Производные лактама или их физиологические приемлемые соли или сольваты

Производные лактама или их физиологические приемлемые соли или сольваты

Реферат

 

Сущность изобретения: производные лактама ф-лы I. Реагент 1: соединение ф-лы II. Реагент 2: алкилирующий агент ф-лы III. Условия реакции: в присутствии кислоты при повышенной температуре. Структура соединений ф-лы I,II, III при соответствующих значениях радикалов: 2 с. и 2 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к производным лактама, способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их,и к их использованию в медицине.

Наиболее близкими из уровня техники к заявленным соединениям являются соединения, раскрытые в патентах ДЕ-А-3740352 и ЕР-А-0306323; первый из которых относится к трициклическим кетонам, а второй к незамещенным лактамам. Однако ни тот, ни другой источник никак не раскрывают и не предвосхищают соединений данного изобретения.

В частности, изобретение относится к соединениям, которые являются мощными и селективными антагонистами 5-гидрокси-триптамина (5-НТ) при 5-НТ-рецепторах, расположенных на окончаниях первично чувствительных (эфферентных) нервов. Рецепторы этого типа сейчас обозначаются, как 5-НТЗ-рецепторы и также присутствуют в центральной нервной системе, 5-НТ широко встречается на нервных путях в центральной нервной системе, а нарушение этих путей, содержащих 5-НТ, как известно, вызывает изменения в поведении, такие синдромы, как: подавленность, психомоторная активность, аппетит и память.

Нами найдена новая группа соединений, которые отличаются по структуре от описанных ранее и которые являются мощными антагонистами действия 5-НТ-рецепторов при 5-НТЗ.

В соответствии с изобретением предлагается трициклический лактам общей формулы (I): , где I_m представляет собой имидазольную группу общей формулы: , а R¹ представляет собой атом водорода или группу, выбранную из C_1-6-алкил,-CH₂C_2-5 алкинил и C_3-7 циклоалкил C_1-4 алкил-; n-2 или 3; Q атом галогена или группа, выбранная из гидроксильной, фенил-C_1-3 алкокси-, C₁ балкильной и циано-групп; Q¹ атом водорода или фтора; а также физиологически приемлемые соли и сольваты этого лактама.

Подходящими физиологически приемлемыми солями соединений общей формулы (1) являются соли, полученные при добавлении кислоты, органической или неорганической, например гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, алкил- или арилсульфонаты (например, метансульфонаты или п-толуолсульфонаты), фосфаты, ацетаты, цитраты, сукцинаты, тартраты, фумараты и малеаты. Сольватами могут быть, например, гидраты.

Все оптические изомеры соединений общей формулы (I) и их смеси, включая рацемические смеси и все геометрические изомеры соединений общей формулы (I), охватываются настоящим изобретением.

Особенно желательной группой соединений общей формулы (I) являются те, у которых R¹ представляют собой атом водорода или метильную, изопропильную, проп-2-инильную или циклопентилметильную группу; Q -атом фтора или брома или гидроксильная, фенилметокси-, метильная или циано-группы; Q¹ атом водорода: а n 2.

Предпочтительными соединениями, согласно настоящему изобретению, являются: 6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-2-[5-метил-1Н-имидазол-4-ил] метил 1H-пиридо [4, 3-b] индол-он; 2,3,4,5-тетрагидро-5,6-диметил-2-[/5-метил-1H-имидазол-4-ил/метил] -1Н-пиридо[4, 3-b] индол-1-он; 6,9-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-2-[/5-метил-1H-имидазол-4-ил/метил] 1H-пиридо [4, 3-b] индол-1-он; 6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-2-[/5-метил-1H-имидазол-4-ил/метил] -5-/2-пропинил/-1H-пиридо [4,3-b] индол-1-он; 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-2- [/5-метил-1H-имидазол-4-ил/ метил]-1-оксо-1H-пиридо [4,3-b] индол-6-карбонитрил; 6-фтор-2,3,4,5-тетргидро-5- /1-метилэтил/-2- [/5-метитл-1H-имидазол-4-мл/метил] -1H-пиридо [4,3-b] индол-1-он; и их физиологически приемлемые соли и сольваты.

Мощный и селективный антагонизм 5-НТ при 5-НТЗ-рецепторах соединений настоящего изобретения подтверждается их способностью ингибировать 3-/5-метил-1H-имидазол-4-ил/ -1-[1] метил-t₃ /-1H-индол-3-ил/ -1-пропанон, связанный в гомогенат желудочной оболочки крысы следуя методике, описанной I. Kilpatrick et al. в Nature, 1987, 330, 746 и/или их способность ингибировать деполяризацию, вызванную с помощью 5-НТ блуждающего нерва, выделенного из крысы.

Помимо их активности в качестве мощных и селективных антагонистов 5-НТ при 5-НТЭ- рецепторах, соединения, согласно настоящему изобретению, обладают тем преимуществом, что они обладают значительной продолжительностью действия.

