2-сахаринилметил(арил или арилокси) ацетаты, или их соли, образованные добавлением кислот к этим соединениям основного характера, или их соли, образованные добавлением оснований к этим соединениям кислотного характера, и фармацевтическая композиция, ингибирующая активность протеолитических ферментов

2-сахаринилметил(арил или арилокси) ацетаты, или их соли, образованные добавлением кислот к этим соединениям основного характера, или их соли, образованные добавлением оснований к этим соединениям кислотного характера, и фармацевтическая композиция, ингибирующая активность протеолитических ферментов

Реферат

 

Использование: в химии гетероциклических соединений, ингибирующих активность протеолитических ферментов. Сущность изобретения: Продукт: 2-сахаринилметил/арил или арилокси/ацетаты формулы I, приведенной в описании, где m = 0 или 1, n = 0 или 1 и сумма m + n = 0 или 1, R¹-H или низший алкил; R²-H или низший алкил; R³ - фенил или фенил, замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными галогенами; R⁴-H, низший алкил или низший алкокси, R⁵-H или 1 - 2 заместителя в любом из 5-, 6- или 7-положении, выбранных из низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси/низшего/алкила, гидрокси/низшего/алкокси, или их соли, а также фармацевтическая композиция на основе этих соединений, ингибирующая активность протеолитических ферментов. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 12 табл.

Изобретение относится к новым 2-сахаринил-метил(арил или арилокси)ацетатам, ингибирующим ферментативную активность протеолитических ферментов, к содержащим их композициям, к способу их применения для лечения перерожденных заболеваний и к способу их получения.

Ингибирование протеолитических ферментов неядовитыми реагентами применимо для лечения перерожденных нарушений, таких как эмфизема, ревматоидный артрит и панкреатид, существенным элементом которых является протеолиз. Ингибиторы протеаз широко применяются в биохимических исследованиях. Серин-протеазы относятся к наиболее широко распространенному классу протеолитических ферментов. Некоторые серин-протеазы характеризуются как химотрипсинподобные или эластазоподобные в зависимости от специфичности их субстрата.

Химотрипсин и химотрипсинподобные ферменты обычно расщепляют пептидные связи в белках по сайту, в котором аминокислотный остаток со стороны карбоксила, как правило, представлен Trp, Tyr, Phe, Met, Leu или иным аминокислотным остатком, содержащим ароматику или большие алкильные боковые цепи. Эластаза или эластазоподобные ферменты обычно расцепляют пептидные связи по тому сайту, в котором аминокислотный остаток со стороны карбоксила, как правило, представлен Ala, Val, Ser, Leu или иной аналогичной аминокислотой небольшого размера. Как химотрипсинподобные, так и эластазоподобные ферменты обнаруживаются в лейкоцитах, лаброцитах и панкреатической жидкости высших организмов и секретируются бактериями, дрожжами и паразитами многих типов.

В патентной публикации Японии 72/00419 раскрыт ряд 2-RZ-метилсахаринов, которые, как указано, характеризуются сильной активностью по отношению к пирикуляринозу риса, разоктониозу риса, пятнистости листьев риса (гельминтоспориоз) и повреждения листьев в результате бактериальных заболеваний, где RZ представляет низшую алкоксигруппу, бутоксиэтоксигруппу, этилтиоэтоксигруппу, ди(низший алкил)аминоэтоксигруппу, этилтиогруппу, 2-хлорэтоксигруппу, 1-(2-пропенил)оксигруппу, 1-(2-пропинил)оксигруппу, 2-сахаринилметоксигруппу, феноксигруппу (или феноксигруппу, замещенную хлором, метилом, нитро- или метилтиогруппой), фенилтиогруппу, хлорфенилтиогруппу, бензилтиогруппу (или хлорбензилтиогруппу), ацетоксигруппу, дихлорацетоксигруппу, бензоилоксигруппу (или бензоилоксигруппу, замещенную хлором или нитрогруппой), ацетилтиогруппу, дихлорацетилоксигруппу, хлорбензоилтиогруппу, метил- или этилкарбамилоксигруппу, диметилкарбамилоксигруппу, фенилкарбамилоксигруппу, этилкарбамилтиогруппу, фенилкарбамилтиогруппу, диметилтиолкарбамотиоил, этилтиотиоилтиогруппу, этоксикарбонилтиогруппу, этокситиоилтиогруппу и этилтиокарбонилтиогруппу.

