Новые производные бисфосфоновой кислоты и способ их получения

Новые производные бисфосфоновой кислоты и способ их получения

Реферат

 

Использование: в медицине для лечения болезней скелетной системы. Сущность изобретения: Продукты: производные бисфосфоновой кислоты ф-лы Q¹Q²C[P(O)(OR¹)(ОR²)] [P(O)(OR³)(OR⁴)], где одна или две группы R¹-R⁴ являются CH₃, C₂H₅ или изо-C₃H₇, а остальные группы R¹-R⁴ являются водородом, Q¹-H или OH, Q² - прямой или разветвленный низший алкил, циклоалкил, 2-оксиэтил, 3-оксипропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил. Реагент 1: тетраэфир метиленбисфосфоновой кислоты. Реагент 2: кислота или основание. Усилия реакции: гидролиз осуществляют постадийно в водной среде. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 14 табл.

Изобретение относится в новым производным метиленбисфосфоновой кислоты, в частности алкил- или аминоалкилзамещенным сложным эфирам метиленбисфосфоновых кислот и солям сложных эфиров, к способам получения этих новых соединений, а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти новые соединения.

Несколько публикаций описывают метиленбисфосфоновые кислоты, их соли и некоторые тетраэфиры, но имеется только несколько описаний соответствующих частично (неполных) сложных эфиров, три-, ди- и моно-эфиров.

Получение тетраэфиров метиленбисфосфоновых кислот было описано в публикациях: ЕР 0221 611, J. Am. Chem. Soc. 78 (1956) 4450; J. Chem. Soc. (14959) 2266 и 2272; J. Am. Chem. Soc. 84 (1962) 1976; J. Org Chem. 35, (1970) 3149; J. Org. Chem. 36, (1971) 3843 и Phosphorus, Sulfur and Silicon 42, (1989) 73.

Согласно изобретению было обнаружено, что новые частичные эфиры замещенных метиленбисфосфоновых кислот и их соли во многих случаях проявляют более благоприятные свойства, чем соответствующие бисфосфоновые кислоты и соли благодаря их лучшей кинетике и доступности, их способности участвовать в качестве комплексов образователей при регуляции метаболизма поддерживаемого организма.

Они также хорошо подходят для лечения расстройств, относящихся к метаболизму кальция и других, особенно двухвалентных металлов. Они могут быть использованы как для лечения заболеваний скелетной системы, особенно костных образований, так и расстройств резорбции, таких как остеопороз и болезнь Пагета, а также для лечения заболеваний мягких тканей, таких как состояния осложнений и минерализации и заболеваний костных образований.

С другой стороны, являясь аналогами пирофосфата, новые производные замещенных метиленбисфосфоновых кислот также пригодны для лечения расстройств в /пиро/фосфатиных функциях организма, включая функции, где активная, но склонная к нарушениям или неправильно активная органическая часть присоединена к /пиро/фосфату или действует как комплекс металла или комбинации последних.

Новые бисфосфонаты регулируют или прямо, или косвенно качество и уровень катионов и/или пирофосфатных соединений, свободно присутствующих в жидкостях тела, а также их связывание, активацию и высвобождение из тканей. Следовательно, они способны регулировать клеточный метаболизм, рост и разрушение. Поэтому они являются полезными для лечения, например, рак кости и метастаз в них, эктопической кальцификации, мочекаменной болезни, ревматоидного артрита, костных инфекций и разрушений кости.

Типичным для новых замещенных метиленбисфосфонатов является селективное целевое и контролируемое действие, обеспечивающее лучший терапевтический индекс.

Изобретение относится к новым производным метиленбисфосфоновой кислоты общей формулы I в которой R¹, R², R³ и R⁴ независимо являются C₁-C₁₀-алкилом с прямой или разветвленной цепью, необязательно ненасыщенным, C₃-C₁₀-циклоалкилом, необязательно ненасыщенным, арилом, аралкилом, силилом SiR₃ или водородом, причем в формуле I, по крайней мере, одна из групп R¹, R², R³ и R⁴ является водородом и, по крайней мере, одна из групп R¹, R², R³ и R⁴ отличается от водорода.

Q¹ является водородом, гидроксилом, галоидом, амино NH₂, или OR', где R' является C₁-C₄-низшим алкилом или ацилом.

Q² является C₁-C₁₀-алкилом с прямой или разветвленной цепью, необязательно ненасыщенным, оксиалкилом или аминоалкилом, причем кислород в качестве заместителя может содержать одну группу, или азот в качестве заместителя может содержать одну или две группы, которые являются C₁-C₄-низким алкилом или ацилом, или два заместителя у азота образуют вместе с атомом азота насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, или Q² является необязательно замещенный и необязательно частично насыщенным C₃-C₁₀-циклоалкилом, который необязательно соединен с молекулой прямой или разветвленной алкиленовой группой, содержащей 1-4 атома углерода, включая стереоизомеры, такие как геометрические изомеры и оптически активные изомеры соединений, а также фармакологически приемлемые соли соединений.

