Аддитивные соли кислот с основанием и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью

Аддитивные соли кислот с основанием и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью

Реферат

 

Использование: в медицине. Сущность изобретения: продукт - аддитивные соли кислот с основанием формулы: C=NH(NH₂)-индан =N-NH-C(=NH)-NH₂PA, где PA - алкановая кислота, кроме муравьиной и уксусной, октановая кислота, низшая алкановая кислота, замещенная гидроксильной или карбоксильной группой, винная кислота, лимонная кислота и др. 2 с. и 8 з.п. ф-лы. 2 табл.

Изобретение относится к аддитивным солям кислот с основаниями общей формулы I где PA выбирают из группы, включающей низшую алкановую кислоту, кроме муравьиной и уксусной кислот; октановую кислоту; низшую алкановую кислоту, замещенную гидроксильной или карбоксильной группами; винную кислоту, лимонную кислоту, бензолсульфокислоту, 1,5-нафталиндисульфокислоту, моноциклическую (C₄-C₁₂) циклоалкилсульфаминовую кислоту, этандисульфокислоту и салициловую кислоту, которые проявляют противоопухолевую активность, в частности проявляют свойства ингибитора фермента S-аденозилметионинкарбоксилазы и могут найти применение в медицине, в ветеринарии.

В литературе описаны гуанилгидразоны (см. Freedlander B.J. French F.A. Cancer Res. 18, 360 363), которые отличаются от предлагаемых соединений по структуре и уступают (как показано ниже) соединениям по активности.

Соединения I могут иметь таутомерные формы. Так, соответствующий остаток гуанила в соединении формулы I может представлять собой группу.

Обозначение кислот [PA] происходит от "Protic Acid".

К кислотам [PA] относятся C₃-C₇ алкановые кислоты, такие, как пропионовая, масляная, изомасляная, пентановые, гексановые, гептановые кислоты. Указанные кислоты могут быть незамещенными или могут быть замещены гидрокси- или карбоксигруппами. В частности, к замещенным гидроксигруппой алкановым кислотам можно отнести молочную, гликолевую, гидроксимасляную, глюконовую кислоты. К замещенным карбоксигруппой алкановым кислотам относятся дикарбоновые кислоты C₂-C₇, такие, как янтарная, адипиновая, пимелиновая кислота.

N-циклоалкилсульфаминовые кислоты, в которых циклоалкил означает C₄-C₁₂-циклоалкил, а циклоалкильный остаток моноциклический, это, например, циклопентил, циклогексил, циклогептил, предпочтительно N-циклогексилсульфаминовая кислота.

Очень важные кислоты октановая, янтарная, адипиновая, салициловая, бензолсульфоновая, 1,5-нафталинсульфоновая или N-циклогексилсульфаминовая, совершенно особенно салициловая кислота или в первую очередь адипиновая кислота или бензолсульфокислота.

Очень важными кислотами представляются в равной степени винная кислота, особенно L-винная кислота, молочная кислота или лимонная кислота.

Названные кислоты, особенно если они содержат несколько кислых групп с различной кислотностью, которые могут диссоциировать протоны и могут образовывать также смешанные соли с катионами, например катионами щелочных металлов, такие, как соли натрия, калия, щелочноземельных металлов, как соли магния или цинка. При этом до реакции получения названных смешанных солей они содержат по меньшей мере еще один диссоциируемый протон на кислотном компоненте, или они могут быть в виде солей, где не все протоны выделяются, однако как минимум один протон может быть перенесен на соответствующее основание формулы I. Так, например, угольную кислоту можно использовать в виде бикарбонатной соли, такой, как бикарбонат натрия или калия.

Кислотно-аддитивные соли основания формулы I с кислотой [PA] могут существовать также как гидраты. Кристаллы могут включать также растворители, применяемые для кристаллизации.

Изобретением предлагаются новые соли, образующиеся присоединением кислот, для применения в фармакологии, которые обладают хорошей растворимостью в физиологических жидкостях и/или жидкостях, аналогичных физиологическим жидкостям, таким, как физиологический раствор поваренной соли, раствор маннитола-1 или фосфатный буфер, и/или хорошей способностью к поглощению при приеме лекарства для кишечного и орального использования, например, с образованием ионных пар, таких, как липофильные ионные пары.

