Производное тиазолидин-2,4-диона, способ его получения, производное тиазолидин-2,4-диона в качестве промежуточного продукта при получении ароматических аминоспиртовых производных

Производное тиазолидин-2,4-диона, способ его получения, производное тиазолидин-2,4-диона в качестве промежуточного продукта при получении ароматических аминоспиртовых производных

Реферат

 

Использование: в химии ароматических аминоспиртовых производных в качестве промежуточных соединений. Сущность изобретения: продукт: производное тиазолидин-2,4-диона формулы , где R⁷ - водород или ацетил. Соединение получают взаимодействием n-гидроксибензальдегида с тиалолидин-2,4-дионом, полученный 5-(4-ацетиоксибензилиден)тиазолидин-2-4-дион гидрируют до 5-(4-ацетоксибензил)тиазолидин-2,4-диона, который взаимодействием с трифенилметилхлоридом переводят в целевое соединение. 3 с. и 2 з. п. ф-лы.

Изобретение относится к двум промежуточным соединениям, которые используются при получении ряда соединений, характеризуемых 2-[2-/замещенный фенилокси-, тио- или -метил/-1-метил-этил]-аминоэтальной структурой и обладающих ценными антидиабетическими свойствами, являющимися средствами борьбы с полнотой. Кроме того, эти соединения являются средствами лечения и профилактики гиперлипемии и гипергликемии, а благодаря ингибированию действия альдозоредуктазы они оказываются также эффективными при лечении и профилактике осложнений диабетов. Помимо этого они эффективны при лечении и профилактике связанных с полнотой гипертонии остеопороза. В соответствии с изобретением предлагаются также способы получения соединений изобретения.

Авторами изобретения были открыты два новых промежуточных соединения, полезных при получении ограниченной серии новых 2-[2-/замещенный фенилокси-1-метидэтил] -аминоэтанольных производных, которые обладают ценным антидиабетическим действием и действием против ожирения в сочетании с низкой токсичностью и значительно уменьшенными побочными эффектами. Более того эти соединения обладают способностью ингибировать действие альдозоредуктазы, благодаря чему они могут оказаться также эффективными при лечении и профилактике осложнений диабетов. Они эффективны также при лечении и профилактике связанных с ожирением гипертонии и остеопорозом.

Целью изобретения является ряд соединений данного типа.

Дополнительной целью изобретения является использование этих соединений, в качестве промежуточных в получении соединений, обладающих антидиабетическим действием и действием против ожирения, предпочтительнее в сочетании с низкой токсичностью и значительно более слабыми побочными эффектами.

Соединения изобретения представляют собой соединения общей формулы (I) где R⁷ представляет водород или ацетил.

Промежуточные по изобретению особенно полезны при получении соединений формулы (I) где R⁰ обозначает водородный атом, метильную группу или гидроксиметильную группу; R¹ 5-метил-тиазолидин-2,4-дион; Х атом кислорода; Ar группу формулы (II) или (III) где R⁴ обозначает водородный атом, атом галогена, гидроксильную группу, гидроксиметильную группу, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 углеродных атомов, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 углеродных атомов, алифатическую карбоксильную ацилоксигруппу, содержащую от 1 до 6 углеродных атомов, нитрогруппу, цианогруппу, аралкилоксигруппу, у которой аралкильная часть определена ниже, арилоксигруппу, у которой арильная часть определена ниже, арильную группу, значения которой определены ниже, или галоидалкильную группу, содержащую от 1 до 4 углеродных атомов; R⁵ водородный атом, атом галогена, гидроксильную группу, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 углеродных атомов, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 углеродных атомов, или нитрогруппу; R⁶ водородный атом, атом галогена, гидроксильную группу, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 углеродных атомов, или алкильную группу, содержащую от 1 до 5 углеродных атомов; причем упомянутая аралкильная часть представляет собой алкильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов и которая замещена 1 или 2 арильными группами, как это определено ниже; указанные арильные группы представляют собой карбоксициклические арильные группы, которые содержат от 6 до 10 кольцевых углеродных атомов и которые являются либо незамещенными, либо замещенными по меньшей мере одним заместителем, выбираемым из класса, который охватывает заместители B, определенные ниже; вышеупомянутые заместители B выбирают из класса, который охватывает атомы галогена, алкильные группы, содержащие от 1 до 4 углеродных атомов, алкоксигруппы, содержащие от 1 до 3 углеродных атомов, нитрогруппы, галоидалкильные группы, каждая из которых содержит от 1 до 4 углеродных атомов, и гидроксильную группу; и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы I описаны и заявлены в качестве новых соединений в заявке N 92004433.04.