Группы R¹, R², R³ и R⁴ независимо являются прямым или разветвленным алкилом, алкенилом или алкинилом и они содержат 1 - 10, соответственно 2 10 атомов углерода, предпочтительно 1 7, соответственно 2 7, и особенно целесообразно 1 4, соответственно 2 4 атома углерода.

Необязательно ненасыщенный циклоалкил является циклоалкилом или циклоалкенилом с 3-10 атомами углерода, предпочтительно, однако, циклопропилом, -бутилом, -пентилом или -гексилом.

Арил или аралкил означают необязательно C₁-C₄-низший алкил, -низший алкокси или галоидзамещенный моноциклический арил или аралкил, такой как фенил и бензил, предпочтительно, однако, незамещенный фенил или бензил.

В силильной группе SiR₃ группа R является низшим алкилом, содержащим 1 4 атома углерода, и в частности является метилом, этилом, изопропилом, бутилом, трет-бутилом или он является фенилом, или R-замещенным фенилом, а также различным сочетанием низших алкилов и фенилов, о которых шла речь, таких как диметил-трет-бутил, метилизопропил, диметилфенил, диэтилфенил, метил-трет-бутилфенил, диизопропил-/2,6-диметилфенил/.

Группа Q² содержит в качестве алкила, алкенила и алкинила, окси- или аминоалкила, -алкенила или -алкинила группы с 1 10, соответственно 2 - 10, предпочтительно 1 4, соответственно 2 4 атомами углерода. В качестве заместителя у кислорода гидроксильной группы может быть одна, а в качестве заместителя у азота аминогруппы может быть одна или две C₁-C₄-низших алкильных групп или ацильных групп, или два заместителя могут вместе с атомом азота образовать гетероцикл, необязательно замещенный (например, C₁-C₄-алкилом), насыщенный или ненасыщенный, который является, например, морфолинилом, тиоморфолинилом, пипеирдинилом, пиперазинилом, азетидинилом, пирролидинилом, и как ароматической или частично гидрированной группой, пирролилом, имидазолилом, триазолилом, оксазолилом, тиазолилом, или как частично гидрированной пиридилом, пиримидилом, пиразинилом, пиридазинилом или азепинилом. Предпочтительно он содержит 3 6 атомов в кольце, и особенно он является пирролидино или пиперидиногруппой, или фталимидогруппой.

Ацил может быть алкил-, арил- или арилалкилкарбонилом, но также алкокси-, арилокси- или аралкоксикарбонилом, где алкил содержит 1 4 атома углерода и арил имеет значения, данные выше. Галоид означает хлор, бром, фтор или иод. Циклоалкил и -алкенил как группа Q² содержит 3 10 атомов углерода, и предпочтительно является циклопропилом, -бутилом, -пентилом, -гексилом, -гептилом, более предпочтительно циклопентилом или циклогексилом, и эти группы могут быть незамещенными или замещенными C_1-4-алкилом. Они могут быть бициклическими, предпочтительно бицикло/3.2.0/- или -/2.2.1/гептилом, -/4.2.0/- или -/3.2.1/октилом, -/3.3.1/нонилом или соответствующим спироуглеводородным остатком, а также соответствующей циклоалкенильной группой или ненасыщенной спироструктурой, или они могут быть полициклическими, такими как адамантил.

Соли соединений формулы I предпочтительно являются их солями с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как соли металлов, например соли щелочных металлов, особенно лития, натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция или магния, соли меди, алюминия или цинка, а также соли аммония с аммиаком или с первичными, вторичными или третичными, как алифатическими, так и алициклическими, а также ароматическими аминами, и четвертичными аммонийными солями, такими как галоиды, сульфаты и гидроксиды, с аминоспиртами, такими как этанол-, диэтанол- и триэтаноламин, трис/оксиметил/аминометаном, 1- и 2-метил- и 1,1-, 1,2- и 2,2-диметиламиноэтанолами, N-моно и N,N-диалкиламиноэтанолами, N-/оксиметил- и этил/-N,N-этандиаминами, а также аминокраун простыми эфирами и криптатами, и гетероциклическими аммонийными солями, такими как азетидиний, пирролидиний, пиперидиний, пиперазиний, морфолиний, пирролий, имидазолий, пиридиний, пиримидиний, хинолиний и т.п. солями.

