Производные 1,4-дигидропиридина и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая вазоактивным действием

Производные 1,4-дигидропиридина и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая вазоактивным действием

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным 1,4-дигидропиридина с общей формулой (I), приведенной в описании, где R¹ - нитро- или трифторметил, хлор или атомы хлора в положениях 2 и 3, R² - насыщенный C₁-C₈-алкил с прямой или разветвленной цепью, или группа формулы W-OZ, где W - прямой C₁-C₃-алкилен, Z-н-C₁-C₃-алкил, R³ - метил или этил, n = 1 - 3. Предлагаемые соединения обладают сосудорасширяющим действием, в связи с чем могут использоваться в терапии гипертонии. Некоторые из этих соединений проявляют сосудосуживающую активность и, таким образом, могут быть использованы для лечения пониженного кровяного давления. Фармацевтическая композиция на их основе обладает вазоактивным действием. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к новым производным 1,4-дигидропиридина и использованию их в качестве фармацевтических препаратов, обладающих вазоактивным действием.

Известно, что некоторые производные 1,4-дигидропиридина обладают ценными фармакологическими свойствами, оказывая влияние на кровоток в венечных сосудах и снижая кровяное давление. Они вызывают расширение сосудов и усиливают кровоток в различных отделах кровеносной системы (см. J. Bossett и W. Vater //Natur wissenschaften, vol. 1971, р. 578). С другой стороны, посредством структурной модификации таких 1,4-дигидропиридинов можно получать соединения, оказывающие сосудосуживающее и антигипотоническое действие (см. патент Германии N A-2752820).

В настоящее время продолжается поиск новых 1,4-дигидропиридинов с повышенными эффективностью и продолжительностью действия, лишенных нежелательного побочного действия и пригодных для новых способов терапевтического применения. Изменение химической структуры может приводить к изменению физико-химических свойств дигидропиридиновой системы и в то же время влияет на такие ее свойства, как продолжительность действия и избирательность.

Для лечения стенокардии или аритмий и изменения кровяного давления у многих больных успешно применяются диуретики и/или бета-блокаторы. Однако эти лекарственные средства не обеспечивают полной коррекции серьезных гемодинамических нарушений, в частности увеличения периферической резистентности сосудов. В то же время современные производные 1,4-дигидропиридинов, являясь мощными сосудорасширяющими средствами, уменьшают повышенную резистентность периферических сосудов.

Кроме того, существует проблема предотвращения рефлекторных реакций на такие лекарственные средства, которые сводят на нет их гипотоническое действие, например стенокардии, развивающейся вследствие увеличения частоты сердечных сокращений.

В связи с этим новые соединения в качестве основы фармацевтических препаратов не должны вызывать слишком сильного подавления сердечной деятельности, а при испытаниях in vivo или in vitro должны давать отрицательный инотропический эффект.

Имеющиеся сообщения свидетельствуют о все более широком применении таких лекарственных средств для лечения гипертонии благодаря повышенной избирательности их действия на сердечно-сосудистую систему и относительно небольшому числу побочных эффектов. Их применение у молодых больных гипертонией с высокой активностью ренина в плазме крови ограничено, так как они вызывают головные боли, отеки, рефлекторную тахикардию и кардиодепрессию (см. J. G. Lewis //Adverse, reactions to Calcium antagonists, Drugs, vol. 25, 1983, p. 196).

Кроме того, хроническое лечение гипертонии, особенно у престарелых больных, затруднено вследствие неудовлетворительного выполнения больными предписаний врача, чему в немалой степени способствует необходимость приема существующих лекарственных средств по несколько раз в день.

Задачей настоящего изобретения является разработка новых соединений с повышенным избирательным действием на сосуды (в сравнении с действием на сердечную мышцу) при сохранении его на протяжении возможно большего срока, что позволяет сократить частоту применения препарата до одного раза в сутки.

Задачей настоящего изобретения является разработка новых производных 1,4-дигидропиридина общей формулы I: , где R¹ нитро- или трифторметил, хлор или атомы хлора в положениях 2 и 3; R² ненасыщенный C₁-C₈-алкил с прямой или разветвленной цепью, или группа формулы W-OZ, где W прямой C₁-C₃-алкилен, а Z-H, C₁-C₃-алкил; R³ метил или этил; n 1-3, либо при условии, если R² -2-метилтетрагидропиранил, R¹- 3-нитро, R³ метил, а n 2.