В работе Sunkel и др. J. Med. Shem. 31, 1886 1890 (1988) описан ряд 2-сахаринил(низший)алкил-1-дигидропиридинил-3-карбоксилатов, обладающих ингибирующей агрегацию тромбоцитов активностью и противотромбозной активностью.

В патенте США 4263393 (Chen) раскрыты различные 2-ароилметилсахаринов, применимых в качестве фотографических элементов и пленочных элементов.

В патенте США 4195023 (Mulvey и др.) раскрыты R₁-2-R₂CO-1,2- бензизотиазоил-3-оны, где R₁ представляет галоген, алкоксигруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкоксикарбонил, аминогруппу, нитрогруппу или водород в бензеиноидном цикле и R₂ представляет водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, галоидфенил, гетероарил или замещенный гетероарил, а также R₁-2-A-CO-сахарицы, где R₁ принимает те же значения, что и заместители в бензеноидном цикле 1,2-бензизотиазол-3-онов и А представляет алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, фторфенил, гетероарил или замещенный гетероарил. Указано, что соединения обладают активностью по ингибированию эластазы и применимы для лечения эмфиземы.

В работе Zimmerman и др. J. Biol. Chem. 255 (20), 9848-9851 (1980) описаны N-ацил-сахарины, где ацил представлен фуроилом, теноилом, бензоилом, циклопропаноилом, этилбуртирилом и акрилоилом, обладающие активностью по ингибированию серии-протеазы.

В работе Chiyomaru и др. Chemical Abstracts 81, 22249, описаны 4-метилфенил-2-сахаринилкарбоксилаты, характеризующиеся, как указано, бактерицидной и фунгицидной активностью.

Известно, что соединения некоторых типов являются ингибиторами серин-протеазы. Например, в патенте США 4659855 (Powers) раскрыты производные арилсульфонилфторида, применимые в качестве ингибиторов арилсульфонилфторида, применимые в качестве ингибиторов эластазы. В патентах США 4547371 и 4623645 (Doherty и др.) раскрыты соответственно сульфоны и сульфоксиды цефалоспорина, являющиеся, как указано, мощными ингибиторами эластазы, применимы для лечения воспалительных состояний, особенно артрита и эмфиземы.

В работе Teshima и др. J. Biol. Chem. 257(9), 5085-5091 (1982) приведены результаты исследований серин-протеаз (человеческой лейкоцитэластазы, свиной панкреатической эластазы, катепсина G и бычьего химотрипсина A_а) в присутствии 4-нитрофениловых эфиров и тиоэфиров N-трифторацетилантранилатов, 2-замещенных 4H-3,1-бензоксазан-4-онов, 2-замещенных 4-хинозалионов и 2-замещенных 4-хлорхиназолинов.

В работе Cha, Biochem. Pharmacol. 24, 2177-2185 (1975) обсуждаются кинетический подход к излучению связывания ингибиторов с макромолекулами, такими как ферменты, и способы определения таких параметров, как константы ингибирования, скорости реакции и концентрации связанного и несвязанного фермента.

В патенте США 4276298 (Jones и др.) раскрыты 2-R-1,2-бензизотиазолинон-1,1-диоксиды, где R представляет фенил, замещенный фтором, динитрогруппой, трифторметилом, цианом, алкоксикарбонилом, алкилкарбонилом, карбоксилом, карбамоилом, алкилациламиногруппой, алкилсульфонилом, N,N-диалкилсульфамоилом, трифторметоксигруппой, трифторметилтиогруппой, трифторметилсульфонилом и трифторметилсульфинилом, или пиридил, замещенный также, как R, представленный фенилом, за исключением того, что пиридил может быть также замещен мононитрогруппой. Указано, что соединения обладают ингибирующей активностью по отношению к ферментам протеазам, в особенности активностью по ингибированию эластазы, и могут быть использованы для лечения эмфиземы, ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний.