Особенно желательным соединением из-за его высокой активности и длительности действия является 6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-2- [/5-метил-1H-имидазол-4-ил/метил] -1H-пиридо [4,3-b] индол-1-он; и его физиологически приемлемые соли и сольваты. Желательными солями этого соединения являются гидрохлориды, малеаты и бензоаты.

Соединения формулы (I), которые являются антагонистами действия 5-НТ при 5-НТЗ-рецепторах, применяются в таких случаях, как психические расстройства (например, шизофрения и мания); в состоянии повышенного беспокойства; и при тошноте и рвоте, особенно, когда это связано с лечением раковых заболеваний с помощью химиотерапии и радиотерапии, а также при таких же симптомах в послеоперационный период. Соединения формулы (I) также используются при лечении желудочных заболеваний; симптомах желудочно-кишечной дисфункции, таких, которые наблюдаются при дисперсии, язве желудка, сужении пищевода, скоплении газов и раздражении кишечника; мигрени; ожирения и таких условиях, как повышенное чувство голода; и боль. Соединения формулы (I) можно также использовать после злоупотребления лекарственными препаратами и веществами при депрессии, слабоумии и других опознанных расстройствах.

Изобретение, кроме того, предусматривает фармацевтическую композицию, которая содержит, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы соединений общей формулы (I), и их физиологические приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) для использования при лечении человека или животного и которая приготовлена в таком виде, что может быть введена обычным способом.

Такие композиции могут быть приготовлены обычным способом, используя один или более физиологически-приемлемый носитель и/или наполнитель.

Такие соединения, согласно изобретению, могут быть приготовлены для орального, парентерального или ректального введения или в форме, пригодной для введения, с помощью ингаляции или вдуванием (либо через рот, либо через нос).

Предлагаемая доза соединений настоящего изобретения для введения человеку, (имеющему вес примерно 70 кг) составляет 0,001 100 мг, желательно от 0,01 до 50 мг, более желательно от 0,1 до 20 мг активного вещества на единичную дозу, выраженную в виде веса свободной основы, которую можно ввести, например, от 1 до 4 раз в день. Это означает, что возможны изменения в дозировке, в зависимости от возврата и состояния пациента. Дозировка, кроме того, зависит от способа введения.

Соединения общей формулы (I) и его физиологически приемлемые соли и сольваты можно приготовить обычными способами, приведенными ниже. Ранее в описании группы R¹, Q Q¹, n и Jm являются такими же, как они определены для соединения общей формулы (I).

В соответствии с первым способом (А) соединение общей формулы (I) можно получить путем алкилирования соединения формулы (II): соединением формулы (III): X Jm (III) или защищенным его производным, где X представляет собой группу -CH₂, а L представляет собой остаточный атом или группу такую, как галоген (например, хлор, бром или йод) или ацилоксигруппу (например, трифторацетилокси или ацетокси) или сульфонилокси-группу (например, трифторметансульфонилокси, n-толуолсульфонилокси или метансульфонилокси), и реакцию проводят в присутствии основания; или X представляет собой группу -CH₂OH, а реакцию проводят в присутствии кислоты или повышенной температуре, что необходимо для удаления любой защищающей группы.

Согласно (а) процессу (А), реакцию проводят с соединением формулы III, где X представляет собой группу -CH₂L, а L желательно галоген (например, атом хлора). Реакцию можно проводить в среде инертного растворителя, такого как эфир (например, диметоксиэтан, диглим или тетрагидрофуран), замещенный амид (например, диметилформамид или N-метилпирролидон), ароматический углеводород (например, толуол), кетон (например, ацетон) или диметилсульфоксид при температуре от температуры окружающей среды до 100^oC, в присутствии основания. Подходящие основания включают в себя такие, как гидриды щелочных металлов (например, гидрид натрия), карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия), амиды щелочных металлов (например, амид натрия), алкоксиды щелочных металлов (например, трет-бутоксид калия) или гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия или калия).

Согласно (b) процессу (А) реакцию проводят с соединением формулы (III), где X группа CH₂OH, в присутствии кислоты. В качестве кислоты может быть использована, например, сильная неорганическая кислота (например, соляная кислота) или гидрокарбилсульфоновая кислота (например, n-толуолсульфоновая кислота).

Реакцию удобно проводить в среде высококипящего полярного растворителя, такого как -метипирролидинол или диметилацетамид при повышенной температуре, например в пределах от 100 до 200^oC. Кроме того, реакцию может быть удобно проводить в воде или спирте (например, в изопропаноле) при температуре кипения растворителя.

Согласно другому способу (B), соединение общей формулы (I) можно получить реакцией циклизации соединения формулы (IV): или слои или защищенного его производного, с последующим удалением защитных групп.

Замечено, что эти соединения формулы (IV) могут существовать в соответствующей таутомерной форме енол-гидразон. Циклизацию можно проводить в водной или неводной среде, в присутствии кислотного катализатора. Когда используют водную среду, то это может быть вода или смесь воды и органического растворителя, такого как спирт (например, метанол, этанол или изопропанол) или эфир (например, диоксан или тетрагидрофуран). Кислотным катализатором может быть, например, неорганическая кислота, такая как концентрированная соляная или серная кислоты. В некоторых случаях кислотный катализатор может также действовать, как растворитель в реакции.