Наиболее предпочтительными являются следующие соединения: 2-[N-(1,2-бензизртиазолил-3-(2H)- он-1,1-диоксид)] -этиловый эфир 2,6-диметил-5-этоксикарбонил-4-(2-трифторметилфенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты или 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3(2H)-он-1,1-диоксид)] -1-этиловый эфир 2,6-диметил-5-изопроксикарбонил-4-(2-трифторметилфенил)-1,1-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты или 3-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-((2H)-он-1,1-диоксид)] -пропиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-2,6-диметил-5- метоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты или 3-[N-(1,2-бензизотиазорлил-3(2H)-он-1,1-диоксид)] -пропиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-2,6-диметил-5- этоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты или 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3(2H)-он-1,1-диоксид)] -этиловый эфир 2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-5-[(2-тетрагидропиранил)метоксикарбонил]-1,4-динитрофенил-3-карбоновой кислоты или 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3(2H)-он-1-диоксид)]-этиловый эфир 5-трет-бутоксикарбонил-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты или 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-он-1,1-диоксид)] -этиловый эфир 5-трет-бутоксикарбонил-4-(2,3-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-динидропиридин-3-карбоновой кислоты.

Соединения, составляющие предмет данного изобретения, могут быть получены существующими методами, например посредством реакции: а) соединения с общей формулой (II): , в котором R¹ и n как указано выше, и соединения с общей формулой (III): (III), в котором R² и R³ как указано выше, с образованием соединения с общей формулой (I) или б) соединения с общей формулой (IV): , в котором n как указано выше, и соединения с общей формулой (V): , в котором R¹, R² и R³ как указано выше, с образованием соединения с общей формулой (I) или в) соединения с общей формулой (VI): R³ CO CH₂ COOR², в котором R² и R³ как указано выше, соединения с общей формулой (IV), в котором n как указано выше, и соединения с общей формулой (VII): в котором R¹ как указано выше, с образованием соединения с общей формулой (I) или г) соединения с общей формулой (VIII): , в котором как указано выше, соединения с общей формулой (III), в котором R² и R³ как указано выше, и соединения с общей формулой (VII), в котором R¹ как указано выше, с образованием соединения с общей формулой I или д) соединения с общей формулой (VI), в котором R² и R³ - как указано выше, соединения с общей формулой (VIII), в котором как указано выше, и соединения с общей формулой (VII), в котором R¹ как указано выше, в присутствии аммония, с образованием соединения с общей формулой (I).

Исходными соединениями служат известные вещества или новые соединения, которые получают существующими способами.

Лекарственные формы на основе предлагаемых соединений предназначены для перорального или ректального применения. Для их изготовления соединения с общей формулой (I) комбинируют с физиологически приемлемыми носителями, неактивными ингредиентами и другими добавками. В связи с этим предметом настоящего изобретения являются также лекарственные средства. Примерами таких лекарственных средств служат таблетки, таблетки в оболочке, капсулы и свечи, а также такие жидкие формы, как сиропы и соки. Содержание в них активных ингредиентов обычно колеблется от 0,1 до 99 мас. обычно -от 20 до 50 мас. /в препаратах для перорального применения/.

Суточные дозы активных ингредиентов зависят от способа применения лекарственного средства и в случаях перорального введения обычно составляют 56-100 мг/день.