В работе Powers и др. Biochem. 24, 2048-2058 (1985) описано исследование ингибирования четырех химотрипсинподобных ферментов, катепсина G, протеаз I и II лаброцитов крысы, химазы кожи человека и химотрипсина А_a N-фуроилсахарином и N-(2,4-дицианофенил)сахарином.

В работе Svoboda и др. Coll. Czech. Chem. Commun, 51, 1133-1139 (1986) описано получение 4-гидрокси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилатов внутримолекулярной конденсацией Бекмана сложных эфиров 2Н-1,2-бензизотиазол-3-он-2-ацетат-1,1-диоксида.

В патентах США 435072 и 4363865 (Reczek и др.) и патенте США 4410618 (Vanmeter и др.), относящимся к реактивам для фотографии (Reczek 4350752 и Vanmete и др. ) и пигментам для фотографии (Reczek 4363865), раскрыты различные 2-замещенные сахарины, применимые в указанных областях, например, реактивы для фотографии, связанные через гетероатом с имидометильной блокирующей группой (Reczek 4350752), диффундирующие через носитель пигменты для фотографии, связанные с атомом азота имида через 1,1-алкиленовую группу (Reczek 4363865) и N-ацилметилимидов, охарактеризованные как блокированные реактивы для фотографии и обладающие остатком органического реактива для фотографии, содержащего гетероатом, при участии которого реактив связывается с блокирующей группой (Vanmeter).

В патенте США 3314960 (Freed и др.) раскрыты 2-(1,1,3-триоксо-1,2-бензизотиазол-2-ил)глутаримиды, которые, как указано, применимы в качестве седативных средств.

В патенте Франции 1451417 раскрыты 2-хлорметилсахарин в качестве промежуточного продукта для синтеза N-метилсахарин-d,1-трансхризантемата, применяемого в качестве инсектицида, а в патенте США 3002884 (Lo) раскрыты 2-хлор-, 2-бром- и 2-йодметилсахарины, применимые в качестве фунгицидных средств.

В РСТ заявке WO 90/13549 (Dunlap и др.) раскрыт ряд 2-замещенных производных сахарина, применимых в качестве ингибиторов протеолитических ферментов.

Настоящее изобретение относится к 4-R⁴-R⁵-2-сахаринметил(арил и арилокси) ацетатам и 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил (арил и арилокси) ацетатам, обладающих ингибирующей активностью по отношению к протеолитическим ферментам и применимым для лечения перерожденных заболеваний.

Кроме того, изобретение относится к композициям для лечения перерожденных заболеваний, содержащим фармацевтический носитель и эффективное ингибирующее протеолитический фермент количество 4-R⁴-R⁵-2-сахаринилметил(арил или арилокси)ацетата или 4, 5, 6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил-(арил или арилокси)ацетата.

Изобретение также относится к способу применения указанных 2-сахапинилметил(арил и арилокси)ацетатов в лечении перерожденных заболеваний, заключающемуся во введении нуждающемуся в таком лечении больному лекарства, содержащего эффективное ингибирующее протеолитический фермент количество 4-R⁴-R⁵-2-сахаринилметил(арил или арилокси)ацетата или 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил(арил или арилокси)-ацетата.

Изобретение относится также к способу получения указанных 4-R⁴-R⁵-2-сахаринилметил(арил и арилокси)ацетатов и 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил(арил и арилокси) ацетатов, заключающемуся в реакции 2-галоидметилсахарина с арил- или арилоксиуксусной кислотой в присутствии акцептора кислоты.