Предложенные соли, согласно изобретению, обладают ценными для фармакологии свойствами. В частности, они показывают сильное специфическое замедляющее действие на энзим S-аденозилметиониндекарбоксилазы (SAMDC). SAMDC играет важную роль при синтезе полиамина, протекающем практически во всех клетках млекопитающих, включая людей. Благодаря SAMDC обеспечивается регулирование концентрации полиамина в клетках. Торможение энзима SAMDC способствует уменьшению концентрации полиамина. Поскольку уменьшение концентрации полиамина вызывает замедление роста клеток, то возможно в результате добавления SAMDC тормозящих веществ обеспечивать замедление роста как эукариотических, так и прокариотических клеток и даже умерщвление клеток или использование их для замедления дифференцирования клеток.

Торможение энзима SAMDC может быть подтверждено, например, с помощью методики H.G. Williams-Ashmann и A. Schenone, Biochem. Biophys. Res. Communs. 46, 288 (1972). Соли, образующиеся присоединением кислоты изобретения, имеют IC₅₀-величины минимально 0,005 мкм и менее.

Следующее преимущество предложенных солей присоединения кислот состоит в том, что они по сравнению с их сильным замедляющим действием на SAMDC лишь в незначительной степени ингибируют диаминоксидазу и хорошо совместимы. Замедление диаминоксидазы, согласно J. Jaenne и D.R. Morris, Biochem. J. 218, 974 (1984), является неблагоприятным, поскольку оно может привести к аккумулированию путресцина и к косвенному активированию SAMDC.

Поэтому соли присоединения кислот формулы I, например, являются полезными для лечения доброкачественных или злокачественных опухолей. Они могут способствовать регрессиям опухолей и далее предотвращать распространение раковых клеток с последующим образованием метастазов, а также рост микрометастазов. Далее, они могут служить, например, для лечения простейших инфекций, таких, как трипаносомоза, малярии или воспаление легких, вызываемых посредством Pneumocystis carinii.

Предметом изобретения является также фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью и включающая фармацевтически приемлемый носитель и активно действующее начало. В качестве активно действующего начала композиция содержит основные соли формулы I в эффективном количестве.

Заявляемые SAMDC-ингибиторы могут быть использованы непосредственно или в сочетании с другими фармакологически эффективными веществами. Можно использовать, например, сочетания с (а) ингибиторами других энзимов полиаминбиосинтеза, например ингибиторами орнитиндекарбоксилазы, (б) ингибиторами протеинкиназы C, (в) ингибиторами тирозинпротеинкиназы, (г) цитокиненом, (д) отрицательными регуляторами роста, (е) замедлителями ароматических веществ, (ж) антиэстрогенами или (з) классическими цитостатическими биологически-активными веществами.

Соли, образующиеся присоединением кислот [PA] к основаниям формулы I, получают собственно известными способами, например в результате того, что а) основание формулы I подвергают взаимодействию с кислотой [PA] выбранной из вышеназванной группы; б) соединение формулы II в которой группа CW₁W₂ обозначает карбонил, или его предшественник, или защищенный карбонил, конденсируют с амином формулы III в присутствии кислоты [PA] в) в соединении формулы IV в которой W₃ означает остаток, который может быть переведен в группу в основании формулы I, в присутствии кислоты [PA] переводят в группу г) любую образующуюся присоединением кислоты соль основания формулы I преобразуют посредством кислоты, которая не попадает под определение [PA] превращая в соль, образующуюся присоединением кислоты основания формулы I с помощью кислоты [PA] с вышеназванными значениями; и, если желательно, полученную соль, образующуюся присоединением кислоты, основания формулы I с помощью кислоты [PA] превращают в другую соль, образующуюся присоединением кислоты, основания формулы I посредством кислоты [PA] и/или, если желательно, смеси изомеров разделяют на отдельные изомеры.