Пример 1. 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-он-1,1-диоксид)]этиловый эфир 2,6-диметил-5-метоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,05 М) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-он-1,1-диоксид)] этилового эфира ацетилуксусной кислоты, 5,55 г (0,05 М) метилового эфира 3-аминокротоновой кислоты и 7,28 г (0,05 М) нитробензальдегида нагревают в условиях противотока и перемешивания в 50 мл абсолютного этанола в течение 10 часов. Охлаждение полученного раствора при комнатной температуре сопровождается образованием твердого вещества желтого цвета с точкой плавления 179-182^oC /после перекристаллизации из этанола/. Выход конечного продукта составляет 67% Пример 2. 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-он-1,1-диоксид)]этиловый эфир 2,6-диметил-5-этоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (005 М) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил)-3-(2H)-он-1,1-диоксид] этилового эфира ацетилуксусной кислоты, 6,22 г (0,05 М) метилового эфира 3-аминокротоновой кислоты и 7,28 г (0,05 М) 3-нитробензальдегида нагревают в условиях противотока и перемешивания в 50 мл абсолютного этанола в течение 10 часов. Удаление 40 мл растворителя в процессе перегонки при пониженном давлении сопровождается образованием твердого вещества желтого цвета с точкой плавления после перекристаллизации 89- 91^oC при выходе 87% Пример 3. 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-он-1,1-диоксид)]этиловый эфир 2,6-диметил-5-изопропоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропропиридин-3-карбоновой кислоты А) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3- (2H)-он-1,2-диоксид] этиловый эфир 2-(3-нитробензилиден)ацетилуксусной кислоты Смесь из 500 г (1,61 М) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-он-1,1-диоксид)] этилового эфира ацетиловой кислоты 242,72 г (1,61 М) 3-нитробензальдегида, 7,3 мл пиперидина и 19,5 мл ледяной уксусной кислоты помещают в 1,5 л безводного изопропанола при 40^oC и непрерывном перемешивании на 1 час, затем выдерживают в течение 16 часов при комнатной температуре и, наконец, два часа при 0^oC. После этого полученную суспензию охлаждают до -10^oC в течение ночи, получая твердое вещество желтого цвета с точкой плавления 145-147^oC (после перекристаллизации из этилацетата). Выход конечного продукта составляет 85% Б) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3- (2H)-он-1,1-диоксид]этиловый эфир 2,6-диметил-5-изопропоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,03 М) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-он-1,1-диоксид] этилового эфира 2-(3-нитробензилиден)ацетилуксусной кислоты и 4,85 г (0,03 М) 3-аминокротоновой кислоты в форме изопропилового эфира нагревают в 35 мл абсолютного этанола в условиях противотока и непрерывного перемешивания на протяжении 10 часов. После этого полученный раствор охлаждают до 0^oC. Растворитель сливают. Получают продукт, который разводят в 10 мл кипящего этилацетата и оставляют при комнатной температуре, перемешивая до полного затвердевания с образованием кристаллического твердого вещества желтого цвета. Кристаллы имеют призматическую форму при температуре плавления после перекристаллизации из метанола от 121 до 123^oC. Выход конечного продукта - 70% Пример 4. [N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-он-1,1-диоксид]метиловый эфир 2,6-диметил-5-этоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,05 М) метилового эфира N-[1,2-бензизотиазолил-3(2Н)-он-1,1-диоксида] ацетилуксусной кислоты, 6,52 (0,05 М) этилового эфира 3-аминокротоновой кислоты и 7,69 г (0,05 М) 3-нитробензальдегида нагревают в 50 мл абсолютного этанола в условиях противотока и непрерывного перемешивания в течение 8 часов. Полученную жидкость охлаждают до -10^oC на протяжении 12 часов с последующим перемешиванием при комнатной температуре, получая твердое вещество желтого цвета с температурой плавления после перекристаллизации из этанола 186-188^oC. Выход 40% Пример 5. N-[1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,2-диоксид] метиловый эфир 2,6-диметил-5-метоксикарбонил -4-(2-нитрофенол)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты А) N-[1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид] метиловый эфир 2-(2-нитробензилиден)ацетилуксусной кислоты Смесь из 50 г (0,33 М) 2-нитробензальдегида, 98,36 г (0,33 М) N-[1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксида] метилового эфира ацетилуксусной кислоты, 1,5 мл пиперидина и 4 мл ледяной уксусной кислоты нагревают в 620 мл безводного изопропанола в течение 10 часов при энергичном перемешивании. После этого полученную суспензию охлаждают в течение ночи до -10^oС, получая твердое вещество желтого цвета с точкой плавления 140-141^oС (после перекристаллизации из этилацетата). Выход конечного продукта -65% Б) N-[1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид] метиловый эфир 