Особенно хорошие результаты были получены со следующим моно- или диметил-, моно- или диэтил-, моно- или диизопропиловыми сложными эфирами, или соответствующими смешанными диэфирами, где Q¹ является гидроксилом и Q² является низшим алкилом, например метилом, этилом, пропилом, изопропилом, 2,2-диметилпропилом или бутилом, или циклогексилом, или 2-оксиэтилом, 3-оксипропилом, 2-аминоэтилом, 3-аминоппилом; /3-диметиламино/пропилом, /3-метил/пентил/амино/пропилом, 5-аминопентилом.

Примерами таких соединений являются: метиловый эфир, /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты диметиловый и диэтиловый эфир /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты, монометиловый эфир /2,2-диметил-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты, монометиловый эфир /окси/циклогексил/метилиден/бисфосфоновой кислоты, диметиловый эфир /1,2-диоксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты, монометиловый эфир /1,3-диоксипропилиден/бисфосфоновой кислоты, монометиловый и моноэтиловый эфир /3-амино-1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты, монометиловый и моноэтиловый эфир /4-амино-1-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты, монометиловый и моноизопропиловый эфир /6-амино-1-оксигексилиден/бисфосфоновой кислоты, P, P'-диметиловый и P, P'-диэтиловый эфир /3-амино -1-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты, P, P'-диметиловый и P, P'-диэтиловый эфир /4-амино -1-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты, моноэтиловый эфир [/4-диметиламино/-1 -оксибутилиден] бисфосфоновой кислоты, и монометиловый эфир [[3-метил/пентил/амино]-1 -оксипропилиден]бисфосфоновой кислоты.

Изобретение также относится к способу получения соединения формулы I, который характеризуется тем, что а) тетраэфир метиленбисфосфоновой кислоты формулы II в которой Q¹ и Q² имеют указанные ранее значения, и R¹, R², R³ и R⁴ имеют указанные ранее значения, за исключением водорода, селективно гидролизуют в соответствующий триэфир формулы I, где одна из групп R¹, R², R³ и R⁴ означают водород или его соль, или в соответствующий диэфир формулы I, где две группы из R¹, R², R³ и R⁴ являются водородом, или его соль, или в соответствующий моноэфир формулы I, где три из групп R¹, R², R³ и R⁴ являются водородом, или его соль, или b) бисфосфоновую кислоту формулы или ее металлическую или аммонийную соль, или соответствующий тетрахлорангидрид, где Q¹ и Q² имеют указанные ранее значения, селектитвно этерифицируют путем взаимодействия с этерифицирующим агентом, соответствующим желаемым группам R¹, R², R³ и R⁴, в соответствующий моноэфир формулы I, где три из групп R¹, R², R³ и R⁴ являются водородом, или в соответствующий диэфир формулы I, где две из групп R¹, R², R³ и R⁴ являются водородом, или в соответствующий триэфир, где одна из групп R¹, R², R³ и R⁴ является водородом, или в соответствующие соли эфиров указанных частичных эфиров, или с) фосфонат формулы IX вводят в реакцию с активированным фосфатом или кислым фосфонатом соответствующим формуле X где в этих формулах Y является водородом, гидроксилом или галоидом, или другой уходящей группой, Z является водородом, галоидом, ацилокси, сульфонилокси, алкокси или арилокси, и R¹ R⁴ и Q¹ и Q² образуют дважды связанный кислород или иминогруппу, или проводят реакцию с фосфитом, соответствующим формуле X, или d) бисфосфонат формулы I, в которой вместо Q² имеется карбонионный участок, вводят в реакцию с отщепляемой группой, замещенной Q², или бисфосфонат, соответствующий формуле I, в котором вместо Q² имеется отщепляемая группа, вводят в реакцию с w -карбанионом, соответствующим Q², или /Q²-C₁/ w карбанион присоединяют по реакции присоединения Михаэля к алкилиденбисфосфонатам, или е) бисфосфонатное соединение формулы XI в которой R¹, R², R³ и R⁴ и Q¹ и Q² имеют значения, указанные для формулы I, или соответствующее кислое фосфонатное соединение окисляют в соединение формулы I, и при желании неполные эфиры кислот, полученные по пунктам а) е), превращают в соли неполных эфиров, или соли неполных эфиров, полученные выше, превращают в неполные кислые эфиры, и/или при желании полученное соединение формулы I превращают в какое-либо другое соединение формулы I путем гидролиза, этерификации или трансэтерификации, и/или в соединении формулы I группу Q¹ превращают в другую группу Q¹ внутри области определения.