В безводной реакционной среде, которая может содержать один или более спирт или эфир (например, такие, как описано выше), карбоксильные кислоты (например, уксусная кислота) или эфиры (например, этилацетат) кислотный катализатор может, кроме того, быть кислотой Льюиса, такой как трехфтористый бор, хлорид цинка или хлорид магния. Реакцию циклизации можно удобно проводить при температуре от 20 до 200^oC, желательно при температурах от 20 до 125^oC.

Напротив, циклизацию, согласно (а) процессу (B) можно проводить в присутствии полифосфатного эфира в реакционной среде, которая может содержать один или более органических растворителей, желательно галогенированные углеводороды, такие, как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, дихлордифторметан или их смеси. Полифосфатный эфир является смесью эфиров, которые можно получить из пятиокиси фосфора, диэтилового эфира и хлороформа в соответствии с методикой, описанной в книге "Реагенты для органического синтеза" (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons, 1967).

Согласно другому способу (C), соединение общей формулы (I) можно получить по реакции соединения формулы (Y): или его защищенного производного с формамидом при температуре в области от 150 до 200^oC для удаления любой защищенной группы.

Согласно другому способу (Д), соединение общей формулы (I) можно превратить в другое соединение формулы (I), используя обычные методики. Такие обычные методики включают в себя алкилирование с использованием защиты и освобождение от защиты, если это необходимо.

Термин "алкилирование", согласно основному процессу (Д) включает в себя введение таких групп, как циклоалкилалкильные и алкинильные. Так, например, соединение формулы (I), в котором R' представляет C_1-6-алкил, -CH₂C_2-5-алкинил или C_3-7 циклоалкил C_1-4 алкильные группы можно получить путем алкилирования соединения формулы (I), в котором R' представляет собой атом водорода, используя обычные методики, например, такие, как описано в описании Европейского Патента N 242973. Таким образом, эту реакцию можно проводить, используя подходящий алкилирующий агент формулы R2Z (где R2-группа, которую вводят, а Z остаточный атом или группа), желательно реакцию проводить в присутствии основания.

Следует отметить, что вышеназванные превращения могут быть необходимы или желательны для того, чтобы защитить любые чувствительные группы в молекуле соединения, чтобы предотвратить нежелательные побочные реакции. Например, может быть необходимо защитить индольные и/или имидазольные атомы азота, например, арилметильной (например, третил), арилметоксиметильной (например, фенилметоксиметил), алкильной (например, трет-бутил), алкоксиметильной (например, метоксиметил), ацильной (например, бензилоксикарбонил) или сульфонильной (например, N, N-диметиламиносульфонил) или n-толуолсульфонил-группой. Когда Q представляет собой гидроксильную группу, то может быть необходимо защитить гидроксильную группу, например, с помощью арилметильной (например, бензил или третил-группы).

Итак, согласно другому способу (Е) соединение общей формулы (I) можно получить путем удаления любых защищающих групп из защищенной формы соединения формулы (I). Освобождение от защиты можно осуществить с помощью обычных методик, таких, которые описаны в книге "Protective Jroup in Organic Synthesis", T.W. Jreen (John Wiley and Sons, 1981. Например, арилметоксиметил-N-защищенную группу можно расщеплять путем гидрогенолиза в присутствии катализатора (например, палладий на древесном угле). Третильную группу можно расщеплять путем кислотного гидролиза (например, используя разбавленную соляную или уксусную кислоту). Алкоксиалкильную группу можно удалить, используя неорганическую кислоту, например, разбавленную соляную или бромоводородную кислоту). Ацильную группу можно удалить путем гидролиза в кислой или щелочной среде (например, используя бромид водорода, разбавленную соляную кислоту или гидроксид натрия). Сульфонильную группу можно также удалить путем щелочного или кислотного гидролиза, а N, N-диметидаминосульфонильную группу также можно удалить (например, от имидазольного атома азота) с помощью фотолиза. Арилметильная ОН-защищающая группа может быть расщеплена при условии кислой среды (например, с помощью разбавленной уксусной кислоты, бромоводородной кислоты или трибромида бора) или путем гидрогенолиза в присутствии катализатора (например, палладий, нанесенный на древесный уголь).

Соединения формулы (II), где R¹ представляет атом водорода, можно получить, например, путем циклизации соединения формулы (Y1): где X водород или галоген (например, бром или йод).

Циклизацию можно проводить, используя методы, аналогичные тем, что которые описаны в J. Org. Chem, 1980, 45, 2938, H. Jida etal.

Соединения формулы (II), где R' группа, отличная от атома водорода, можно получить из соединения формулы (II), где R' атом водорода, путем обычного процесса алкилирования, как описано, например, в вышеназванном процессе (Д) межмолекулярного превращения.