2,6-диметил-5-метоксикарбонил-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,03 М) N-[1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид] метилового эфира 2-(2-нитробензилиден)ацетилуксусной кислоты и полученного, как описано в параграфе А, и 4,91 г (0,03 М) метилового эфира 3-аминокротоновой кислоты нагревают в 40 мл абсолютного этанола в условиях противотока и непрерывного перемешивания в течение 10 часов. После этого растворитель удаляют посредством перегонки при пониженном давлении, а остаток разбавляют 20 мл кипящего этилацетата и дают охладиться (медленно), получая таким образом твердый продукт желтого цвета с точкой плавления 242-244^oC (после перекристаллизации из этилацетата). Выход конечного продукта 75% Пример 6. N-[1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид] метиловый эфир 2,6-диметил-5-(2-метоксиэтоксикарбонил)-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,03 М) N-[1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид] метилового эфира 2-(2-нитробензилиден)-ацетилуксусной кислоты, полученного, как описано в примере 5, и 5,55 г (0,03 М) метоксиэфира-3-аминокротоновой кислоты нагревают в 40 мл абсолютного этанола в условиях противотока и перемешивания на протяжении 10 часов. После этого реакционную смесь медленно охлаждают при комнатной температуре до образования твердого вещества желтого цвета с точкой плавления (после перекристаллизации из этилацетата) от 180 до 182^oC. Выход конечного продукта 67% Пример 7. N-[1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид] метиловый эфир 2,6-диметил-5-(2-метоксиэтоксикарбонил)-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,05 М) N-[1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид] метилового эфира ацетилуксусной кислоты, 8,03 г (0,05 М) 2-метоксиэтилового эфира 3-аминокротоновой кислоты и 7,62 г (0,05 М) 3-нитробензальдегида нагревают в условиях противотока и перемешивания в 50 мл изопропанола на протяжении 16 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры с образованием твердого вещества желтого цвета, имеющего точку плавления при 164-165^oC (после перекристаллизации из этилацетата). Выход конечного продукта 76% Пример 8. 2 2-[N-(1,1-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)]этиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-2,6-диметил-5-метоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,05 М) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)] этилового эфира ацетилуксусной кислоты, 5,55 г (0,05 М) метилового эфира 3-аминокротоновой кислоты и 8,43 г (0,05 М) 2,3-дихлоробензальдегида нагревают в 50 мл абсолютного этанола в условиях противотока и перемешивания в течение 10 часов. После этого смесь охлаждают до 0^oC и оставляют при этой температуре на 5 часов. Образуется твердое вещество желтого цвета с точкой плавления 172-175^oC (после перекристаллизации из этанола). Выход готового продукта 66% Пример 9. 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)]этиловый эфир 2,6-диметил-5-2-метоксиэтоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,03 М) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3(2Н)-он-1,1-диоксид)] этилового эфира 2-(3-нитробензилиден)ацетилуксусной кислоты, полученного, как описано в примере 3, и 5,37 г (0,03 М) 2-метоксиэтилового эфира 3-аминокротоновой кислоты нагревают в 40 мл абсолютного этанола в условиях противотока и перемешивания в течение 10 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до -10^oC, раствор сливают, а образующийся в форме масла остаток сначала нагревают с 200 мл смеси этилацетата и n-гексана (1:1), после чего перемешивают при комнатной температуре до полного отвердения с образованием твердого вещества желтого цвета с точкой плавления 126-128^oC. Выход конечного продукта 51% Пример 10. N-[1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид]метиловый эфир 2,6-диметил-5-метоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,05 М) N-(1,2-бензизотиазолил)-3(2Н)-он-1,1-диоксида метилового эфира ацетилуксусной кислоты, 5,81 г (0,05 М) метилового эфира-3-аминокротоновой кислоты и 7,62 г (0,05 М) 3-нитробензальдегида нагревают в 50 мл абсолютного этанола в условиях противотока и перемешивания в течение 10 часов. После этого реакционную смесь в течение 4 часов перемешивают при комнатной температуре, а образующееся твердое вещество разводят в 600 мл кипящего этанола. Образующийся раствор охлаждают до комнатной температуры, твердый осадок отфильтровывают, а фильтрат концентрируют до 1/3 его объема и образования твердого вещества желтого цвета с точкой плавления после перекристаллизации из этанола от 187 до 188^oC. Выход конечного продукта - 43% Пример 11. N-91,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид]метиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-2,6-диметил-5-(2-метиоксиэтоксикарбонил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,05 М) N-[1,2-бензизотиазолил)-3(2Н)-он-1,1-диоксид] метилового эфира ацетилуксусной