Согласно одному способу соединения получают путем селектитвного гидролиза тетраэфиров, соответствующих формуле I. Так, тетраэфир используют в качестве исходного материала, где группы R¹ R⁴ и Q¹ и Q² имеют указанные ранее значения, этот тетраэфир гидролизуют по стадийно в триэфир III, диэфир IV, и V и моноэфир VI. При необходимости, частичный эфир или его соль может быть выделен и очищен экстракцией, фракционной кристаллизацией или хроматографией, и, при желании, свободная кислота может быть превращена в соль или соль в свободную кислоту.

Эта реакция показана на схеме I (реакция идет в направлении верхней стрелки).

Гидролиз тетраэфиров II может быть проведен при обработке как кислотой, так и основанием, используя термическое расщепление, и в определенных случаях также с использованием воды, спиртов или другого нейтрального или не нейтрального агентов трансалкилирования, -силилирования или -арилирования. Гидролиз предпочтительно проводят в интервале температур от 10 до 150^oC. Кислоты преимущественно являются обычными неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, и кислотами Льюиса, такими как эфира трехфтористого бора, четыреххлористный титан и т.п. а также ряд органических кислот, таких как щавелевая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота и другие карбоновые кислоты, метансульфоновая кислота и другие сульфоновые кислоты, такие как тозилкислота, другие фтор- и хлорзамещенные кислоты, такие как сульфоновые и карбоновые, например трифторуксусная кислота и трифторметансульфоновая кислота, и их водные растворы.

Основаниями преимущественно являются щелочные и аммонийгидроксиды и аммиак и их водные растворы, а также ряд аминов, таких как первичные, вторичные и третичные амины, такие как диэтил-, триэтил-, диизопропил- и трибутиламин, анилин, N- и N,N-диалкилзамещенные анилины и гетероциклические амины, такие как пиридин, морфолин, пиперидин, пиперазин и т.п. и гидразины, такие как N,N-диметилгидразин.

Кроме того, могут быть использованы кислоты и основания, связанные твердыми субстратом, такие как Амберлиты, или в присутствии органического растворителя или воды, или различных смесей растворителей, или в их отсутствии.

Далее при обработке некоторыми щелочными металлами, такими как натрий и литий, или подходящими неорганическими солями, такими как иодид натрия, бромид лития, хлорид аммония и NaBr/PTC, сложноэфирная группа может быть превращена в ее соответствующую соль, такую как натриевая, аммонийная и литиевая соль.

Термическое расщепление обычно проводят прим температуре примерно 100 - 400^oC, обычно при температуре не выше, чем 250^oC. Наличие подходящего катализатора, такого как кислота или раствор кислоты, или четвертичная аммониевая соль, ускоряет прохождение реакции при более низких температурах. Некоторые активные заместители, такие как бензил и аллил, могут быть удалены каталитическим восстановлением или электролитически.

Для улучшения растворимости и контроля температуры реакции по время проведения реакции могут быть использованы в качестве сорастворителей органические инертные растворители, такие как углеводород, низшие спирты и стабильные кетоны и сложные эфиры, галоидалкилы, такие как хлороформ, дихлорметан, лиглим, ацитонитрил и т.п.

Когда группы R¹-R⁴ в тетраэфире формулы II являются одинаковыми, гидролиз проводят постадийно и его прерывают, когда концентрация целевого частичного эфира становится наиболее высокой.

Для получения конкретной структуры частичного сложного эфира целесообразно использовать тетраэфир формулы II, в котором сложноэфирные группы не являются одинаковыми, а чтобы группы были различными в отношении скорости гидролиза. Например, было обнаружено, что скорость гидролиза алкиловых и с силиловых эфиров зависит от структуры следующим образом: силил > третичный > вторичный > первичный Возможно воздействовать на скорость гидролиза, изменяя также размер и форму алкильного или силильного заместителя, а также электронные факторы. Часто можно осуществлять трансэтерификацию, чтобы изменить порядок гидролиза у различных сложноэфирных центров. В частности, метиловый эфир можно целесообразно превратить в соответствующую кислоту через силиловый эфир.

Чистые частичные эфиры могут таким образом быть выгодно получены при проведении селективного гидролиза смешанных эфиров формулы I, которые были поучены с использованием сложноэфирных групп, которые являются выгодными с точки зрения гидролиза.

Также могут использованы другие селективные реакции гидролиза, особенно из химии фосфатов и монофосфонатов.

Прохождение гидролиза можно контролировать, например, хроматографией или с помощью ³¹Р-ЯМР-спектроскопии. Реакция может быть прервана, когда уровень целевого частичного эфира будет наиболее высоким и продукт может быть выделен из реакционной смеси или в виде свободной кислоты или в виде соли осаждением, экстракцией или хроматографически, и солевая форма может быть превращена в свободную кислоту или свободная кислота в ее соль.