Соединения формулы (VI) можно получить например, по реакции соединения формулы (YII): где X такой, как определено выше, с соединением формулы (YIII): при повышенной температуре.

Соединения формулы (III) и его производные с защищенными группами либо известны, либо могут быть получены, например, методами, аналогичными тем, которые опубликованы в описании Европейского Патента N 242973.

Соединения формулы (IY) и (Y) можно получить, например, методами, аналогичными тем, которые описаны в опубликованном описании Европейского Патента N 306323А.

Соединения формулы (YII) (YIII) либо известны, либо могут быть получены из известных соединений по обычным методикам.

Если желательно выделить соединение, согласно настоящему изобретению в виде соли, например, физиологически приемлемую соль, то этого можно добиться с помощью реакции соединения формулы (I) в виде свободного основания с подходящей кислотой, желательно с эквивалентным количеством, в подходящем растворителе, таком как спирт (например, этанол или метанол), водном спирте (например, в водном этаноле), галогенированном углеводороде (например, дихлорметане), эфире (например, этилацетате) или простом эфире (например, тетрагидрофуране).

Физиологически приемлемые соли можно также получить из других солей, включая другие физиологически приемлемые соли соединения формулы (I), используя обычные методы получения.

Индивидуальные энантиомеры соединений настоящего изобретения можно получить путем разделения смеси энантиомеров (например, рацемической смеси) обычными методами, такими как с помощью оптически активных разделяющих кислот; см. "Стереохимия соединений углерода"("Stereochemistry of Carbon Compounds", E. J. Eliel Mc.Jraw Hill, 1962) и "Таблица разделяющих веществ" "Tables of Pesolving Agents" S.H." Wilen.

Методы, описанные выше, для получения соединений настоящего изобретения можно использовать для введения желательных групп на любой стадии в ходе образования требуемых соединений, и следует отметить, что эти методы можно объединять различными путями в таких многостадийных процессах. Последовательность реакций в многостадийных процессах следует выбрать такую, чтобы условия реакции, которые используются, не влияли на те группы в молекуле, которые необходимы в конечном продукте.

Изобретение иллюстрируется следующими промежуточными продуктами и примерами. Во всех случаях температуру поддерживают около 0^oC. Тонкослойную хроматографию ( t.l.c ) проводят на оксиде кремния, испарительная колонка также имеет в качестве носителя оксид кремния (Merck 93851). Система А растворителей, используемых в хроматографии, представляет собой раствор дихлорметана, этанола, 0,88 аммиака. Если необходимо, то органические экстракты сушили над сульфатом магния или сульфатом натрия. Используются следующие обозначения: DMF- диметилформамид, THF тетрагидрофуран, ДМЕ - диметоксиэтан. Спектры ядерно-магнитного резонанса (протонного) ¹H-N.m.r./, были получены при 250 MHZ для разбавленных растворов в d6-диметилсульфоксиде.

Промежуточный продукт 1: 4-[/2-фторфенил/амино]-5,6 -дигидро-2/1H/-пиридинон.

Смесь 2-фторанилина (0,98 г) и 2,4 диоксопиперидина (1,0 г) нагрели при 120^oC в течение 2 ч. Охлажденную смесь растерли в порошок с сухим эфиром (5х40 мл) и растворитель декантировали для получения названного соединения (1,495 г) с температурой плавления 98-100^oC.

Промежуточный продукт 2: 5,6-дигидро-4-[/2-метилфенил/амино]-2/1H/-пиридинон.

Смесь о-толуидина (943 мг) и 2,4- диоксопиперидина (1,0 г) нагрели при 120^oC в течение 30 мин. Масло охладили, растерли с эфиром (30 мл), а растворитель декантировали, получив названное соединение (1,74 г) с температурой плавления 155-158^oC.

Промежуточный продукт 3: 4-[2,6-Дибромфенил/амино]-5,6-дигидро-2/1H/-пиридинон.

Смесь 2,6 диброманилина (4,4 г) и 2,4 диоксопиперидина (2,0 г) нагрели при 120^oC в течение 2,5 ч. Затем смесь охладили до 0^o и растерли с эфиром (100 мл) до получения твердого вещества, которое очищали элюируя системой А (100: 8: 1) FCC до получения названного соединения (1,8 г) с температурой плавления 240-243^oC.

Промежуточный продукт 4: 4-[/2,5-Дифторфенил/амино]-5,6-дигидро-2/1H/-пиридинон.

Смесь 2,5-дифторанилина (6,45 г) и 2,4 диоксипиперидина (6,45 г) нагрели в токе азота в течение 6 ч. Затем реакционную смесь разбавили этанолом (50 мл), адсорбировали на оксиде кремния и очищали, элюируя FCC системой А (150: 8: 1), до получения названного соединения (2,3 г) с температурой плавления 252-255^oC.

Промежуточный продукт 5: 3-[/2-фторфенил/амино/ -2-циклогексен-1-он.

2-фторанилин (10 г) и циклогексан-1,3-дион (10 г) нагревали вместе в токе азота в течение 1 ч при температуре 120^oC. Охлажденную смесь растирали с эфиром и фильтровали для получения названного соединения (14,8 г) с температурой плавления 116-118^oC.