кислоты, 8,03 г (0,05 М) 2-метоксиэтилового эфира 3-аминокротоновой кислоты и 8,83 г (0,05 М) 2,3-дихлоробензальдегида нагревают в 50 мл абсолютного этанола в условиях противотока и перемешивания в течение 10 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до -10^oC, надосадочную жидкость сливают, а осадок в форме масла разводят в 15 мл кипящего этилацетата. Полученный таким образом раствор перемешивают при комнатной температуре до полного отвердения и образования вещества желтого цвета с температурой плавления (после перекристаллизации из этилацетата) 166-167^oC. Выход конечного продукта составляет при этом 68% Пример 12. N-[1,2-бензизотиазолил)-3-(2Н)-он-1,1-диоксид]метиловый эфир 2,6-диметил-5-изопропоксикарбонил-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,03 М) N-[1,2-бензизотиазолил)-3(2Н)-он-1,1-диоксид] метилового эфира 2-(2-нитробензилиден)ацетилуксусной кислоты, полученного, как описано в примере 5, и 4,99 г (0,03 М) изопропилового эфира 3-аминокротоновой кислоты нагревают в 40 мл абсолютного этанола в условиях противотока и непрерывного перемешивания на протяжении 10 часов. После этого реакционную смесь медленно охлаждают до комнатной температуры с образованием твердого вещества желтого цвета, имеющего температуру плавления 176-178^oC (после перекристаллизации из этанола). Выход конечного продукта в этих условиях -79% Пример 13. N-[1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид]метиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-2,6-диметил-5-метоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксильной кислоты Смесь из 15 г (0,05 М) N-[1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1]-диоксид метилового эфира ацетилуксусной кислоты, 5,81 г (0,05 М) метилового эфира 3-аминокротоновой кислоты и 8,83 г (0,05 М) 2,3-дихлорбензальдегида нагревают в 50 мл абсолютного этанола в условиях противотока и непрерывного перемешивания на протяжении 12 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до -10^oC, надосадочную жидкость отбрасывают, а осадок разводят в 10 мл кипящего метанола. Затем полученный раствор перемешивают при комнатной температуре до полного затвердевания, получая вещество с точкой плавления 204-206^oC, которое при перекристаллизации из этанола кристаллизуется с половиной молекулы последнего. Выход конечного продукта составляет в этих условиях 70% Пример 14. 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)] этиловый эфир 2,6-диметил-5-(2-метоксиэтоксикарбонил)-4-(2-трифторметилфенил)-1,4-дигтдропиридин-3-карбоновой кислоты А) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)] этиловый эфир 2-(2-трифторметилбензилиден)-ацетилуксусной кислоты Смесь из 50 мл (66 г, 0,38 М) 2-трифторметилбензальдегида, 118 г (0,38 М) 2-N-[1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)]этилового эфира ацетилуксусной кислоты, 1,7 мл пиперидина и 4,6 мл ледяной уксусной кислоты помещают в 355 мл безводного изопропанола при 40^oC на 1 час при непрерывном перемешивании. Затем на протяжении 16 часов выдерживают ее при комнатной температуре, после чего в течение еще 2 часов при 0^oC. Полученную суспензию оставляют при -10^oC в течение ночи, что приводит к образованию твердого вещества желтого цвета, имеющего температуру плавления от 135 до 137^oC (после перекристаллизации из этанола). Выход конечного продукта 87% Б) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)]этиловый эфир 2,2-диметил-5-(2-метоксиэтоксикарбонил)-4-(2-трифторметилфенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,03 М) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)] этилового эфира 2-(2-трифторметилбензилиден)-ацетилуксусной кислоты и 5,27 г (0,03 М) 2-метоксиэтилового эфира 3-аминокротоновой кислоты нагревают в 35 мл абсолютного этанола в условиях противотока и непрерывного перемешивания на протяжении 4 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до 0^oС, получая твердое вещество желтого цвета с точкой плавления после перекристаллизации из этанола 140-142^oС. Выход конечного продукта 81% Пример 15. 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)]этиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-2,6-диметил-5-этоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-3- карбоновой кислоты А) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3(2Н)- он-1,1-диоксид)] этиловый эфир 2-(2,3-дихлорбензилиден)-ацетилуксусной кислоты2 Смесь из 50 г (0,29 М) 2,3-дихлорбензальдегида, 88,94 г (0,29 М) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)он-1,1-диоксид)]этилового эфира ацетилуксусной кислоты, 1,3 мл пиперидина и 3,5 мл ледяной уксусной кислоты помещали в 270 мл безводного изопропанола при 40^oС в течение часа при непрерывном помешивании, после чего выдерживали ее при комнатной температуре на протяжении 16 часов и, наконец, при 0^oС в течение 2 часов. После этого полученную суспензию оставляли при -10^oС в течение ночи, что приводило к образованию твердого желтого