Способ а). Преобразование основания формулы I с помощью кислоты [PA] до соответствующей соли осуществляется собственно по известным методикам, предназначенным для образования солей, получаемых присоединением кислот основных соединений.

Преобразование до соли, образующейся присоединением кислоты, осуществляется, например, в растворителях, в частности в органических растворителях, прежде всего в полярных органических растворителях, в первую очередь в сложных эфирах, например сложных эфирах, содержащих группы низших алканоилов и низших алкилов, таких, как этиловый эфир уксусной кислоты; в амидах, в которых два атома водорода замещены на низшие алкилы, таких, как диметилформамид; в спиртах, например гидрокси-низших алканах, таких, как метанол, этанол, этиленгликоль или глицерин; или ариловые спирты, таких, как фенолы, например фенол, или диметилсульфоксид, в отсутствии или в присутствии воды, преимущественно в отсутствии воды. Особенно предпочтительным является преобразование в спиртах, в частности в гидрокси-низших алканах.

Преобразование осуществляется, например, в свободном растворе или на хроматографических колоннах, например в результате гель-фильтрации или на ионообменниках, или над полупроницаемыми мембранами в результате осмотических процессов.

Такое преобразование осуществляется при температуре между температурой замерзания и температурой кипения соответствующих растворителей, преимущественно между 0 и 50^oC, в частности между 20 и 40^oC, например при комнатной температуре, в отсутствии инертного газа, такого, как азот или аргон.

Основания в соединении формулы I и кислота [PA] при реакции используются в соответствующих молярных соотношениях, или кислота [PA] используется в избытке. Предпочтительно отдельные компоненты используются в таком молярном отношении, которое соответствует соотношению молярности основания формулы I и кислоты [PA] в предложенных солях, образующихся присоединением кислот.

Полученные соли осаждаются либо при охлаждении, либо самостоятельно, либо в результате добавления растворителей, в частности неполярных растворителей, например простых спиртов, таких, как диэтиловый спирт или вода, и/или в результате частичного или полного выпаривания.

Способ б). В качестве предшественника или защищенного карбонила CW₁W₂ следует назвать, например, ди-низший алкоксиметил, C₁-C₂-алкилендиоксиметил, дигалогенметил, ди-низший алкилтиометил или C₁-C₂-алкилендитиометил.

Предпочтительной группой CW₁W₂ в соединениях формулы II является свободный карбонил.

Реакция конденсации согласно способу б) осуществляется при известных условиях с образованием гидразонов и проводится в присутствии кислоты [PA] которая одновременно оказывает каталитическое действие. [PA] берется в основном в таком количестве, при котором осуществляется протонирование участвующей в реакции аминогруппы в соединении формулы III только лишь в такой незначительной мере, чтобы она была еще реакционноспособной. Особенно предпочтительно использовать для этого исходные соединения, содержащие солеобразующие группы, такие, как соли кислоты [PA] которые в данном случае получают на месте, или из свободных соединений, или солей легко летучих кислот, таких, как галоводородные кислоты, например HBr или HCl, муравьиная кислота, уксусная кислота или углекислота (карбоновая или бикарбоновая), причем реакция может осуществляться, например, в присутствии каталитически действующего небольшого избытка кислоты [PA] В качестве растворителя применение находит один из растворителей, указанный в способе а, особенно водный растворитель, такой, как вода, при предпочтительных температурах от 20^oC вплоть до температуры кипения реакционной смеси, в частности при температуре кипения смеси, в присутствии или отсутствии инертного газа, такого, как азот или аргон. Для соединений формулы II пригодны такие предшествующие карбонильные группы CW₁W₂, которые в условиях конденсации переходят в свободный карбонил.

Для синтеза соединений формулы I соединение формулы III рекомендуется использовать в избытке.

Способ в). В промежуточных продуктах формулы IV W₃ означает, например, свободный или функционально измененный карбоксил, в частности галогенкарбонил, циано, имино-низший алкоксикарбонил, имино-низший алкилтиокарбонил, или тиокарбамоил.