В соответствии с изобретением предлагаются также способы получения соединений изобретения общей формулы где R⁷ имеет значения, указанные выше.

Предлагаемый способ включает стадии: I) реакцию n-гидроксибензальдегида с тиазолидин-2,4-дионом с получением 5-(4-ацетоксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона; II) гидрирование полученного 5-(4-ацетоксибензилиден)-тиазолидин-2,4-диона с получением 5-(4-ацетоксибензил)тиазолидин-2,4-диона; III) реакцию полученного 5-(4-ацетоксибензил) тиазолидин-2,4-диона с трифенилметилхлоридом с получением 5-(4-ацетоксибензил)-3-трифенилметил-тиазолидин-2,4-диона; IV) необязательный гидролиз полученного соединения.

Изобретение обеспечивает применение соединения общей формулы где R⁷ имеет значение, указанное выше, в качестве промежуточного для получения соединений общей формулы I где значения Ar, R⁰, X, R¹, R² и R³ определены выше.

Промежуточные соединения изобретения могут быть превращены, например, как описано ниже, в соединение формулы XI где значения X, R¹, R² и R³ определены выше, с последующей реакцией (стадия А) с соединением формулы XIII где значения символов R⁰ и Ar определены выше, Z³ обозначает водородный атом или гидроксизащитную группу, с получением соединения формулы XIV где значения символов R⁰, R¹, R², R³, X, Ar и Z³ определены выше, после чего (стадия B) полученное соединение формулы (XIV) восстанавливают с получением соединения формулы XV где значения символов R⁰, R¹, R², R³, X, Ar и Z³ определены выше, а затем, если необходимо, удаляют защитную группу из молекулы соединения, у которого Z³ обозначает гидроксизащитную группу, в результате чего получают соединение формулы (I).

Природа гидроксиблокирующей группы, которая обозначена символом Z³, для осуществления изобретения решающего значения не имеет, поэтому любая такая группа, которую обычно применяют в качестве оксиблокирующей группы, в равной степени приемлема для использования при проведении данной реакции. Примеры таких групп включают в себя тетрагидропираниловую, метоксиметиловую, дифенилметиловую, тритиловую, триметилсилиловую, трет.-бутилдиметилсилиловую и трет. -бутилдифенилсилиловую группы. В том случае, если по завершении стадий A и B необходимо удалять блокирующие группы, тип реакции их удаления зависит от природы блокирующей группы, что хорошо известно в данной области техники. Также хорошо известны и проводимые с этой целью реакции. Примеры таких реакций удаления приведены Т.У. Грином в работе "Protective Groups in Organic synthesis", издание "Джон уили энд санс", и в работе Дж.Ф.У. Макоми "Protective Groups in Organic Chemistry" издательство "Пленум пресс".

На стадии A указанный выше реакции соединение формулы (XIV) получают реакцией аминосоединения (XI) с карбонильным соединением формулы (XIII).

Эту реакцию можно проводить в присутствии или без использования дегидратирующего агента, в частности безводного карбоната натрия, безводного карбоната калия, безводного сульфата натрия, безводного хлорида кальция, безводного сульфата магния или обезвоживающего молекулярного сита.

Обычно реакцию предпочтительнее проводить в среде растворителя, природа которого не имеет решающего значения при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на ход реакции и что он способен растворять реагенты по меньшей мере в некоторой степени. Предметы приемлемых растворителей охватывают углеводороды, которые могут быть алифатическими или ароматическими, в частности бензол, ксилол, гексан и гептан; галоидированные углеводороды, в особенности галоидированные алифатические углеводороды, в частности хлороформ, хлористый метилен и четыреххлористый углерод; простые эфиры, в частности диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, в частности диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфосфортриамид; спирты, в частности метанол и этанол; сульфоксиды, в частности диметилсульфоксид; сульфолан; а также смеси любых двух или большего числа растворителей, которые перечислены выше.