вещества с температурой плавления от 114 до 116^oС. Выход конечного продукта 95% Б) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)] этиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-2,6-диметил-5- этоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,03 М) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)] этилового эфира 2-(2,3-дихлорбензилиден)-ацетилуксусной кислоты и 4,14 г (0,03 М) этилового эфира 3-аминокротоновой кислоты нагревают в 35 мл абсолютного этанола в условиях противотока и непрерывного перемешивания в течение 24 часов. После этого реакционную смесь медленно охлаждают при комнатной температуре до получения твердого вещества желтоватого цвета, имеющего точку плавления (после перекристаллизации из этанола) от 177 до 178^oС. Выход конечного продукта - 79% Пример 16. 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)]этиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-2,6-диметил-5-изопропоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 7,9 (0,02 М) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)] этилового эфира 2-(2,3-дихлорбензилиден)-ацетилуксусной кислоты, полученного, как описано в примере 15, и 2,42 г (0,02 М) изопропилового эфира 3-аминокротоновой кислоты нагревают в условиях перегонки и перемешивания в 20 мл абсолютного этанола на протяжении 20 минут. После этого реакционную смесь медленно охлаждают до комнатной температуры, получая твердое вещество светло-желтого цвета с точкой плавления после перекристаллизации из этанола 194-195^oС. Выход конечного продукта 79% Пример 17. 2-[N-(1,2-бензизотиазолил)-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)] этиловый эфир 2,6-диметил-5-этоксикарбонил-4-(2-трифторметилфенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,03М) 2-[N-1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)этилового эфира 2-(2-трифторметилбензилиден)-ацетилуксусной кислоты, полученного, как описано в примере 14, и 4,14 г (0,03 М) этилового эфира 3-аминокротоновой кислоты нагревают в 70 мл безводного изопропанола в условиях противотока и перемешивания на протяжении 20 минут. После этого реакционную смесь охлаждают до -10^oС. Надосадочную жидкость отбрасывают, а остаток в форме масла разводят в 15 мл кипящего этилацетата. Конечный раствор перемешивают при комнатной температуре до полного затвердевания, получая вещество светло-желтого цвета, имеющее температуру плавления от 147 до 148^oС (после перекристаллизации из этанола). Выход конечного продукта 76% Пример 18. 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)] этиловый эфир 2,6-диметил-5-изопропоксикарбонил-4-(2-трифторметилфенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,03 М) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)] этилового эфира 2-(2-трифторметилбензилиден)ацетилуксусной кислоты, полученного, как описано в примере 14, и 4,6 г (0,03 М) изопропилового эфира 3-аминокротоновой кислоты нагревают в 35 мл абсолютного этанола в условиях противотока и непрерывного перемешивания на протяжении 20 часов. После этого 15 мл растворителя удаляют посредством перегонки при пониженном давлении, и полученный раствор охлаждают в течение ночи до -10^oС, получая твердое вещество белого цвета с точкой плавления 146-147^oС (после перекристаллизации из этилацетата). Выход конечного продукта в этих условиях составляет 77% Пример 19. 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)] этиловый эфир 4-(2-хлорфенил)-2,6-диметил-5-этоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксильной кислоты А) 2-[N-(31,2-бензизотиазолил-3- (2Н)-он-1,1-диоксид)]этиловый эфир 2-(2-хлорбензилиден)ацетилуксусной кислоты Смесь из 60 мл (74,88 г, 0,53 М) 2-хлорбензальдегида, 165,83 г (0,053 М) 2-[N(1,2-бензотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)]этилового эфира ацетилуксусной кислоты, 2,4 мл пиперидина и 6,4 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают в 500 мл безводного изопропилового спирта при 40^oС в течение часа, после чего оставляют при комнатной температуре на 16 часов, а затем еще в течение 2 часов при 0^oС. После этого полученную суспензию охлаждают до -10^oC на протяжении ночи, получая, таким образом, твердое вещество светло-желтого цвета, имеющее температуру плавления 163-165^oC. Выход конечного продукта - 92% Б) 2-[N-1,2-бензизотиазолил-3- (2Н)-он-1,1-диоксид]этиловый эфир 4-(2-хлорфенил)-2,6-диметил-5-этоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,03 М) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-2Н)-он-1,1-диоксид] -2-(2-хлорбензилиден)-ацетилуксусной кислоты и 4,47 г (0,03 М) этилового эфира 3-аминокротоновой кислоты нагревают в условиях противотока и непрерывного перемешивания в 35 мл безводного изопропанола в течение 224 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуру, в результате чего образуется твердое вещество желтого цвета с точкой плавления 160-170^oC (после перекристаллизации из этанола). Выход конечного продукта 