Группа W₃ в соединении формулы IV при получении амидинов формулы I может означать, например, образующуюся присоединением кислоты соль иминоэфира, содержащего низшую алкильную группу, или иминотиоэфир, содержащий низшие алкильные группы, с названными кислотами S, например С(=NH)-OC₂H₅[PA] или -C(= NH)-SC₂H₅[PA] далее тиокарбамоил или цианогруппы.

В результате преобразования иминоэфира, содержащего низшие алкильные группы, формулы IV (в виде кислоты [PA] определенной выше), с помощью аммиака или первичных или вторичных аминов получают незамещенные или монозамещенные, или двузамещенные соли, образующиеся присоединением кислот соответствующих амидинов согласно формуле I. Цианосоединения формулы IV можно в результате реакции с первичной или вторичной аммониевой солью, в которой два атома водорода замещены на низшие алкильные группы, соли кислот [RA] также перевести в моно- или дизамещенную соль амидина формулы I.

Группа W₃ в соединении формулы IV может означать при получении карбамоил-замещенных оснований формулы I как компонента солей, образующихся присоединением кислот, с кислотами [PA] например, следующее: карбокси, галокарбонил (например, -COC1) или ди-низший алкоксикарбонил. Образование в данном случае одно- или двузамещенных оснований формулы I, замещенных карбамоилом как составной части солей, образующихся присоединением кислот, с кислотой [PA] из соответствующих промежуточных продуктов формулы IV, в которой W₃ означает карбокси, галокарбонил или ди-низший алкоксикарбонил, в результате преобразования посредством аммиака или первичных или вторичных аминов, собственно известно. Соответствующие соли, образующиеся присоединением кислот оснований формулы I, могут быть получены из реакционной смеси в результате осаждения, в частности, в результате подкисления, например, щелочной или нейтральной реакционной смеси, с помощью одной из названных кислот [PA] Группа W₃ в соединении формулы IV при получении солей, образующихся присоединением кислот, с замещенными карбамоилом основаниями формулы I может означать, например, циано. Промежуточные продукты формулы IV, в которой W₃ означает циано, могут быть переведены в результате частичного гидролиза, по реакции Графа-Риттера или через соли сложных имидоэфиров соответствующих кислот [PA] в одно- или двузамещенные основания формулы I, замещенные карбамоилом. Гидролиз цианогрупп проводят таким образом, чтобы реакция прекращалась на стадии образования амина. Для этой цели ведут, в частности, гидролиз с помощью одной из кислот [PA] определяемой, как указано выше, особенно с помощью более сильной из названных кислот, которые имеют pK_A 5, при комнатной температуре или при нагревании, например, до температуры кипения или до 150^oC, в присутствии безводного растворителя или растворителя, содержащего стехиометрическое количество воды.

С помощью реакции Графа-Риттера возможно также получение солей, N-замещенных амидов формулы I из нитрилов формулы IV. Для этого нитрилы подвергают реакции в присутствии преимущественно более сильной (pK_A5) кислоты [PA] с помощью соединений, которые в кислой среде могут образовывать ионы карбения, например, с помощью олефина, такого, как пропилен, или спирта, такого, как этанол.

Сложные имидоэфиры карбоновых кислот получают, например, в результате присоединения спиртов к нитрилам формулы IV, катализируемого кислотой. Из полученных имидов получают соли амидов формулы I расщеплением по Пиннеру - термическим разложением сложных имидоэфиров солей кислотами [PA] при температурах свыше около 80^oC.

Образующиеся ссоли формулы I, в которой X означает остаток -C(=NH)-NH₂, с кислотами [PA] могут быть получены в результате преобразований соединений формулы IV или их солей, посредством одной из вышеназванных кислот [PA] в которой W₃ означает остаток -C(=S)-NH₂, при S-алкилировании, например, с помощью низшего алкилоксонийтетрафторбората, и последующего преобразования с помощью аммониевой соли одной из вышеназванных кислот [РА] Указанные под пунктом в) реакции могут быть осуществлены, если не указано ничего другого, в известных условиях реакции, в отсутствии или, как правило, в присутствии растворителей или разбавителей, преимущественно таких, которые являются инертными по отношению к применяемым реактивам, и их растворяют в отсутствии или присутствии катализаторов, средств конденсации или нейтрализующих агентов, в зависимости от характера реакции и/или компонентов, участвующих в реакции, при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например в температурном диапазоне примерно от 70^oC до около 190^oC, преимущественно от приблизительно -20^oC до 150^oC, например при комнатной температуре или при температуре кипения применяемого растворителя в соответствующей реакционной смеси, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, в данном случае под давлением и/или в инертной атмосфере, например в атмосфере азота.