Реакцию проводят в широком интервале температур, а конкретно выбираемая реакционная температура для осуществления изобретения решающего значения не имеет. Обычно заявитель находит удобным проводить эту реакцию при температуре в пределах от достигаемой при охлаждении льдом до точки кипения используемого растворителя. Подобным же образом в широком диапазоне можно варьировать продолжительность времени, которое требуется для протекания реакции, в зависимости от многих факторов, прежде всего от реакционной температуры и природы используемых реагентов. Однако в большинстве случаев, когда реакцию проводят в предпочтительных условиях, указанных выше, достаточной является продолжительность от 0,5 до 10 ч.

Эту реакцию предпочтительнее проводить в среде растворителя, в частности углеводорода или спирта, в течение промежутка времени от 1 до 5 ч при температуре от достигаемой охлаждением льдом до температуры кипения (с обратным холодильником). Еще предпочтительнее проводить реакцию в бензоле путем выдержки при температуре кипения с обратным холодильником в течение периода времени от 1 до 3 ч с одновременным удалением образующейся воды.

На стадии B соединение формулы (XV) получают восстановлением соединения формулы (XIV), которое может быть получено согласно вышеизложенному при описании стадии A. Эту реакцию обычно проводят с использованием восстановительного агента или путем гидрогенизации в присутствии катализатора. В том случае, когда восстановление проводят с использованием восстановительного агента, для осуществления изобретения природа восстановительного агента не имеет значения, поэтому в ходе этой реакции можно с равным успехом использовать любой из тех восстановительных агентов, которые обычно применяют в ходе проведения реакций такого типа. Примеры подходящих восстановительных агентов включают в себя гидриды металлов, в частности литийборгидрид, натрийборгидрид, натрийцианоборгидрид, литийалюминийгидрид и диизобутилалюминийгидрид. Обычно такую реакцию предпочтительнее проводить в среде растворителя, природа которого значения не имеет при условии, что он не оказывает никакого нежелательного воздействия на ход реакции и что он способен растворять реагенты по меньшей мере в некоторой степени. Примеры приемных растворителей охватывают углеводороды, которые могут быть как алифатическими, так и ароматическими, в частности бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан простые эфиры, в частности диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, или диоксан; амиды, в частности диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; спирты, в частности метанол, этинол или изопропанол; а также смеси любых двух или большего числа растворителей, перечисленных выше.

Эта реакция протекает в широком диапазоне температур, причем конкретно выбираемая реакционная температура решающего значения для осуществления изобретения не имеет. Обычно заявитель считает удобным проводить реакцию при любой температуре от достигаемой охлаждением льдом до повышенных, составляющих, например, 50^oC или больше. Промежуток времени, который необходим для проведения реакции, также варьируется в широких интервалах в зависимости от многих факторов, в особенности от реакционной температуры и природы реагентов. Однако в большинстве случаев промежуток времени в пределах от 0,5 ч до нескольких дней, как правило, считается достаточным.

Такую реакцию предпочтительнее проводить с использованием натрийборгидрида или натрийцианоборгидрида в присутствии спиртового растворителя и при температуре от достигаемой охлаждением льдом до 50^oC в течение промежутка времени от 1 до 24 ч.

В том случае, когда реакцию восстановления проводят путем гидрогенизации в присутствии катализатора, в качестве этого последнего можно использовать любой из катализаторов, которые обычно применяют при каталитическом восстановлении, а природа катализатора при осуществлении настоящего изобретения не имеет. Примеры предпочтительных катализаторов охватывают палладий на древесном угле или окись платины. Обычно такую реакцию предпочтительнее проводить в среде растворителя, природа которого не имеет решающего значения при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на ход реакции и что он способен растворять реагенты по меньшей мере в некоторой степени. К примерам приемлемых растворителей относятся простые эфиры, в частности диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, в частности диметилформамид и диметилацетамид; спирты, в частности метанол, этанол или изопропанол; сложные эфиры, в частности метилацетат и этилацетат, а также смеси любых двух или большего числа растворителей, перечисленных выше. В случае использования палладиевого катализатора каталитическую гидрогенизацию предпочтительнее проводить под давлением от среднего до высокого, предпочтительнее от 1 до 5 кг/см². При использовании платинового катализатора гидрогенизацию предпочтительнее проводить под атмосферным давлением. Такую реакцию проводят в широком диапазоне температур, причем конкретно выбранная температура для осуществления изобретения решающего значения не имеет. Обычно заявитель считает удобным проводить реакцию при температуре в интервале от комнатной до 50^oC. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии спиртового растворителя, особенно метанола или этанола.