65% Пример 20.2 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)] этиловый эфир 2,6-диметил-5-метоксикарбонил-4-(2-трифторметилфенил)- 1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,03М) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил)-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)] этилового эфира 2-(2-трифторметилбензилиден)ацетилуксусной кислоты, полученного, как описано в примере 14, и 3,69 г (0,03 М) метилового эфира 3-аминокротоновой кислоты нагревают в условиях противотока и непрерывного перемешивания в 35 мл абсолютного этанола на протяжении 20 минут. После этого реакционную смесь медленно охлаждают до комнатной температуры, и получают таким образом твердое вещество желтого цвета с точкой плавления 195-197^oС (после перекристаллизации из этанола). Выход конечного продукта при этих условиях составляет 78% Пример 21. 2-[N-(1,2-бензотиазолил)-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)]этиловый эфир 4-(2-хлорфенил)-2,6-диметил-5-(2-метоксикарбонил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,03 М) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)] этилового эфира 2-(2-хлорбензилиден)ацетилуксусной кислоты, полученного, как описано в примере 19, и 5,5 г (0,03 М) 2-метоксиэтилового эфира 3-аминокротоновой кислоты нагревают в 40 мл абсолютного этанола в условиях противотока и постоянного перемешивания на протяжении 24 часов. После этого удаляют растворитель посредством перегонки смеси при пониженном давлении, а оставшийся материал разводят в 10 мл кипящего этилацетата. Конечный раствор перемешивают при комнатной температуре до полного отверждения, получая таким образом твердое вещество желтоватого цвета, имеющее после перекристаллизации из этанола температуру плавления от 128 до 130^oС. Выход конечного продукта 60% Пример 22. 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)] этиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-2,6-диметил-5-(2-метоксиэтоксикарбонил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 10 г (0,02 М) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил)-3-(2Н)-он-1,1-диоксид)] этилового эфира 2-(2-дихлорбензилиден)ацетилуксусной кислоты, полученного, как описано в примере 15, и 3,4 г (0,02 М) 2-метоксиэтилового эфира 3-аминокротоновой кислоты нагревают в 25 мл абсолютного этанола в условиях противотока и постоянного перемешивания на протяжении 20 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до -10^oС, отбрасывают жидкий супернатант, а остаток растворяют в 15 мл кипящего этилацетата. Наконец, полученный раствор охлаждают до 5^oС, получая твердое вещество с точкой плавления от 153 до 156^oС (после перекристаллизации из этанола). Выход конечного продукта 46% Пример 23. 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-он-1,1-диоксид)] этиловый эфир 4-(2-хлорфенил)-2,6-диметил-5-изопропоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,03 M) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-он-1,1-диоксид] этилового эфира 2-(2-хлорбензилиден)ацетилуксусной кислоты, полученного, как описано в примере 19, и 4,95 г (0,03 M) изопропилового эфира 3-аминокротоновой кислоты нагревают в 160 мл абсолютного этанола в условиях противотока и непрерывного перемешивания на протяжении 24 часов. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, получая твердое вещество желтого цвета с температурой плавления (после перекристаллизации из этилацетата) 186-187^oС. Выход конечного продукта 75% Пример 24. 2-[N-(1,2-бензизитиазолил-3(2H)-он-1,1-диоксид)]этиловый эфир 4-(2-хлорфенил)2,6-диметил-5-метоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,03 M) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3(2H)-он-1,1-диоксид)] этилового эфира 2-(2-хлорфенилбензилиден)ацетилуксусной кислоты, полученного, как описано в примере 19, и 3,98 г (0,03 M) метилового эфира 3-аминокротоновой кислоты нагревают в 80 мл абсолютного этанола в условиях противотока и непрерывного перемешивания на протяжения 24 часов. После этого реакционную смесь сначала охлаждают до -10^oС в течение ночи, а затем перемешивают при комнатной температуре до полного затвердевания, получая, таким образом, твердое вещество с температурой плавления от 160 до 162^oС (после перекристаллизации из этилацетата). Выход конечного продукта -67% Пример 25. 3-[N-1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-он-1,1-диоксид)] пропиловый эфир 2,6-диметил-5-изопропоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,05 М) 3-[N-(1,2-бензизотиазолид-3-(2H)-он-1,1-диоксид)] пропилового эфира ацетилуксусной кислоты, 6,97 г (0,05 M) 3-нитробензальдегида и 6,6 г (80,05 M) изопропилового эфира 3-аминокротоновой кислоты нагревают в 50 мл абсолютного этанола в условиях противотока при непрерывном перемешивании в течение 6 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, получая твердое вещество желтого цвета с точкой плавления 181-183^oС (после перекристаллизации из этилацетата).