Промежуточный продукт 6: 6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо-[4,3-в]-индол-1-он.

В токе азота и при перемешивании к раствору 4-[/3-фторфенил/амино]-5,6-дигидро-2/1H/-пиридинону (1,4 г) добавили ацетат меди (2,71 г) и ацетат палладия (II) (280 мг) в сухом DMF (28 мл). Смесь нагрели при 130^oC в течение 1,5 ч, а растворитель удалили в вакууме. Остаток обработали метанолом (50 мл), а суспензию отфильтровали и промыли горячим метанолом (3х50 мл). Объединенные фильтраты выпаривали для получения смолообразного вещества (2,16 г), которые очищали, элюируя FCC системой А (200:10:1), до получения названного соединения (490 г) с температурой плавления 255-257^o.

Промежуточный продукт 7: 2,3,4,5-тетрагидро-6-метил-1H-пиридо[4,3-в]-индол-1-он.

К раствору 5,6-дигидро-4-[(2-метилфенил)амино]-2/1H/-пиридинона (1,5 г) при перемешивании добавили ацетат меди (2,9 г) и ацетат (II) (230 мг) в сухом ДМР (40 мл). Смесь нагрели при 130^oC в течение 1ч, выпарили в вакууме, а остаток экстрагировали метанолом (250 мл). Этот раствор концентрировали в вакууме, а остаток очищали, элюируя FCC cистемой A (100:8:1), до получения названного соединения (360 г) с температурой плавления 300 302^oC.

Промежуточный продукт 8: 6-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-1H -пиридо[4,3-в]индол-1-он.

4-[/2,6-Дибромфенил/амино]-5,6-дигидро 2/1H/-пиридинон (0,5 г) подвергли реакции циклизации по методу получения полупродукта 7 до получения названного соединения (250 г) с температурой плавления 268 270^oC.

Промежуточный продукт 9: 6,9-Дифтор 2,3,4,5-тетрагидро 1H - пиридо[4,3-в]индол-1-он.

4[/2,5-Дифторфенил/амино] -5,6-дигидро-2/1H/ пиридинон (2,24г) подвергли реакции циклизации по методу получения полупродукта 6 до получения названного соединения (900 г) с температурой плавления 221 223^oC.

Промежуточный продукт 10: 8- фтор-1,2,3,9-тетрагидро-4H-карбазол-4-он.

3-[/2-фторфенил/амино] -2- циклогексен-1-он (14,8 г), ацетат палладия (II) (1 г) и ацетат меди (II) (29,5 г) нагрели вместе в токе азота при 140^o в течение 2 ч в растворе ДМР (100 мл). Растворитель удалили в вакууме, а остаток очищали, элюируя FCC эфиром, до получения названного соединения (10,1 г) с температурой плавления 222 224^oC.

Промежуточный продукт 11: 2,3,4,5-тетрагидро-6-(фенилметокси)-1н-пиридо[4,3-b]индол-1-он.

Смесь 2-(фенилметокси анилина (7,6 г) и 2,4-диоксопиперидина (4,5 г) нагрели в токе азота при 120^o в течение 3 ч. Затем смесь охладили и очистили, элюируя FCC системой A (100:8:1), до получения названного соединения (5,4 г). Это твердое вещество обработали по методу получения полупродукта 7 до получения названного соединения (4,0 г) с температурой плавления 182 - 185^o.

Промежуточный продукт 12: 6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-1Н-пиридо[4,3-b]индол-1-он.

Гидрид натрия (60% дисперсия в масле/196 мг) добавили к суспензии 6-фтор-2,3,4,5тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b] индол -1- она (500 мг) при перемешивании в токе азота в сухом DMF (10 мл). Спустя 30 мин раствор охладили (до 0^oC) и добавили к нему метилйодид (0,153 мл). После перемешивания в течение 15 мин суспензию налили в воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3х25 мл). Объединенные, высушенные органические экстракты выпаривали до получения твердого вещества (530 мг), которое очищали, FCC элюируя системой A (250:10: 1), до получения названного соединения (130 г) с температурой плавления 242^oC.

Промежуточный продукт 13: 2,3,4, -тетрагидро-5,6-диметил-1H-пиридо [4,3-b]индол-1-он.

Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 140 мг) добавили при перемешивании к раствору 2,3,4,5-тетрагидро-6-метил-1Н-пиридо (4,3-b)индол -1-она (350 мг) в сухом DMF (15 мл) при 21^oC в токе азота. Спустя 15 мин раствор охладили (до 0^oC) и по каплям добавили 10 об. раствора метилйодида в DMF (1,14 мл). Спустя 10 мин добавили воду (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2х50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (100 мл) и рассолом (100 мл), затем выпарили до получения твердого вещества, которое очищали, элюируя FCC смесью дихлорметан: этанол (80:1), до получения названного соединения (190 г) с температурой плавления 298 300^oС.