Способ г). Преобразование любой образующейся присоединением кислот соли основания формулы I с помощью кислоты, не попадающей под определение [РА]-кислот, осуществляется по обычным методикам преобразования солей.

К кислотам, не попадающим под определение [РА] относятся все протоновые кислоты, например не попадающие под определение [РА] органические кислоты, такие, как муравьиная кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота, или неорганические кислоты, такие, как серная кислота, галогенводородные кислоты, такие, как HF, HCl, HBr или HI, а также содержащие водород азотные кислоты или фосфорная кислота. Особенно предпочтительными являются соли галогенводородных кислот.

Преобразование подобных солей кислот, не попадающих под определение [РА] до образующихся присоединением кислот солей кислоты [РА] происходит, например, в растворителях, в частности в органических растворителях, прежде всего в полярных органических растворителях, в первую очередь в сложных эфирах, например в сложных эфирах, содержащих группу низших алканоилов и группу низших алкилов, таких, как этиловый сложный эфир уксусной кислоты, в амидах, например N, N-замещенных амидах, в которых два атома водорода замещены на низшие алкильные группы и которые содержат низшие алканоильные группы, такие, как диметилформамид, в спиртах, например, гидроксинизших алканах, например метаноле, этаноле, этиленгликоле или глицерине, или в ариловых спиртах, таких, как фенолы, например, фенол или диметилсульфоксид, в отсутствии или присутствии воды, в основном в отсутствии воды. Особенно предпочтительным является преобразование в спиртах, в частности гидрокси-низших алканах.

Преобразование может осуществляться также посредством свободных оснований формулы I, которые получают, например, в результате того, что применяемую как исходный продукт соль основания формулы I с кислотой, которая не попадает под определение [РА] переводят в свободное основание с помощью основания, например гидрокси-основания, такого, как щелочной гидроксид, например NaOH или KOH, в водном растворе в присутствии или отсутствии органического растворителя, определенного в пункте а); последующее превращение свободной кислоты осуществляется, например, так, как это описано в способе а).

Соединения формулы I и кислоты [РА] используются при названных преобразованиях в соответствующих молярных соотношениях или кислота [РА] используется в избытке. Предпочтительно отдельные компоненты применяются в таком молярном отношении, которое соответствует отношению молярности основания формулы I и кислоты [РА] в предложенных солях, образующихся присоединением кислот.

Такое преобразование осуществляется при температурах между температурой замерзания и температурой кипения соответствующих растворов, преимущественно между 0 и 50^oC, в частности между 20 и 40^oC, например, при комнатной температуре, в присутствии или отсутствии инертного газа, такого, как азот или аргон.

Полученные соли осаждаются, например, после охлаждения, или их высаживают в результате добавления растворителей, особенно неполярных растворителей, например простых эфиров, таких, как диэтиловый эфир, или посредством воды, и/или в результате частичного или полного выпаривания.

Дополнительные технологические меры Образующиеся присоединением кислот соли основания формулы I с кислотой [РА] могут быть переведены в соли, образующиеся присоединением кислот, других оснований формулы I и/или других кислот [РА] при этом используют известные способы.

Например, подвергают преобразованию кислоту [РА] основание формулы I или оба компонента соли, образующейся присоединением кислот.

Например, кислоту [РА] можно заменить или непосредственно в результате обработки в присутствии вводимой кислоты [РА] которую можно использовать, например, в избытке, или косвенно путем перевода основания формулы I, содержащегося в соли, образующейся присоединением кислот, которые применяются как исходный материал, в свободное основание, например, в результате преобразования применяемой как исходный продукт соли формулы I с помощью основания, в частности гидроксиоснования, как гидроокиси щелочного металла, например, NAOH или KOH, в водном растворе в присутствии или преимущественно в отсутствии органического растворителя, как указано в пункте а), в свободное основание, и последующего превращения этого свободного основания согласно способу а) в другую соль формулы I, далее в результате диализа, посредством ионообменников или гель-хроматографии.