Выход конечного продукта 64% Пример 26. 3[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-он-1,1-диоксид)] пропиловый эфир 2,6-диметил-5-этоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,05 М) 3-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-он-1,1-диоксид)] пропилового эфира уксусной кислоты, 6,97 г (0,05 M) 3-нитробензальдегида и 6 г (0,05 M) этилового эфира 3-аминокротоновой кислоты нагревают в 50 мл абсолютного этанола в условиях противотока при непрерывном перемешивании на протяжении 8 часов. После этого реакционную смесь охлаждали до 0^oС и перемешивают при этой температуре до полного отвердевания в вещество желтого цвета, имеющее температуру плавления 143-145^oС (после перекристаллизации из этанола). Выход конечного продукта при этих условиях составляет 55% Пример 27. 3-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-он-1,1-диоксид)]пропиловый эфир 2,6-диметил-5- метоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,05 M) 3-[N-(1,2-бензидотиазолил-3-(2H)-он-1,1- диоксид)] пропилового эфира ацетилуксусной кислоты, 6,97 (0,05 M) 3-нитробензальдегида и 5,31 г (0,05 M) метилового эфира 3-аминокротоновой кислоты нагревают в 50 мл абсолютного этанола в условиях противотока при непрерывном перемешивании на протяжении 8 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, что приводит к образованию твердого вещества с точкой плавления 185-188^oС, которое в случае перекристаллизации из этанола кристаллизуется с половиной молекулы последнего. Выход конечного продукта составляет при этом 70% Пример 28. 3-[N-(1,2-бензизотиазолил-(2H)-он-1,1-диоксид)]пропиловый эфир 2,6-диметил-5-(2-метоксиэтоксикарбонил)-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,05 M) 3-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-он 1,1-диоксид)] пропилового эфира ацетилуксусной кислоты, 6,97 г (0,05 M) 3-нитробензальдегида и 7,34 г (0,05 M) 2-метоксиэтилового эфира 3-аминокротоновой кислоты нагревают в 50 мл абсолютного этанола в условиях противотока и непрерывного перемешивания на протяжении 8 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до -10^oС, надосадочную жидкость сливают, а остаток разводят в 15 мл кипящего этилацетата. Полученный таким образом раствор перемешивают при комнатной температуре до полного затвердевания, получая вещество желтого цвета с точкой плавления после перекристаллизации из этилацетата 133-135^oС. Выход конечного продукта 64% Пример 29. 3-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-н 1,1-диоксид)]пропиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-2,6-диметил-5-метоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,05 М) 3-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-он-1,1- диоксид)] пропилового эфира ацетилуксусной кислоты, 8,07 г (0,05 М) 2,3-дихлорбензальдегида и 5,31 г (0,05 М) метилового эфира 3-аминокротоновой кислоты нагревают при непрерывном перемешивании на протяжении 18 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до -10^oС, надосадочную жидкость отбрасывают, а остаток разводят в 15 мл кипящего этилацетата. После растворения маслянистого остатка полученную жидкость перемешивают при комнатной температуре до полного отвердевания, получая вещество белого цвета с точкой плавления после перекристаллизации из этанола 173-177^oС. Выход конечного продукта при этих условиях составлял 66% Пример 30. 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-он-1,1- диоксид)]этиловый эфир 6-этил-2-метил-5-метоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,03 М) 2-(3-нитробензилиден)этилацетат-2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-он-1,1- диоксид)] этилового эфира, полученного, как описано в примере 3, и 4,36 г (0,03 М) метилового эфира 3-амино-4-метилкротоновой кислоты нагревают в 35 мл абсолютного этанола в условиях протиовотока и непрерывного перемешивания на протяжении 8 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до -10^oС, надосадочную жидкость отбрасывают, а маслянистый осадок разводят в 10 мл кипящего этилацетата. Конечный раствор перемешивают при комнатной температуре до полного затвердевания, получая вещество желтого цвета с точкой плавления после перекристаллизации из этанола 145-147^oC. Выход конечного продукта - 81% Пример 31. 2-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-он-1,1-диоксид)]этиловый эфир 6-этил-2-метил-5-метоксикарбонил-4-(2-трифторметилфенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты Смесь из 15 г (0,03 М) 2-[N-(1,2-бензизотиазолил)-3-(2H)-он-1,1-диоксид)] этилового эфира 2-(2-трифторметилбензилиден)-ацетилуксусной кислоты, полученного, как описано в примере 14, и 4,14 г (0,03 М) метилового эфира 3-амино-4-метилкротоновой кислоты нагревают в условиях противотока при непрерывном перемешивании в 35 мл абсолютного этанола в течение 14 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до -10^oC, получая, таким образом, твердое вещество желтого цвета с точкой плавления после перекристаллизации из этилацетата 137-138^oC. Выход конечного продукта 49% Пример 32. 3-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-он-1,1-диоксид)]пропиловый эфир 4-(2-хлорфенил-2,6-диметил-5-этоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты А) 3-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-он-1,1-диоксид)]пропиловый эфир 2-(2-хлорбензилиден)ацетилуксусной кислоты Смесь из 25 г (0,08 М) 3-[N-(1,2-бензизотиазолил-3-(2H)-он-1,1-диоксид] пропилового эфира ацетилуксусной кислоты, 8,7 мл (0,08 М), 10,8 г 2-хлорбенза