Полупродукты 14 и 15 были получены таким же способом, как полупродукт 13, то есть метилированием таким же способом, как полупродукт 13, то есть метилированием соответствующего 2,3,4,5-тетрагидро-1Н - пиридо[4,3-b]индол-1-она гидридом натрия и метилйодидом в DMF.

Промежуточный продукт 14: 6-Бром-2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-1Н-пиридо[4,3-b]индол-1-он.

Метилирование 6-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-1-она (200 мг) привело к получению названного соединения (800 мг) с температурой плавления 212 214^oC.

Промежуточный продукт 15: 6,9-Дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-1Н-пиридо[4,3-b]индол-1-он.

Метилирование 6,9-Дифтор-2,3,4,5 тетрагидро-1Н- пиридо[4,3-b]индол-1-она (900 мг) привело к получению названного соединения (110 мг) с температурой плавления 226 229^oC ( ahtom FCC была система A (150:8:1).

Промежуточный продукт 16: 8-фтор-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-4Н-карбазол-4-он.

К суспензии гидрида натрия (80% дисперсия в масле, 1,15 г) в сухом THF (50 мл) в токе азота добавили 8-фтор-1,2,3,9-тетрагидро 4Н-карбазол-4-он (6,5 г) в сухом THF (5-мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавили метилйодид (4,1 мл) и смесь перемешали в течение 3 ч. Затем смесь влили в рассол (300 мл) и экстрагировали эфиром (2х300 мо). Объединенные высушенные органические экстракты выпарили в вакууме до получения названного соединения (5,77 г) с температурой плавления 126 128^oC.

Промежуточный продукт 17: 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-6-(фенилметокси)-1Н-пиридо[4,3-b]индол -1-он.

2,3,4,5-тетрагидро -6- (фенилметокси)-1Н-пиридо [4,3-b]индол-1-он (2,0 г) прометилировали согласно методу получения полупродукта 12 до получения названного соединения (950 г) с температурой плавления 199 201^oC (Элюантом FCC была система A /100:8:1/.

Промежуточный продукт 18: 6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро - 5[/фенилметокси/метил]-1Н-пиридо[4,3-b]индол-1-он.

6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b] индол -1-он (800 мг) был проалкирован бензилхлорметиловым эфиром (0,55 мл) по методу получения полупродукта 12 до получения названного соединения 220 г) температурой плавления 130 132^oC (Элюантом FCC была cистема A /300:10:1/.

Промежуточный продукт 19: 2,3,4,5-тетрагидро-6(фенилметокси) - 5[(фенилметокси/метил] -1 -пиридо[4,3-b]индол-1-он.

2,3,4,5-тетрагидро-6-(фенилметокси) 1Н-пиридо[4,3-b]индол -1-он (1,8 г) был проалкилирован бензилхлорметиловым эфиром (0,86 мл) по методу получения полупродукта 13 до получения названного соединения (600 мг) с температурой плавления 188 190^oC. (Элюантом FCC была cистема A (100:8:1).

Промежуточный продукт 20: 6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-5/1-метилэтил/-1Н-пиридо[4,3-b]индол-1-он.

При перемешивании раствор 6 фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н -пиридо[4,3-b] индол-1-он (1,006 г) в сухом DMF (50 мл) обработали гидридом натрия (73,2% дисперсия в масле, 333 мг) и перемешивание в токе азота продолжали еще в течение 1 ч. Затем добавили изопопилбромид (663 мг) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем при 50^oC еще в течение 12 ч. Затем добавили следующую порцию изопропилбромида (150 мг) и реакцию продолжали при перемешивании в токе азота при 50^oC в течение 60 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к воде (300 мл). Затем смесь экстрагировали дихлорметаном (3х200 мл), адсорбировали на оксиде кремния и очищали FCC, элюгируя cистемой A (150:8:1), до получения твердого вещества (240 мг), которое было растерто с эфиром до получения названного соединения (130 мг) с температурой плавления 183-184^oC.

Промежуточный продукт 21: 5-(Циклопентилметил)-6-фтор-2, 3, 4, 5 - тетрагидро-1H-пиридо[4,3-в] индол-1-он.

При перемешивании раствор 6-фтор-2, 3, 4, 5 тетрагидро-1H-пиридо[4,3-в] индол-1-он (1,023 г) в сухом DMF (50 мл) обработали гидридом натрия (73,2% дисперсия в масле, 331 мг) и перемешивали в токе азота при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавили раствор циклопентиметил (метилсульфоната) (893 мг) в сухом DMF (20 мл) в течение 15 мин и перемешивание продолжали еще в течение 5 дней. К реакционной смеси добавили воду (20 мл), затем раствор сконцентрировали в вакууме до получения твердого вещества. Его растворили в этилацетате (300 мл) и метаноле (1 мл), и полученный раствор промыли насыщенным раствором хлорида натрия (3х100 мл), а затем адсорбировали на оксиде кремния. Очистка элюированием FCC системой A (150: 8: 1) привела к получению твердого вещества (283 мг), которое перекристаллизовывали из этилацетата для получения названного соединения (237 мг) с температурой плавления 175-176^oC.