Также и основание формулы I внутри образующейся присоединением кислот соли, состоящей из основания формулы I и кислоты [РА] можно перевести в другое основание согласно формуле I.

Так, например, основания формулы I, в которой X означает остаток - C(= S)-NH₂, в результате S-алкилирования, например, посредством тетрафторбората оксония, в котором три атома водорода замещены на низшие алкильные группы, и последующего преобразования с помощью аммониевой соли из кислоты [РА] содержащейся в первоначальной соли, и аммиака непосредственно могут быть переведены в другие основания формулы I, в которой X означает остаток -C(=NH)-NH₂, при этом в полученных солях, образующихся присоединением кислот, кислотная компонента та же самая, как и прежде.

Основание соли формулы I, в которой W₃ означает остаток формулы - C(= NH)-NH-OH, можно в результате преобразования в присутствии основания, такого, как триэтиламин, и окисляемого реактива, такого, как пентакарбонил железа, в органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, при повышенных температурах, преимущественно при температуре кипения реакционной смеси, и последующего преобразования полученного продукта с помощью той же самой кислоты [РА] перевести в соли формулы I, в которой X означает остаток - C(= NH)-NH₂, причем [РА] по отношению к исходной соли является неизменной.

Получаемые согласно изобретению смеси изомеров можно известным образом разделить на отдельные изомеры: рацематы, например в результате образования солей с помощью оптически чистых солеобразующих реактивов и разделения полученной таким образом смеси диастереоизомеров, например посредством фракционной кристаллизации или в результате хроматографии на оптически активных материалах колонны.

В способе используются преимущественно такие исходные вещества, которые способствуют получению описанных выше как особенно ценных солей присоединения кислот.

Возможно также осуществлять способ, исходя из соединений, получаемых на любой технологической стадии как промежуточный продукт, с осуществлением отсутствующих технологических этапов, или в которых исходное вещество образуется в условиях реакции или применяется в форме производного, например его соли.

Фармацевтические композиции Как указано выше, предлагаемые соли формулы I могут быть использованы в фармацевтических композициях, в качестве фармакологически-активного начала в эффективном количестве. Особенно предпочтительными являются композиции для энтерального, особенно орального, а также парентерального использования (лекарств). Эти композиции содержат биологически-активное вещество само по себе или преимущественно вместе с применяемым в фармацевтике материалом-носителем. Дозировка этого биологически-активного вещества зависит от стадии болезни, а также от видов, возраста, веса и индивидуального состояния больного и от способа применения.

Такие фармацевтические композиции содержат приблизительно от 0,1% до около 95% активного вещества, причем разовые формы применения имеют преимущественно от 1% до около 90% а неразовые формы применения - преимущественно от 0,1% до 20% активного вещества. Единые формы дозировки, например, драже, таблетки или капсулы, содержат от 1 мг до 500 мг активного вещества.

Фармацевтические композиции получают собственно известным способом, например посредством обычных способов смешения, гранулирования, дражирования, растворения или лиофилизации. Также можно получить фармацевтические составы для орального применения в результате того, что активное вещество комбинируют с одним или несколькими материалами-носителями, полученную смесь в данном случае гранулируют, и эту смесь или гранулят, если желательно, перерабатывают в результате добавления дополнительных вспомогательных веществ в таблетки или драже-ядра.

Пригодные вещества-носители это, в частности, наполнители, такие, как сахар, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты из целлюлозы и/или фосфаты калия, например трикалийфосфат или гидрофосфат кальция, далее связующие вещества, такие, как крахмалы, например кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/или, если желательно, взрывчатые вещества, как вышеназванные крахмалы, далее карбоксиметил-крахмал, поливинилпирролидон с поперечными связями, альгиновая кислота или соль этой кислоты, такая, как альгинат натрия.