Те соединения формулы (XIII), в которых R⁰ представляет атом водорода, являются соединениями формулы В вышеприведенных формулах значения символов Ar и Z³ определены выше, а символом R обозначена низшая алкильная группа, предпочтительнее группа, содержащая от 1 до 4 углеродных атомов, а частности такие примеры, которые приведены в связи с упомянутыми заместителями B.

На стадии I этой схемы реакций соединения формулы (f) обрабатывают обычными средствами, например, согласно изложенному в работе Oroan c sunthesis I, с. 336, которая в данном описании упомянута в качестве ссылки, с получением соединения формулы (g).

Этот процесс обычно проводят посредством реакции соединения формулы (f) с цианистым водородом или триметилсилилцианидом в присутствии иодистого цинка и в среде растворителя или без него, в результате чего получают циангидриновое производное, после чего полученное ангидриновое производное подвергают гидролизу, который катализируют кислотой. Реакцию получения циангидринового соединения обычно проводят в широком диапазоне температур, например, от достигаемой охлаждением льдом до повышенной, предпочтительнее при температуре от комнатной до 100^oC. Гидролиз, катализируемый кислотой, как правило, проводят с использованием обычной кислоты, например минеральной кислоты, в частности соляной кислоты или серной кислоты, или органической кислоты, в частности n-толуолсульфокислоты или уксусной кислоты, в присутствии избытка воды и при температуре от комнатной до точки кипения реакционной смеси (с обратным холодильником), в течение промежутка времени от нескольких десятков минут до нескольких десятков часов. Такую реакцию предпочтительнее проводить при температуре кипения с обратным холодильником в присутствии соляной кислоты или серной кислоты в течение промежутка времени от 30 мин до 10 ч.

После этого полученное таким образом соединение формулы (g) можно подвергать этерификации путем реакции катализируемой кислотой этерификации или обработкой этерифицирующим агентом, в частности диазоалканом или алкилгалогенидом совместно с щелочью, в результате чего образуется соединение формулы (h).

Катализируемую кислотой этерификацию можно проводить, например, реакцией соединения формулы (g) с избытком спирта в среде растворителя или без него, предпочтительнее в присутствии минеральной кислоты, в частности соляной кислоты или серной кислоты, или органической кислоты, в частности n-толуолсульфокислоты, при приемлемой температуре, например, от комнатной температуры до повышенной, в течение приемлемого промежутка времени, например от нескольких часов до нескольких дней.

Этерификацию с использованием диазоалкана предпочтительнее проводить в среде растворителя, например спирта, в частности метанола или этанола; углеводорода, который может быть алифатическим или ароматическим, в частности бензола, толуола, ксилола, гексана или гептана; простого эфира, в частности диэтилового эфира, тетрагидрофурана или диоксана, или смеси любых двух или большего числа растворителей, перечисленных выше. Эту реакцию проводят в широком диапазоне температур, причем точная величина температуры для осуществления изобретения значения не имеет. Обычно заявитель считает удобным проводить такую реакцию при температуре от достигаемой охлаждением льдом до повышенной, предпочтительнее при температуре от достигаемой охлаждением льдом до 60^oC. Промежуток времени, необходимый для завершения реакции, также можно варьировать в широком интервале в зависимости от многих факторов, в особенности от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя.

