 (д, J 5,3 Гц, 1H), 5,58 (д, J 1,6 Гц, 1H), 5,80 (с, 2H), 7,47 (м, 4H), 8,10 (д, J 6,8 Гц, 2H), 9,12 (д, J 6,8 Гц, 2H).

УФ:Y _max (H₂O, NaHCO₃ 1 экв.) 330 нм.

Пример 2 (5R, 6S)-6-[1(R)-Гидроксиэтил] -2- [4-[3-(2-карбоксиэтенил)-пиридинио] метилфенил]пенем-3-карбоксилат.

Транс-3-пиридилакриловую кислоту (950 мг) в метаноле (70 мл) обрабатывали порциями КОМ (445 мг).

Раствор мешали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем сгущали в вакууме. К остатку добавляли ацетон и осадок отфильтровали, чтобы получить калиевую соль транс-3-пиридиллакриловой кислоты.

Указанную соль (200 мг) в ДМФ (9 мл) обрабатывали аллилбромидом (100 мкл). Раствор мешали при комнатной температуре 16 часов, затем сгущали в вакууме. Образовавшуюся смесь разделяли между H₂O и CH₂Cl₂. Органический слой отделяли, промывали водой (4 раза) осушали и выпаривали, чтобы получить аллильный эфир (транс-3- пиридилакриловой кислоты в виде масла (150 мг).

Указанный неочищенный материал растворяли в ДМФ (0,2 мл) и добавляли к раствору аллил (5R, 6S)-6-[1(R)гидроксиэтил]-2- [4-(бромметил)фенил]пенем-3-карбоксилат (230 мг) в ДМФ (0,6 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, затем добавляли Et₂O. Отделяли клейкий осадок, который промывали Et₂O (3 раза) и подвергали перегонке в вакуумнасосе. Образовавшийся остаток растворяли и смеси CH₃CN (10 мл), НОАс (3 мл), ТГФ (8 мл), CH₂Cl₂ (8 мл) и размешивали в атмосфере аргона в присутствии PPh₃ и Pd(PPh₃)₄ (по 60 мг каждого).

Через 1 час повторно добавляли PPh₃ и Pd(PPh₃)₄ и продолжали перемешивать еще один час (под контролем ТСХ). Et₂O добавляли каплями и неочищенный осадок, после центрифугирования, растворяли в смеси вода/ацетон 90/10 и очищали обращенно-фазовой хроматографией (Lichroprep RP-18, элюент: вода-ацетон, 90/10). Высушивали вымораживанием подходящие фракции и получали названное в заготовке соединение (100 мг).

¹Н-ЯМР (2,00 МГц, DМСО-d_b):1,15 (д, J 6,4 Гц, 3Н), 3,62 (дд, J 7,6 Гц, 1Н), 3,93(д, J= 6,7, 6,4 Гц, 1Н), 5,59 (д, J 1,7 гц, 1Н), 5,79 (с, 2Н), 6,85 (д, J 16,0 Гц, 1Н), 7,50 (м, 4Н), 7,53 (д, J 16,0 Гц, 1Н), 8,12 (дд, J 6,2, 8,0 Гц, 1Н), 8,80 (д, J 8,0 Гц, 1Н), 9,08 (д, J 6,2 Гц, 1Н), 9,38 (с, 1Н).

ИК (KBr): _max 3000 3700, 1770, 1580 см^-1.

Пример 3 (5R, 6S)-6-[1(R)Гидроксиэтил]-2-[4 - (4-карбоксиметилтио-1-пиридино]метилфенил пенем-3-карбоксилат 4-Пиридилтиоуксусную кислоту (3,38 г), NEt₃ (3,06 мл) и аллилбромид (1,86 мл) в ДМФ (110 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток разделяли между H₆O и AcOET. Органический слой промывали последовательно водой, NaHCO₃acg, соляным раствором, затем осушали над Na₂SO₄ и выпаривали в вакууме до получения аллильного эфира 4 -пиридилтиоуксусной кислоты (1,23 г). Указанный неочищенный эфир (106 мг) в ДМФ (0,5 мл) добавляли к раствору аллил (5R, 6S)-6[1(R) гидроксиэтил] -2-4-(бромметил)фенил] пенем-3- карбоксилата (200 мг) в ДМФ (0,3 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняли в вакуум-насосе. Остаток растворяли в минимальном количестве ацетона и добавляли AcOET для отделение масла, которое промывали AcOET (2 раза) и затем удаляли пары механическим насосом для получения темно-желтой пены (190 мг).