Дополнительные вспомогательные средства в первую очередь это средства для регулирования текучести и смазочные средства, например кремневая кислота, тальк, стеариновая кислота, или их соли, такие, как стеарат магния или стеарат кальция и/или полиэтиленгликоль или их производные.

Драже могут быть покрыты оболочками, устойчивыми к желудочному соку, при этом применяют среди прочего концентрированные растворы сахара, содержащие в данном случае арабский каучук, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или двуокись титана, растворы лака в соответствующих органических растворителях или смесях растворителей, или для получения покрытий, устойчивых к желудочному соку, растворах соответствующих целлюлозных препаратов, таких, как фосфат ацетилцеллюлозы или фосфат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или драже с оболочками могут быть добавлены красители или пигменты, например, для идентифицирования или для маркировки доз активных веществ.

Орально применяемые фармацевтические составы это также вставные капсулы из желатины, а также мягкие закрытые капсулы из желатины и пластификатора, такого, как глицерин или сорбит. Вставные капсулы могут содержать активное вещество в виде гранулята, например, в смеси с наполнителями, например кукурузным крахмалом, связующими веществами и/или веществами, придающими скользкость (таблеткам), такими, как тальк или стеарат магния, а также стабилизаторами. В мягкие капсулы активное вещество может быть добавлено преимущественно в соответствующих жидких вспомогательных веществах, таких, как жирные масла, парафиновое масло или в жидких полиэтиленгликолях, растворенное или суспендированное, возможно также со стабилизатором.

Другие оральные формы применения это, например, обычно приготовленные сиропы, содержащие активное вещество, например, в суспендированном виде или в концентрации примерно 0,1% 10% преимущественно около 1% или в аналогичной концентрации, которая дает, например, соответствующую разовую дозу при измерении 5 или 10 мл. Далее рассматриваются, например, концентраты в виде порошка или жидкие концентраты для подготовки смесей, получаемых путем встряхивания, например, в молоке. Такие концентраты могут быть упакованы также в виде разовых количеств.

Для ректально применяемых фармацевтических препаратов можно рассматривать, например, суппозитории, которые состоят из комбинации активного вещества с основной массой суппозиториев. В качестве основной массы суппозиториев пригодны, например, природные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.

Для парентерального применения пригодными являются в первую очередь водные растворы активного вещества в водорастворимой форме, например растворимой в воде соли, или водные инъекционные суспензии, которые содержат вещества, способствующие повышению вязкости, например натрий-карбоксиметилцеллюлоза, сорбит и/или декстран и возможно стабилизаторы. При этом активное вещество, в данном случае вместе со вспомогательными веществами, может храниться также в виде лиофилизата и перед парентеральным применением в результате добавления соответствующих растворителей может доводиться до состояния раствора. Изотонический раствор для инфузии может быть получен, в частности, путем добавления соответствующих солей, таких, как NaCl, буферов, таких, как фосфатный буфер, например, с натрием как противоионом, и/или многоатомных спиртов, дающих при окислении моносахарид, таких, как маннитол, при этом могут присутствовать также и другие названные вспомогательные вещества.

Растворы, приготовленные, например, для парентерального введения, могут также использоваться и как инфузионные растворы.

Предложенные соли и композиции можно использовать для лечения болезней, особенно обусловленных отсутствующим замедлением S-аденозилметиониндекарбоксилазы, болезненных состояний, которые предрасположены к лечению с помощью замедлителя S-аденозилметиониндекарбоксилазы. Образующиеся присоединением кислот соли изобретения могут отпускаться также профилактически или терапевтически, особенно в количествах, пригодных для замедления S-аденозилметиониндекарбоксилазы, при этом их применяют преимущественно в виде фармацевтических препаратов. В этом случае отпуск (лекарства) производится при весе тела примерно 70 кг; особенно эффективна против названных заболеваний - ежедневная доза примерно 1 1000 мг, преимущественно 25 100 мг орально или от 2 50 мг парентерально, речь идет об образующейся присоединением кислот соли изобретения; лекарство отпускается, например, теплокровным, например, человеку, который нуждается в подобном лечении, например если они страдают простейшими инфекциями или опухолями.