В ходе проведения реакции этерификации с использованием щелочи и алкилгалогенида применяют такие щелочи, примерами которых могут служить карбонаты щелочных металлов, в частности карбонат калия и карбонат натрия. Такую реакцию, как правило, предпочтительнее проводить в среде растворителя. В отношении природы используемого растворителя отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он не оказывает никакого нежелательного воздействия на ход реакции или на участвующие в ней реагенты и что он способен растворять реагенты по меньшей мере в некоторой степени. Примеры приемлемых растворителей включают в себя спирты, в частности метанол и этанол; простые эфиры, в частности диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; углеводороды, в частности бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; амиды, в частности диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; а также смеси любых двух или большего числа растворителей, перечисленных выше. Такую реакцию можно проводить в широком интервале температур, а точная реакционная температура при осуществлении изобретения решающего значения не имеет. Обычно заявитель предпочитает проводить эту реакцию при температуре приблизительно от комнатной до повышенной. Промежуток времени для завершения этой реакции также можно варьировать в широком диапазоне в зависимости от многих факторов, в особенности от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что эту реакцию проводят в предпочтительных условиях, которые указаны выше, период времени от нескольких часов до нескольких дней обычно оказывается достаточным.

На стадии 3 полученное таким образом соединение формулы (h) блокируют с использованием обычных оксиблокирующих групп, получая соединение формулы (i). К примерам пригодных для использования оксиблокирующих групп относятся тетрагидропиранильная, метоксиметильная, дифенилметильная, тритильная, триметилсилильная, трет.-бутилдиметилсилильная и трет.-бутилдифенилсилильная группа, как это изложено, например, в работе Т.У. Грина "Protective Groups in Organic Syntheses", издательство "Джон Уили энд санс", и работе Дж. Ф.У. Макоми "Protective Groups in Organic Chemistry", издательство "Пленум пресс".

Затем на стадии 4 соединение формулы (XVI) можно получить с помощью обычных средств из соединения формулы (i), например, путем реакции соединения формулы (i) с диизобутилалюминийгидридом в углеводородном растворителе, в частности в гексане, гептане, бензоле, толуоле или ксилоле, который предварительно охлажден в ацетоновой бане с сухим льдом.

Соединение формулы (XVI) можно также получать в соответствии с процедурой, которая суммирована в схеме реакции C.

где значение символов Ar, Z³ и R определены выше).

На стадии 1 данной схемы реакций с использованием обычных средств проводят, например, реакцию соединения формулы (i) с гидридом металла, в частности с литийалюминийгидридом или диизобутилалюминийгиридом, в результате чего получают соединение формулы (j).

Такую реакцию, как правило, предпочтительнее проводить в среде растворителя. Не существует каких-либо особых ограничений в отношении природы используемого растворителя при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на ход реакции или на используемые реагенты и что он способен растворять эти реагенты по меньшей мере в некоторой степени. Примеры приемлемых растворителей охватывают простые эфиры, в частности диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан.

Затем с помощью обычных средств полученное таким образом соединение формулы (j) окисляют на стадии 2, например, с использованием комплекса трехокиси серы и пиридина, хромового окислительного агента или путем проведения окислительной реакции Шверна, в результате чего получают соединение формулы (XVI).

В том случае, когда соединение формулы (XVI) является оптически активным, существует возможность получения стереоизомеров соединения формулы (IV), в молекуле которого в положении, обозначенном символом ^*1, имеется симметрический углеродный атом. То есть в случае, если аминосоединение формулы (XVI) оказывается оптически активным, а R^o обозначает водородный атом, возникает возможность раздельного получения соединений формулы (IV), характеризующихся стереохимизмом, который обусловлен любым желаемым сочетанием: (^*1_R, ^*3_R), (^*1_R, ^*3_S), (^*1_S, ^*3_R) или (^*1_S, ^*3_S).

Более того, соединение формулы (g) можно разделять на соединения с помощью любого оптически активного амина, который приемлем для использования при обычном оптическом разделении, например (+)- или (-)-эфедрина или (d)- или (l)-1-фенилэтиламина.

Следующие примеры иллюстрируют получение промежуточных соединений изобретения в то время как приготовление иллюстрирует превращение этих промежуточных в соединения формулы I.

Пример 1. 5-/4-Ацетоксибензил/-3-триыенилметилтиазолидин-2,4-дион 1(а) 5-/4-ацетоксибензилидин/-тиазолидин-2,4-дион.