¹Н-ЯМР (200 Мгц, Ацетон d_b) 1,29 (д, J 6,4 Гц, 3Н), 3,88 (дд, J 1,6, 6,9 Гц, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 4,5 4,7 (м, 4Н), 4,81 (д, J 5,1 Гц, 1Н), 5,0 5,4 (м, 4Н), 5,7 6,0 (м, 2Н), 5,97 (d, J 1,6 Гц), 6,10 (с, 2Н), 7,5 7,7 (м, 4Н), 8,09 (д, J= 7,2 Гц, 2Н), 9,23 (д, J 7,2 Гц, 2Н).

Указанную сухую пену (185 мг) растворяли в смеси CH₃CN (10 мл), HOAc (2,5 мл), ТГФ (10 мл), CH₂Cl₂ (10 мл). Смесь мешали в атмосфере аргона, в присутствии PPh₃ (100 мг) и Pd (PPh₃)₄ (100 мг) в течение 30 минут, контролируя реакцию ТСХ. Добавляли Et₂O для полной преципитации сухого осадка, который выделяли центрифугированием. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией (Lichroprep RP-18 Merck, элюенты: вода и градиент вода/ацетон). Высушивали вымораживанием собранные фракции, содержащие продукт, получая соединение, названное в заголовке (80 мг).

¹Н-ЯМР (200 МГц, DMCO-d_b):1,15 (д, J 6,3 Гц, 3Н), 3,74 (дд, J 1,6 6,3 Гц, 1Н), 3,84 (с, 2Н), 3,95 (дд, J 6,3, 6,3 Гц, 1Н), 5,61 (с, 2Н), 5,66 (д, J 1,6 Гц, 1Н), 7,43 (м, 4Н), 7,84 (д, J 6,8 Гц, 2Н), 8,75 (д, J 6,8 Гц, 2Н). ИЕ _max (KB) 3000 3700, 1775, 1625 см^-1 УФ _max (H₂O) 310 нм.

Пример 4 (5R, 6S)-6-[1(R) Гидроксиэтил]-2-4-[3-(карбоксиметокси)-1-пиридино]метилфенил}пенем-3-карбоксилат Раствор аллил (5R, 6S)-6-[1(R) гидроксиэтил]-2-4-бромметил) фенил пенем-3-карбоксилата (700 мг) в безводном ДМФ (5 мл) обрабатывали 3-(аллилоксикарбонилметилметокси) пиридином (360 мг) и мешали при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Водную фазу промывали дихлорметаном, затем выпаривали до удаления влаги в вакууме. Маслянистый остаток (1,15 г) растворяли в CH₃CN/CH₃ COOH 10:1 (30 мл) и образовавшийся раствор обрабатывали PPh₃ (300 мг) и Pd(PPh₃)₄ (300 мг) и мешали 2 часа.

Добавляли ацетонитрил (20 мг) и отфильтровывали осадок. Осадок растворяли в минимальном количестве воды и очищали обращенно-фазовой хроматографией (Lichroprep RP-18 Merck элюенты: смеси вода/ацетон). Фракции, содержащие продукт высушивали вымораживанием до получения соединения, названного в заголовке (300 мг).

УФ (H₂O) _max 330 нм ( 6110) ПМР (200 Мгц, D₂O):1,30 (д, J 6,3 Гц, 3Н), 4,01 (д, J 05,8, 1Н), 4,25 (дкв, J 5,8; 6,3 Гц, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 5,78 (с, 2Н), 7,46 (7,50 (два д, J 8,2 Гц, 2Н), 7,8 8,2 (м, 2Н), 8,49 (д, J 5,8 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н).