Соединения согласно изобретению также могут быть получены селективной этерификацией бисфосфоновых кислот в соответствии с приведенной выше реакционной схемой I (реакция проходит в направлении нижней стрелки).

Так, тетракислота формулы VII /R₁-R₄ H/ может быть использована в качестве исходного материала, который может быть как свободной кислотой, так и солью, такой как соль металла или соль аммония, или может быть использован соответствующей тетрахлорангидрид фосфоновой кислоты, и в зависимости от желаемого результата от 1 до 4 эквивалентов целевого алифатического или ароматического спирта, или соответствующих активированных реагентов алкилирования, силилирования и арилирования, такие как ортосложные эфиры, кетенацетали и другие реагенты переноса алкил-, силил- и арильных групп, такие как диазосоединения, активные сложные эфиры карбоновых кислот, сульфаты и т.п. Реакцию обычно проводят в безводных условиях, предпочтительно в интервале температур от 0 до 150^oC, или при использовании инертного сорастворителя при точке его кипения.

Сложные эфиры II-IV также могут быть получены по реакции нуклеофильного замещения между анионом бисфосфоната, часто аммонийной солью, и органическим галоидом или сульфонатом, или по реакции конденсации между группой фосфоновой кислоты и подходящим спиртом или фенолом, используя реагент для отщепления воды, такой как карбодиимиды.

Таким образом, чистые частичные эфиры, а также смешанные эфиры могут быть получены путем селективной этерификации, при необходимости постадийно, тетракислот формулы VII. Также могут быть использованы другие селективные реакции этерификации, известные ранее в химии фосфатов и фосфонатов.

За ходом реакции этерификации можно следить, например, хроматографически или используя ³¹Р-ЯМР, и прерывают реакцию, когда содержание целевого частичного эфира будет наибольшим и продукт выделяют из реакционной смеси осаждением, экстракцией или хроматографически, а при желании полученную солевую форму превращают в свободную кислоту или свободную кислоту превращают в ее соль.

Частичные эфиры согласно изобретению также могут быть получены путем конструирования Р-С-Р рамки из ее частей где в формуле Y является водородом, гидроксилом или галоидом, или другой отщепляемой группой, Z является галоидом, ацикокси, сульфонилокси, алкокси или арилокси, и R¹-R⁴ и Q¹ и Q² имеют указанные ранее значения, или Q¹ и Q² являются дважды связанными кислородом или иминогруппой. В качестве основания могут быть использованы, например, гидрид натрия, бутиллития или диизопропиламид лития. В исходном материале необязательно имеющиеся участки свободной кислоты (одна из групп R¹-R⁴=H) должна быть нейтрализована при использовании достаточного количества основания перед реакцией сочетания. Также должны быть нейтрализованы активные центры в группах Q¹ и Q² или активный центр должен быть защищен защищающей группой.

Также может быть использована реакция Михаэлиса-Арбузова, где вторым реакционным соединением является фосфит, или реакция Михаэлиса-Беккера, где Z является водородом.

В некоторых случаях Q¹ может быть введена реакцией обмена или реакцией окисления, или восстановления, где гидроксил может быть получен из водорода, галоида или амино, аминогруппа может быть получена из галоида или гидроксила, водород может быть получен из галоида, а галоид может быть получен из водорода.

Q² также может быть введена в молекулу или путем реакции бисфосфонатного карбаниона или соответствующей реакцией, включающей С-галоид или другую отщепляемую группу, где Q² реагент является -замещенной отщепляемой группой или соответственно является w -карбанионом.

Соединения согласно изобретению также могут быть получены при использовании присоединения по Михаэлю к алкилиденфосфонатам, описанного в EP заявке на патент 0221611.

Сложные эфиры согласно изобретению также могут быть получены из Р-С-Р-структур при более низком уровне окисления путем окисления.

где в формулах R¹-R⁴ и Q¹ и Q² имеют указанные ранее значения, и где структура фосфонита может существовать в равновесии со структурой кислого фосфоната. Все традиционные окисляющие агенты или их растворы, такие как пероксид водорода, пергалоидные соединения перкислоты, перманганат и т.д. могут быть применены.

Частичные (неполные) эфиры бисфосфоновой кислоты согласно изобретению также могут быть получены из других частичных эфиров при осуществлении реакций внутри- и межмолекулярного обмена.

Тетраэфиры II и соответствующие тетракислоты IV, использованные в качестве исходных соединений в приведенных выше реакциях, могут быть получены известными способами, такими как приведены в литературе для конструирования Р-С-Р рамки из ее частей, например при использовании вышеупомянутых реакций Михаэлиса-Беккера, Михаэлиса-Арбузова или карбанионной реакции, также постадийно, где группы R¹-R⁴ могут быть выбраны и выгодно введены как части бисфосфоната, принимая во внимание структуру желаемого частичного эфира, и путем соответствующего замещения в этой рамке или аниона, полученного из нее, например при алкилировании или реакцией присоединения.