Смесь, которая включала в себя 200 г n-оксибензальдегида, 229 г тиазолидин-2,4-иона, 280 г ацетата натрия и 660 мл диметилацетамида, перемешивали при 150^oC в течение 1 ч. Затем ее охладили и добавили в эту реакционную смесь 540 мл диметилацетамида и 370 мл уксусного ангидрида. Далее образовавшуюся смесь перемешивали при 50^oC в течение 1,5 ч, после чего ее вылили в воду. Твердый материал, который выпал в осадок, собрали фильтрованием, промыли водной и высушили над безводным сульфатом натрия, получив соединение, указанное в заголовке примера.

1(b) 5-4-ацетоксибензил/-тиазолидин-2,4-дион.

2,0 г 5-/4-Ацетоксибензилидин/-тиазолидин-2,4-диона [полученного согласно изложенному выше на стадии (a)] растворили в 80 мл уксусной кислоты и подвергли гидрогенизации пропусканием водорода под атмосферным давлением через этот раствор при 90^oC в течение 5 ч в присутствии 2,0 г 10%-ного (по массе) палладия на древесном угле. По завершении этого промежутка времени катализатор отфильтровали и фильтрат разбавили толуолом. Затем отгонкой в виде толуольного азеотропа удалили служившую растворителем уксусную кислоту. Кристаллы, которые выделились при добавлении к концентрату толуола и гексана, собрали фильтрованием и высушивали, получив соединение, указанное в заголовке примера.

1 (c) 5-/4-ацетоксибензил/-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.

3,43 г триметиламина добавили в раствор 9,0 г 5- /4-ацетоксибензил/-тиазолидин-2,4-диона [полученного согласно вышеизложенному в стадии (b)] в 70 мл хлористого метилена и в образовавшуюся смесь по каплям добавляли раствор 9,45 г трифенилметилхлорида в 30 мл хлористого метилена. Затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего ее оставили стоять в течение ночи при этой же самой температуре. По истечении указанного периода времени реакционную смесь смешивали с водой и этилацетатом и органический слой отделили, промыли насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушили над безводным сульфатом натрия. Кристаллы, которые выпали в осадок при отгонке растворителя под пониженным давлением, промыли смесью гексана с этилацетатом и высушили, получив соединение, указанное в заголовке примера, т.пл. 169-178^oC.

Пример 2. 5-/4-Оксибензил/-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.

Раствор 2,99 28%-ного (масса/объем) метанольного раствора гидрата окиси натрия в 10 мл метанола по каплям при охлаждении льдом добавили в раствор 7,86 г 5-/4-ацетоксибензил/-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона [полученного согласно вышеизложенному на стадии (c)] в 70 мл толуола и образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего ее оставили стоять в течение ночи при той же самой температуре. Величину pH реакционной смеси добавлением 1 н. водного раствора соляной кислоты довели до 4 и смесь подвергли экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промыли водой и высушили над безводным сульфатом натрия. Затем под пониженным давлением отгонкой удалили растворитель, а кристаллы, которые выпали в осадок, собрали, промыли гексаном и высушили, получив соединение, указанное в заголовке примера, т.пл. 139-148^oC.

Приготовление 1. 5-{4-[2-(R)-Аминопропокси]бензил}-тиазолидин-2,4-дион трифторцетат.

1 (a) 5-(4-[2/R/-трет. бутоксикарбониламинопропокси]-бензил) -3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.

13,2 г диэтилазодикарбоксилата по каплям добавили в раствор 20,7 г трифенилфосфина в 300 мл бензола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. По завершении этого промежутка времени в смесь добавили 35,0 г 5-/4-оксибензил/3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона [полученного согласно вышеизложенному на стадии (d)] и образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В эту смесь затем добавили 13,2 г (R)-2-трет. -бутоксикарбониламино-1-пропанола, после чего ее оставили стоять на ночь. По завершении этого периода в реакционную смесь добавили 40,9 г трифенилфосфина, 23,68 мл диэтилазодикарбоксилата и 33 г (R)-2-трет. бутоксикарбониламино-1-пропанола в указанном порядке в виде 3-х или 4-х отдельных порций и смесь перемешивания затем в течение 2-х дней. По истечению этого периода отгонкой под пониженным давлением из реакционной смеси удалили бензоловый растворитель, а остаток очистили его пропусканием через хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетата с гексаном в объемном соотношении 1:3, в результате чего в виде кристаллов получили 30 г соединения, указанного в заголовке примера, с температурой плавления 153 157^oC.