Пример 5 Действуя так, как описано в предыдущих примерах, аналогично получали следующие соединения: -(5R, 6S )-6-[1 (R)-гидроксиэтил]-2-[3-(4-карбокси-1,3- тиазол-2-ил)-1-пиридино]метилфенил]пенем-3-карбоксилат, -(5R, 6S)-6-[1(R)-гидроксиэтил]-2- [4-(4-карбокси-1,3-оксазол-5-ил)-1-пиридино]метилфенил]пенем-3- карбоксилат; -(5R, 6S)-6-[1(R)-гидроксиэтил] -2-[3-[4-(1-Н-1,2,3,4-тетразол-5 -ил)-1-пиридино]метилфенил]пенем-3-карбоксилат; -(5R, 6S)-6-[1(R)-гидроксиэтил-)2- [4-[4-(1-Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-1-пиридинио]метилфенил]пенем -3-карбоксилат.

Пример 6 (5R, 6S)-6-[1(R)-гидроксиэтил] -2-[4-[4-(-цианосульфамоилато)метил -1-пиридино]метил фенил]пенем-3-карбоксилат, натриевая соль.

500 мг (5R, 6S)-6-[1-(R)-гидроксиэтил] -2- [4-[4-(N-цианосульфамоил)метил-1-пиридино] метилфенил]пенем -3-карбоксилата (полученного в примере 1) растворяют в 10 мл H₂O при комнатной температуре и затем обрабатывают 1,05 эквивалентами NaHCO₃. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре примерно 5 минут. После миофилизации получали 523 мг соединения, указанного в названии примера.

УФ: l_max (H₂O) 330 нм.

Пример 7 Сухие ампулы, содержащие 0,5 г соединения по примеру 1 в качестве активного компонента, получали следующим образом: Состав (для 1 ампулы) Активное вещество 0,5 г Маннитол 0,05 г Стерильный водный раствор активного вещества и маннитола подвергают сушке вымораживанием в асептических условиях в 5 мм ампулах и ампулы затем запаивают.

Пример 8 Сухие флаконы, содержащие 250 мг соединения по примеру 6 в качестве активного вещества, получали следующим образом.

Состав (для 1 флакона) Активное вещество 250 мг Маннитол 2,5 мг Стерильный водный раствор активного вещества и маннитола подвергают сушке вымораживанием при асептических условиях в 5 мл флаконах и флаконы затем запаивают.

Формула изобретения

1. Соединение пенена общей формулы I где R находится в мета- или параположении и представляет собой а) -А-СО₂Н где группа А- -(СН=СН) (конфигурации Е или Z), -ОСН₂ или -SCH₂-; б) -(CH₂)_nSO₂NHCN, где n 1 или 2, или в) гетероциклическую группу, выбранную из ряда, содержащего и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение общей формулы I или его соль по п.1, которое представляет собой (5R, 6S)-6-[1(R)гидроксиэтил-2-{ 4-[4-N-цианосульфамоилметил)- 1-пиридинио] -метилфенил} -пенем-3-карбоксилат или (5R, 6S)-6-[1(R)гидроксиэтил] -2-{4-[3-(карбоксиметокси)-1- пиридинио]-метилфенил}-пенем-3-карбоксилат.

3. Соединение общей формулы I или его соль по п.1, проявляющее антибактериальную активность.

4. Способ получения соединений пенема общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II или его защищенное производное где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III где R¹ карбоксизащитная группа; R¹¹- водород или гидроксизащитная группа; Z уходящая группа, склонная к нуклеофильному замещению замещенным пиридином общей формулы II с последующим удалением, в случае необходимости, защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в форме его фармацевтически приемлемой соли.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью и содержащая в качестве биологически активного компонента производное пенема и фармацевтически или ветеринарно приемлемый разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного компонента эффективное количество соединения общей формулы I по п.1 или фармацевтически- или ветеринарно-приемлемой соли этого соединения.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2