Предлагаемые фармацевтические составы могут быть использованы для введения млекопитающему, например человеку, для предупреждения и лечения заболевания, чувствительного к лечению с помощью замедлителя S-аденозилметиониндекарбоксилазы, особенно опухолевого заболевания или простейшей инфекции, включая эффективное для торможения S-аденозилметиониндекарбоксилазы количество соли, образующейся присоединением кислот формулы I, или таутомеры этой соли, и фармацевтически приемлемое вещество-носитель.

Исходные соединения Протонные кислоты [РА] известны; их получают по известным способам, или они имеются в продаже.

Исходные основания в соединении формулы I получают собственно известными способами, например следующим образом: (i) соединение формулы II, используемое в способе a), конденсируют с амином формулы III, определяемом в способе a), (ii) в соединении формулы IV, определяемом в способе b), остаток W₃ переводят в группу и, если желательно, полученное соединение формулы I превращают в другое соединение формулы I, если желательно, полученную соль превращают в свободное соединение или в другую соль, и/или, если желательно, полученное свободное соединение формулы I с солеобразующими свойствами превращают в соль.

В последующем более подробном описании способов (i) (ii) встречающиеся в формулах значения радикалов, а также [РА] имеют соответственно указанные для образующихся присоединением кислот солей оснований формулы I с кислотами [РА] значения, если не указано ничего другого.

Способ (i). В качестве функционально варьируемого или замещенного карбонила CW₁W₂ следует назвать, например, ди-низший алкоксиметил, C₁-C₂-алкилендиоксиметил, дигалогенметил, ди-низший алкилтиометил или C₁-C₂-алкилендитиометил.

Предпочтительно группа CW₁W₂ в соединениях формулы II представляет свободный карбонил.

Реакция конденсации согласно способу a) осуществляется при известных условиях при образовании гидразонов. Она катализирована кислотой. В соединениях формулы II пригодными являются такие защищенные карбонильные группы CW₁W₂, которые в условиях конденсации переходят в свободный карбонил.

Для получения соединений формулы I рекомендуется использовать соединение формулы III в избытке.

Промежуточные продукты формулы II получают, например, в результате того, что соединение формулы V сначала в результате обработки сероводородом переводят в соответствующий тиокарбоксамид [-C(=S)-NH₂] Последний можно получать другим путем, исходя из аналогового карбоксамида [-C(=O)-NH₂] например, в результате преобразования посредством Лауссон-реактива [2,4-бис-(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,3,2,4-дитиадифосфетан] Тиокарбоксамиды подвергают S-алкилированию, например, с помощью низшего алкилйодида или тетрафторбората оксония, в котором три атома водорода замещены на низшие алкильные группы, и, таким образом, переводят в имино-тиосложные эфиры, содержащие низшие алкильные группы-гидройодиды [C(=NH)S-алкилHl] или тетрафторбораты, которые в результате реакции преобразования можно легко перевести с помощью аммиака в желаемые карбоксимидамиды формулы I [ср. S. Patai (еd.). The Chemistry of Amidines and Imidates, Wiley, London etc. 1975, р. 303 304] Получение карбоксамидов формулы II из цианосоединений формулы V протекает аналогично подробно описанному в способе (ii) получению карбоксамидов формулы I из цианосоединений формулы IV.

Следующая возможность получения соединений формулы II состоит в том, что соединение формулы V, в которой группа CW₁W₂ определена, как в формуле II, обрабатывают этанолом и соляной кислотой, например, в хлороформе или диэтиловом эфире, при этом образуется соответствующий гидрохлорид иминоэтилового спирта, который в результате преобразования аммиаком и, например, метанола можно перевести в желаемый карбоксимидамид формулы II.

Исходные соединения формулы V, собственно, являются известными, или их можно получить аналогично известным соединениям.

Соединения формулы V можно получать, например, в результате внутримолекулярного ацилирования по Фриделю-Графтсу фенил-низших алкановых кислот группы формулы VI , в которой W₄ означает циано или его предшественник, или его кислотные производные, например хлориды или ангидриды. В качестве катализаторов при использовании свободных кислот можно при