[]²_D³ + 19,5 (c 1,000, хлороформ).

1 (b) 5-(4-[2/R/-аминопропокси]-бензил) тиазолидин-2,4-дион -триацетат.

500 мл трифторуксусной кислоты по каплям с одновременным охлаждением добавили в раствор 85,8 г 5-(4-[2/R/-трет.- бутоксикарбониламинопропокси]-бензил) -3- трифенилметилтиазолидин-2,5 -диона [полученного согласно вышеизложенному на стадии (e)] в 700 мл хлористого метилена и образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. По завершении этого промежутка времени реакционную смесь освободили от растворителя (хлористого метилена) и трифторуксусной кислоты за счет отгонки под пониженным давлением и к остатку добили смесь бензола с небольшим количеством этилацетата. Выпавшие при этом в осадок кристаллы собрали фильтрованием и перекристаллизовали из смеси метанола с этилацетатом, получив в форме кристаллов соединение, указанное в заголовке примера, с температурой плавления 162-166^oC.

[]²_D³ - 13,0 (c 0,885, метанол).

Приготовление 2. Метил /R/-альфа-трет. - бутилдиметилсилилокси-3-хлорфенилацетат.

Раствор 31,6 г трет. бутилдиметилсилилхлорида в 200 мл диметилформамида по каплям с одновременным охлаждением льдом добавили в раствор 28 г метил-/R/-3-хлорманделата/, полученного согласно изложенному в приготовлении 7 и 28,5 г имидазола в 300 мл диметилформамида, и образовавшуюся смесь перемешивали при той температуре в течение 30 мин, после чего оставили стоять но ночь при 40^oC. По завершении этого периода времени реакционную смесь сконцентрировали выпариванием под пониженным давлением и остаток смешали с водой и этилацетатом. Этилацетатный слой отделили и высушили над безводным сульфатом натрия, а затем под пониженным давлением отгонкой удалили растворитель. Полученный остаток очистили его пропусканием через хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетата с гексаном в объемном соотношении 1:15, в результате чего в форме кристаллов получили соединение, указанное в заголовке примера, с температурой плавления 36-38^oC.

[]²_D³ - 39,1 (c 1,014, хлороформ).

Приготовление 3. /R/-Альфа-трет.-бутилдиметилсилилокси - альфа-/3-хлорфенил/ -ацетальдегид.

Раствор 26 г метил-/R/-альфа-трет. - бутилдиметилсилилокси-3-хлорфенилацетате (полученного согласно вышеизложенному в примере получения 48) в смеси с 1000 мл безводного гексана и 500 мл сухого толуола охладили до температуры 60^oC, а затем в этот охлажденный раствор по каплям добавили 124 мл ГМ раствора диизобутилалюминийгидрида в гексане. Образовавшуюся смесь перемешивали при той температуре в течение 3 ч, после чего в нее добавили 10 мл воды и температуре смеси дали постепенно повыситься до комнатной. Затем реакционную смесь смешали с водой и этилацетатом с последующим ее перемешиванием в течение 30 мин. Нерастворившиеся материалы отфильтровали с использованием продукта "Целит" (торговое наименование) в качестве ускорителя фильтрования, а этилацетатный слой отделили от фильтрата и высушили над безводным сульфатом натрия. Отгонкой под пониженным давлением удалили этилацетатный растворитель и остаток очистили пропусканием через хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетата с гексаном в объемном соотношении 1:60, в результате чего получили соединение, указанное в заголовке примера, с Rf 0,36 [после тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси этилацетата с гексаном в объемном соотношении 1:60] Приготовление 4. 5-[4-(2/R/-/2/R/-/3-хлорфенил/-2- рет.-бутилдиметилсилилоксиэтиламино]-пропокси-/-бензилтиазолидин-2,4 дио.