Промежуточный продукт 22: 8-фтор-1,2,3,9-тетрагидро -9- метил-4H-карбазол-4-он-оксим.

Смесь 8-фтор-1, 2, 3, 9-тетрагидро -9- метил-4H-карбазол -4-он (3,0 г) и гидрохлорид гидроксиламина (2,92 г) в пиридине (35 мл) нагревали при 60^oC в течение 3 ч. Раствор сконцентрировали в вакууме, затем подвергали азеотропной осушке толуолом (2х10 мл). Остаток обработали 8%-ным раствором бикарбоната натрия (125 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х100 мл). Объединенные экстракты отфильтровали и сконцентрировали в вакууме до получения названного соединения (1,8 г) в виде твердого вещества t.l.c. (система A, 100:8:1) с коэффициентом рефракции 0,66.

Промежуточный продукт 23: 7-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-6-метилазепино [4,3-в] индол-1(2H)-он.

Смесь 8-фтор-1, 2, 3, 9-тетрагидро -9- метил-4H-карбазол -4-он оксима (1,8 г) и полифосфорной кислоты (20 мл) в диоксане (30 мл) перемешивали в токе азота в течение 1 ч при температуре 100-110^oC. После охлаждения реакционную смесь выливали в ледяную воду (1 л) и полученную суспензию экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт концентрировали в вакууме до получения твердого вещества, которое помещали в метанол и адсорбировали на оксиде кремния. Очистка путем FCC элюгирования cистемой A (200:8:1) привела к получению названного соединения (850 мг) с температурой плавления 233-235^oC.

Промежуточный продукт 24: 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-1-оксо-1H-пиридо[4,3-в] индол -6-карбонитрил.

Смесь 6-бром-2, 3, 4, 5-тетрагидро -5- метил-1H-пиридо[4,3 -в] индол-1-он (1,1 г) и цианид меди (1,1 г) в 1,3 диметил-3, 4, 5, 6-тетрагидро-2/1H/-пиримидоне (30 мл) нагрели при 180^oC в течение 24 ч. Смесь влили в лед (500 мл) и хлорид железа (III) (20 г) и перемешивали еще в течение 1 ч. Затем экстрагировали дихлорметаном (3x300 мл), а объединенные органические экстракты промыли водой (2x300 мл) и сконцентрировали в вакууме. Остаток растерли с гексаном (250 мл), затем со смесью эфира с гексаном (50:50; 100 мл) и окончательно с эфиром (60 мл) до получения названного соединения (620 г) с температурой плавления 230-231^oC.

Промежуточный продукт 25: 6-фтор-2, 3, 4, 5-тетрагидро-2-[/5 - метил-1H-имидазол -4-ил/метил] -5-[фенилметокси/метил]-1H-пиридо[4,3-в] индол -1- он.

Гидрид натрия (60% дисперсию в масле, 28 мг) добавили при перемешивании к раствору 6-фтор-2, 3, 4, 5-тетрагидро -5- [/фенил-метокси/метил] -1H-пиридо[4,3-в]индол-1-он (190 мг) в сухом ДМЕ (10 мл).

Смесь нагревали при 50^oC в течение 6 ч, а затем обрабатывали 4-(хлорметил)-5-метил-1-(трифенилметил)-1H-имидазолом (261 мг) и перемешивание продолжали в токе азота в течение 18 ч. Добавили воду (2 мл) и уксусную кислоту (2 мл) и раствор нагрели до кипения и кипятили с обратным холодильником 2,5 ч. Раствор вылили в 8%-ный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3х25 мл). Объединенные, высушенные органические экстракты выпарили до получения масла (750 мг), которое очищали, путем FCC элюгировали системой A (200:10:1) до получения названного соединения (188 мг) t.l.c. система A, 200:10:1/ коэффициент рефракции 0,33.

Промежуточный продукт 26: 6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-2-[[5-метил-1-(трифенилметил)-1H -имидазол-4-ил]метил]-1H-пиридо[4,3-в)индол -1- он.

Раствор трифенилметил хлорида (0,625 г) в сухом DMF (10 мл) добавили по каплям при перемешивании к раствору 6 фтор-2, 3, 4, 5-тетрагидро -2- [/5-метил-1H-имидазол -4-ил/метил]-1H-пиридо[4,3-в] индол-1-он (530 мг) в сухом DMF (20 мл), содержащему триэтиламин (0,25 г). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, добавляли к воде (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х200 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (2х300 мл), высушили и адсорбировали на оксиде кремния. Очистка элюгированием FCC на системе A (150:8:1) привела к получению названного соединения (509 мг) с температурой плавления 252-253^oC.

Промежуточный продукт 27: 2,3,4,5-тетрагидро-2-[/5-метил-1H-имидазол-4-ил/метил] -6-(фенилметокси)-5-[/фенилметокси/метил]-1H-пиридо[4,3-в]-индол -1-он.