Принимая во внимание получение целевого сложного эфира, при необходимости полученные тетраэфиры могут быть превращены в другие подходящие тетраэфиры по реакциям обмена. В результате группы OR¹-OR⁴ могут быть обменены непосредственно или через соответствующие фосфоно-хлориды или при использовании других известных способов.

Оптически активные частичные эфиры могут быть лучше приготовлены при использовании известных оптически активных соединений, таких как оптически активные спирты, при получении вышеупомянутых исходных материалов, промежуточных продуктов и конечных продуктов или по обменным реакциям.

Свойства соединений согласно изобретению были испытаны в следующих тест-системах.

Во-первых, были определены физико-химические эффекты соединений согласно изобретению в отношении образования их кальцийфосфатных кристаллов и активности ингибирования осаждения Shinoda et al. [Calc. Tiss Int 1983, 35:87] и Jung et al. [Calc. Tiss Res 1973, 11:269] (таблица 1).

Кроме того, были определены ингибирующая активность резорбции кости, стимулированной гормоном пара из щитовидки in vitro на черепном своде мыши, а также ингибирование резорбции кости, индуцированной ретиноидом у тиропаратироидектомизированных крыс in vivo [Reynolds and Dingle (Calc. Tiss Res 1970, 4:339), и Trechsel et al. (J. Clin Invest 1987,80:1679)] (таблица 2).

Из таблиц видно превосходство соединений изобретения, особенно их более высокая противорезорптивная активность в тесте in vivo.

Частичные эфиры замещенных биофосфоновых кислот формулы I могут быть использованы в качестве фармацевтических препаратов как таковые или в виде их фармакологически приемлемых солей, таких как щелочные или аммонийные соли. Такие соли могут быть получены при взаимодействии сложных эфиров кислот с соответствующими неорганическими или органическими основаниями. В зависимости от условий реакции соли сложных эфиров могут быть получены также непосредственно в приведенных выше реакциях.

Новые соединения I настоящего изобретения могут быть введены энтерально или парентерально. Могут быть приняты во внимание все традиционные формы введения, такие как таблетки, капсулы, гранулы, сиропы, растворы, импланты и суспензии. Также могут быть использованы любые вспомогательные вещества для производства, растворения и введения препарата, а также стабилизаторы, регуляторы вязкости и диспергаторы и буферы.

Такие вспомогательные вещества включают, например, тартратные и цитратные буферы, спирты, ЕДТА и другие нетоксичные комплексообразующие агенты, твердые и жидкие полимеры и другие стерильные вещества -субстраты, крахмал, лактозу, маннит, метилцеллюлозу, тальк, кремниевые кислоты, жирные кислоты, желатин, агарагар, фосфат кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры и, при желании, ароматизирующие и подслащивающие агенты.

Дозировка зависит от нескольких факторов, например, от способа введения, вида, возраста и индивидуального состояния. Дневные дозы составляют примерно 0,1 1000 мг, обычно 1 100 мг на человека, они могут быть введены как единичная доза и могут быть разделены на несколько доз.

Ниже приводятся примеры капсул и таблеток.

Капсула, мг/капсулу: Активные ингредиенты 10,0 Крахмал 20,0 Стеарат магния 1,0 Таблетка, мг: Активный ингредиент 40,0 Микрокристаллическая целлюлоза 20,0 Лактоза 67,0 Крахмал 10,0 Тальк 4,0 Стеарат магния 1,0 Для медицинского применения, а также для внутримышечного или парентерального введения препарат может быть приготовлен, например, инфузией концентрата, где в качестве вспомогательного вещества может быть использована, например, стерильная вода, фосфатный буфер, NaCl, NaOH или HCl или другие фармацевтические вспомогательные вещества, пригодные для этой цели.

Соединения в эфирокислотной форме согласно настоящему изобретению являются жидкими или воскообразными веществами, обычно растворимыми в органических растворителях и в некоторых случаях в воде. Соли сложных эфиров являются твердыми, кристаллическими или типичными порошкообразными веществами, которые обычно хорошо растворимы в воде, в некоторых случаях в органических растворителях, но только некоторые типы структур плохо растворимы во всех растворителях. Соединения являются очень стабильными, также и в их нейтральных растворах при комнатной температуре.