Смесь, включающую в себя 36,5 г 5-(4-/2/R/-аминопропокси]-бензил) тиазолидин-2,4 дионтрифторацетата (полученного согласно изложенному в приготовлении 1), 98,4 г /R/-альфа - /трет.-бутилдиметилсилилокси/-альфа-фенилацетальдегида (полученного согласно изложенному в приготовлении 3) и 400 мл абсолютного метанола, перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, а затем в эту смесь отдельными порциями добавили 29,0 г цианоборгидрида с одновременным охлаждением на бане с хлористым натрием. Далее реакционную смесь оставили стоять на ночь при комнатной температуре, после чего отгонкой при пониженном давлении из нее удалили метанольный растворитель. Полученный остаток смешивали с водой и этилацетатом. Этилацетатный слой отделили, промыли водным раствором хлористого натрия и высушили над безводным сульфатом натрия. Затем отгонкой при пониженном давлении остаток очистили его пропусканием через хроматографическую колонну с силикагелем, где в качестве элюента использовали смесь этилацетата с гексаном в объемном соотношении 2:1, получив соединения, указанное в заголовке примера.

[]²_D³ - 26,3 (c-0,988, хлороформ).

Приготовление 5. 3-Хлорминдальная кислота.

Смесь 158 г 3-хлорбензальдегида, 111,6 г триметилсилилнитрила каталитическое количество иодистого цинка с перемешиванием выдержан при 90^oC в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охладили льдом и добавили в нее 360 мл концентрированного водного раствора соляной кислоты. Далее образовавшуюся смесь выдержали при температуре кипения в течение 1 ч, после чего ее смешали с водой и этилацетатом. Этилацетатный слой отделили и смешали с 30%-ным (масса/объем) водным раствором гидрата окиси натрия. Водный слой отделили промыли трижды этилацетатом, а затем подкислили концентрированным водным раствором соляной кислоты с последующей экстракционной обработкой этилацетатом. Экстракт промыли водой и высушили над безводным сульфатом натрия. Далее отгонкой под пониженным давлением удалили растворитель, получив в форме кристаллов соединение, указанное в заголовке примера, с температурой плавления 110 114^oC.

Приготовление 6. /R/-3-Хлорминдальная кислота и /S/-3-хлорминдальная кислота.

Смесь 100 г 3-хлорминдальной кислоты (полученной согласно изложенному в примере получения 45) и 32,7 г /R/-/+/ -1- фенетиламина растворили в смеси метанола с диэтиловым эфиром и перекристаллизовали этой смеси. Полученные кристаллы собрали фильтрованием, трижды перекристаллизовали из смеси метанола с диэтиловым эфиром и смешали с новым раствором соляной кислоты. Далее эту смесь подвергли экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт высушили над безводным сульфатом натрия и под пониженным давлением отгонкой удалили растворитель, получив /R/-3-хлорминдальную кислоту в форме кристаллов с температурой плавления 102 105^oC.

[]²_D³ - 153,7 (c 1,026, хлороформ).

К фильтрату, полученному согласно изложенному, добавили соляной кислоты и смесь подвергли экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт высушили над безводным сульфатом натрия и отгонкой под пониженным давлением удалили растворитель. Полученный остаток смешали с 32,7 г /S/-/-/-1-фенетиламина и трижды перекристаллизовали из смеси метанола с диэтиловым эфиром, получив в форме кристаллов /S/-3-хлорминдальную кислоту с температурой плавления 101 - 104^oC. ///6 []²_D³ + 153,9 (c 1,008, хлороформ).

Приготовление 7. Метил-/R/-3-хлорманделат.

18,3 г 10%-ного (масса/объем) раствора триметилсилилдиазометана в гексане по каплям добавили в раствор 28 г /R-3-хлорминдальной кислоты (полученной согласно вышеизложенному в примере 46) в смеси 300 мл метанола с 700 мл бензола и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 1 ч. По завершению этого периода времени отгонкой под пониженным давлением удалили растворитель, получив в виде сырого продукта соединение, указанное в заголовке примера, с []²_D³ - 119,3 (c-1,00, хлороформ) и R_f-0,36 [после тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси этилацетата с гексаном в объемном соотношении 1:5] Приготовление 8. 5-[4-{ 2/R/-[2/R/-/3-Хлорфенил/-2-гидроксиэтиламино]- пропокси)-бензил]-тиа