2,3,4,5-тетрагидро-6-(фенилметокси) -5- [/фенилметокси/метил]-1H-пиридо [4,3-в] индол-1-он (500 мг) реагировал с 4-(хлорметил) -5- метил)-1-(трифенилметил) -1Н-имидазол (671 мг) по методу получения полупродукта 25 для получения названного соединения (340 мг) с температурой плавления 170-172^oC. (Элюантом FCC была система А (100:8:1).

Промежуточный продукт 28: 4-Амино-5,6-дигидро-1-[5 - метил-1Н-имидазол-4-ил/метил] -2(1Н)-пиридинон.

К раствору 5,6-дигидро-4-метокси -1- [/5-метил-1Н-имидазол -4-ил/метил] -2(1Н)-пиридинона (1,00 г) THF (10 мл) добавили соляную кислоту (4,3 мл) и смесь перемешивали в течение 24 ч при 25^oC.

Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворили в метаноле (10 мл), адсорбировали на оксиде кремния и очищали FCC, элюируя системой А (50:5-1), до получения названного соединения (286 мг) с температурой плавления 268-271^oC.

Промежуточный продукт 29: 4-2-[2-фторфенил/-2-метилгидразин]-5,6 - дигидро-1-[/5-метил-1Н -имидазол-4-ил/метил]-2/1Н/-пиридинон.

Смесь 1-/-фторфенил/ -1- метилгидразин (57 мл) и 4 -амино-5,6-дигидро-1[/5-метил-1Н-имидазол -4- ил/метил]-2(1Н) пиридинон (70 мг) в абсолютированном спирте (этаноле) (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали FCC, элюируя cистемой А (75:10:1), до получения названного соединения (85 мг) в виде масла, t, l, c. (cистема А, 200:10:1) коэффициент рефракции 0,27.

Промежуточный продукт 30: 6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро -5- метил-2-[/4-метилоксазол -5-ил/-метил]-1Н-пиридино[4,3-в]индол-1-он.

К суспензии 6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро -5- метил-1Н-пиридо [4,3 -в]индол-1-она (500 мг) в сухом ДМЕ (150 мл) при перемешивании добавили гидрид натрия (73% дисперсию в масле, 167 мг), и суспензию перемешивали при 60^oC в токе азота в течение 6 ч.

Затем к смеси добавили 5-хлорметил -4- метилоксазол (440 мг) и смесь перемешивали всю ночь при 60^oC. Добавили следующее количество гидрата натрия (73% дисперсию в масле84 мг) и смесь перемешивали в течение 3 ч, а затем охлаждали до 0^oC. Добавили воду (200 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (3х200 мл). Объединенные органические экстракты были сконцентрированы в вакууме, а остаток очищали FCC, элюированием системой А (100:8:1) до получения названного соединения (550 мг) в виде твердого вещества с температурой плавления 158-161^oC.

Промежуточный продукт 31: Фенилметил-4-[/6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-1-оксо-1Н -пиридо(4,3-в]индол-2-ил-/метил]-5-метил-1Н-имидазол -1- карбоксилат.

Раствор бензилхлорформиата (0,47 мл) в дихлорметане (1 мл) добавили при перемешивании к раствору 6-фтор-2,3,4,5- тетрагидро-5-метил-2-[/5-метил-1Н - имидазол-4-ил/метил] -1Н-пиридо [4,3 -в]индол-1-она (496 мг) и триетиламина (0,67 мл) в сухом дихлорметане (50 мл) при 20^oC в токе азота, и смесь перемешивали всю ночь. Охлажденную реакционную смесь затем добавили к 2 гидроксиду натрия (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2х100 мл). Объединенные, высушенные органические экстракты адсорбировали на оксиде кремния и очищали FCC элюированием системой А (200:8:1) до получения названного соединения (442 мг) в виде твердого вещества. Образец был перекристаллизован из горячего этилацетата, а полученное после перекристаллизации твердое вещество было растерто с эфиром до получения кристаллического твердого вещества с температурой плавления 126-128^oС.

Пример 1. 6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро -5- метил-2-[/5-метил-1Н -имидазол-4-ил/-метил]-1Н-пиридо [4,3-в]индол-1-он малеат.

Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 25 мг) добавили при перемешивании к суспензии 6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро -5- метил-1Н-пиридо[4,3-в] -индол-1-она (115 мг) в сухом ДМЕ (7,5 мл) в токе азота. Смесь нагревали при 50^oС в течение 6 ч, затем обработали 4-(хлорметил) -5- метил-1-[трифенилметил)-Н-имидазолом (236 мг), и перемешивание продолжали при 50^oС в течение 18 ч. Добавили воду (1,25 мл) и уксусную кислоту (1,25 мл), и раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь вылили в 8%-ный раствор бикарбоната натрия (40 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3х20 мл). Объединенные, высушенные органические экстракты выпарили до образования твердого вещества (375 мг), которое очищали FCC элюированием системой А. (200: 10: 1) до получения свободного основания названного соединения в виде твердого вещества (147 мг). Его растворили в дихлорметане (3 мл) и обработа