Структура соединений может быть легко подтверждена ¹H-, ¹³C- и ³¹P-ЯМП-спектроскопией и FAB-масс-cпектрометрией, или в случае силилированных производных, EI-масс-спектроскопией. Для концентрирования и определения примесей очень пригодна ³¹P-ЯМП-спектроскопия (85% H₃PO₄ 0#). Также может быть использована ионообменная и эксклюзивная ВЭЖХ для полярных соединений как таковых и ГЖХ или ГХ/МС для тетраэфиров и силилированных эфиров кислот. Для соединений натрий и другие металлы были определены отдельно, также как возможное содержание воды в кристаллах. Для аминных солей был определен азот.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его.

Получение исходных материалов.

Пример А. Получение тетраметилового эфира /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты.

Растворяют 0,047 моль диметилфосфита и 0,0026 моль дибутиламина в диизопропиловом эфире и прибавляют к раствору 0,047 моль диметилацетилфосфоната при 0^oC. Раствор перемешивают при 0^oC в течение 4 ч и один день при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают, промывают диизопропиловым эфиром и сушат. Выход составляет 8,3 г (67% ³¹Р ЯМР 22,95 ппм; CDCl₃).

Диметилацетилфосфонат используют в качестве исходного материала, он может быть получен следующим образом.

Прибавляют 0,31 моль ацетилхлорида при 0^oC медленно к 0,3 моль триметилфосфита. Смесь перемешивают 5 ч при 0^oC и оставляют на ночь при комнатной температуре. Продукт отгоняют при пониженном давлении, т.кип. 96 - 100^oC/9 мм рт.ст. Выход 39 г (86%).

Соответствующим образом могут быть получены: P, P-диметил-P',P'-диэтиловый эфир /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из диметилацетилфосфоната и диэтилфосфита /³¹P ЯМР 20,54/23,32 ппм, J 39,4 Гц, CDCl₃/.

P,P-диметил-P',P'-бис/триметилсилил/овый эфир /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из диметилацетилфосфоната и бис-/триметилсилил/фосфита /³¹P ЯМР 2,89/12,93 ппм, J 44,1 Гц, CDCl₃/, P,P'-диметил-P,P'-бис-/триметилсилил/овый эфир /1-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из метил/триметилсилил/ацетилфосфоната и метил/триметилсилил/фосфита /³¹P ЯМР 0,50 ппм, CDCl₃/.

P, P-диметил-P', P'-диэтиловый эфир /1-оксипентилиден/ бисфосфоновой кислоты из диметилпентаноилфосфоната и диэтилфосфита /³¹P ЯМР 20,9/23,39 ппм, J37,0 Гц, CDCl₃/.

P, P-диметил-P', P'-диизопропиловый эфир /1-оксипентилиден/фосфоновой кислоты из диметилпентаноилосфоната и диизопропилфосфоната /³¹P ЯМР 16,63/21,56 ппм, J=41,0 Гц, CDCl₃/.

Тетраметиловый эфир /1-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты из диметилпентаноилфосфоната и диметилфосфита /³¹P ЯМР 20,62 ппм, CDCl₃/.

Тетраметиловый эфир /1-окси-2,2 -диметилпропилиден/ бисфосфоновой кислоты из диметилпивалоилфосфоната и диметилфосфита /³¹P ЯМР 23,80 ппм, CDCl₃/.

P,P-диметил-P',P'-диэтиловый эфир /1-окси-2,2 -диметилпропилиден/бисфосфоновой кислоты из диметилпивалоилфосфоната и диэтилфосфита /³¹P ЯМР 20,57/23,46 ппм, J=31,1 Гц, CDCl₃/.

Тетраметиловый эфир /оксид/циклогексил/метилиден/бисфосфоновой кислоты из диметилциклогексаноилфосфоната и диметилфосфита /³¹P ЯМР 23,13 ппм, CDCl₃.

Кроме того, могут быть получены: P, P-диметил-P', P'-диизопропиловый эфир /1- оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из диизопропилацетилфосфоната и диметилфосфита /³¹P ЯМР 18,69/23,73 ппм, J=40,4 Гц, CDCl₃/.

P, P-диэтил-P', P'-диизопропиловый эфир /I -оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из диизопропилацетилфосфоната и диэтилфосфита /³¹P ЯМР 16,55/18,95 ппм, J=41,7 Гц, CDCl₃/.

P, P-диметил-P',P'-диизопропиловый эфир /I -оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты из диизопропилпнентаноилфосфоната и диметилфосфита /³¹P ЯМР 16,63/21,56 ппм, J=41,0 Гц, CDCl₃/.

P, P-диметил-P', P'-дибутиловый эфир /I -оксиэтилиден/ бисфосфоновой кислоты из дибутилацетилфосфоната и диметилфосфита /³¹P ЯМР 20,40/23,33 ппм, J= 40,1 Гц, CDCl₃.

P, P-диэтил-P', P'-диизопропиловый эфир /I-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты из диизопропилпентаноилфосфоната и диэтилфосфита.

P-этил/P, P', P'-трис/триметилсилиловый/эфир//4-диметиламино/-I- оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты из бис/триметилсилил// 4 -диметиламино/бутаноилфосфоната и этил/триметилсилил/ фосфита.

P-метил-/P, P',P-трис/триметилсилил/овый эфир //3-метил/пентиламино/-I-оксипропилиден/ бисфосфоновой кислоты из метил/триметилсилил//3-метил/пентил/амино/пропаноилфосфоната и бис/триметилсилил/фосфита.

Пример B. Получение тетраметилового эфира /I-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты.

Нагревают 6 ч при 100^oC смесь 0,1 моль /I-оксипентилиден/бисфосфоновой кислоты и 0,5 моль триметилортоформиата. После чего отгоняют образовавшиеся метанол и непрореагировавший ортоформиат. Остаток представляет собой тетраметиловый эфир, выход 25 г 8,82% ³¹P ЯМР 20,63 ппм, CDCl₃.

Таким же образом получают: тетраметиловый эфир /I-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты (³¹P ЯМР, 22,95 ппм, CDCl₃), тетраметиловый эфир /I-окси-2,2 -диметилпропилиден/ бисфосфоновой кислоты (³¹P ЯМР 23,80 ппм, CDCl₃), тетраметиловый эфир /4-амино-I -оксибутилиден/бифосфоновой кислоты, тетраметиловый эфир /3-амино-I -оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты, тетраэтиловый эфир /3-амино-I -оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты, тетраметиловый эфир /3-/диметиламино-I -оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты, тетраэтиловый эфир /6-амино-I -оксигексилиден/бисфосфоновой кислоты (³¹P ЯМР 23,1 ппм, CDCl₃), тетраметиловый эфир /6-амино-I -оксигексилиден/бисфосфоновой кислоты, тетраэтиловый эфир /3-/диметиламино/-I -оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты, тетраметиловый эфир //3-бензилоксикарбониламино/-I-оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты.

тетраэтиловый эфир //4 -бензилоксикарбониламино/-I-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты.

Пример C. Получение тетраметилового эфира /I-окси-2,2-диметил-пропилиден/бисфосфоновой кислоты.

Растворяют в хлороформе 0,1 моль триметилфосфита и медленно прибавляют при 0^oC раствор 0,1 моль пивалоилхлорида в хлороформе. Смесь нагревают 10 ч при 80^oC. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и продукт осаждают диизопропиловым эфиром. Выход 24 г (80% ³¹P ЯМР 23,80 ппм, CDCl₃).

Таким же образом получают: тетраметиловый эфир /4-/N -фталимидил/-I-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты 8³¹P ЯМР 19,90 ппм, CDCl₃), тетраметиловый эфир/3-/N-фталимидил/-I -оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты, тетраметиловый эфир /3-/бензилоксикарбониламино/-I -оксипропилиден/бисфосфоновой кислоты.

Пример 1. Получение P', P'-диизопропилового эфира /I -оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты и его динатриевой соли.

В раствор 0,02 моль P,P-диметил-P',P' -диизопропилового эфира /I-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты в ацетонитриле медленно прибавляют 0,04 моль иодида натрия и 0,042 моль хлорметилсилана при комнатной температуре. Раствор 2 ч перемешивают, после чего растворитель при пониженном давлении. Остаток от отгонки растворяют в маленьком количестве теплой воды и подщелачивают раствор разбавленным раствором гидроксида натрия. Продукт осаждают добавлением этанола /³¹P ЯМР 16,80/23,24 ппм, J 37,6 Гц, D₂O/(соед.9) Соответствующим образом могут быть получены следующие эфиры и их натриевые соли: P,P-диметиловый эфир /I -оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира (³¹P ЯМР 13,25/32,20 ппм, J= 29,0 Гц, D₂O).

P', P'-дибутиловый эфир /I-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего P,P-диметил-P',-P'-дибутилового эфира (³¹F ЯМР 27,95/28,97 ппм, J=31,2 Гц, D₂O).

P',P'-диэтиловый эфир /I-оксиэтилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего P, P-диметил-P', P'-диэтилового эфира /³¹P ЯМР 13,41/29,68 ппм, J= 29,9 Гц, D₂/(coeд.8).

P, P-диметиловый эфир/4-амино-I-оксибутилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового эфира.

P, P-диметиловый эфир /6-амино-1-оксигексилиден/бисфосфоновой кислоты из соответствующего тетраметилового э