Более конкретно, изобретение относится к 4-R⁴-R⁵-2-сахаринилметил (арил и арилокси)ацетатам формулы: где m- ноль или единица, n-ноль или единица и сумма m+n равна нулю или единице; R¹ водород или низший алкил; R² водород или низший алкил; R³ представляет фенил или фенил, замещенный одним-тремя одинаковыми или различными членами группы, включающей низший алкил, перфтор(низший)алкил, низшую алкоксигруппу и галоген; R⁴ представляет водород, галоген, низший алкил, перфтор(низший)алкил, перхлор(низший)алкил, низший алкенил, низший алкинил, циан, карбоксамидогруппу, аминогруппу, низшую алкил аминогруппу, ди(низший алкил)аминогруппу, низшую алкоксигруппу, бензилоксигруппу, низший алкоксикарбонил, гидроксил или фенил; и R⁵ представляет водород или один-два заместителя в любом из 5-, 6- или 7-положении, выбранного из галогена, циана, нитрогруппы, N=B, (низший алкил)-2-пирролила, низшей алкилсульфониламиногруппы, полифтор(низший алкил)сульфониламиногруппы, полихлор(низший алкил)сульфониламиногруппы, аминосульфонила, низшего алкила, полифтор(низшего)алкила, полихлор(низшего)алкила, циклоалкила, низшей алкоксигруппы, гидроксила, карбоксила, карбоксамидогруппы, гидрокси(низшего)алкила, метилендиоксигруппы, циклоалкилоксигруппы, формила, аминометила, полифтор(низший алкил)сульфонила, полихлор(низший алкил)сульфонила, (низший алкил)сульфониламиносульфонила, (низшая алкоксигруппа)карбонил(низший алкил)аминогруппы, (низший алкил)карбониламиногруппы, ди(низший алкил)фосфоноксигруппы, (низшая алкоксигруппа)поли(низший алкилен)оксигруппы, гидрокси(низшей)алкоксигруппы, полигидроксиалкоксигруппы или ее кеталя или ацеталя, полиалкоксиалкоксигруппы, SR, SOR, SO₂R, -OCOR, -O-(C₁-C₁₀-алкилен)-COOR, -O-(C₂-C₁₀-алкилен)-N=В, где R представляет низший алкил, фенил, бензил или нафтил, или фенил или нафтил, замещенный одним-двумя заместителями, выбранными из низшего алкила, низшей алкоксигруппы или галогена, и где N=B в каждом случае представляет аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, 1-азетидинил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, ди(низший алкил)аминогруппу, 1-пиперазинил, 4-(низший алкил)-1-пиперазинил, 4-бензил-1-пиперазинил, 1-имидазолил или карбокси(низший алкил)аминогруппу; или R⁵ представляет 5- или 6-тичленный насыщенный цикл, сконденсированный в положениях 5, 6- или 6, 7- с циклом сахарина, причем такой цикл содержит два гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, или метилированное производное такого цикла; или к образованным добавлением кислот солям этих соединений основного характера, или к образованным добавлением оснований солям этих соединений кислотного характера.

Рекомендуются те соединения вышеприведенной формулы I, в которых: R⁴ представляет водород, галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу и R⁵ представляет водород, низшую алкоксигруппу, метилендиоксигруппу, циклоалкилоксигруппу, гидрокси(низшую)алкоксигруппу, полигидроксиалкоксигруппу или ее кеталь или ацеталь, полиалкоксиалкоксигруппу, -O-(C₁-C₁₀-алкилен)-COOR или -O-(C₂-C₁₀-алкилен)-N=B.

Особенно рекомендуются те соединения вышеприведенной формулы I, в которых: R¹ водород или метил; R² водород или метил; R³ фенил или фенил, замещенный хлором; R⁴ водород или низший алкил; и R⁵ водород, низшая алкоксигруппа или полиалкоксиалкоксигруппа.

Если n 0 и m 0, тогда R⁴ предпочтительно водород или низший алкил, наиболее предпочтительно водород или изопропил, R⁵ водород, низшая алкоксигруппа, полиалкоксиалкоксигруппа, наиболее предпочтительно водород, R¹ метил, R² метил и R³ фенил.

Если n 0, а m 1, тогда R⁴ предпочтительно водород или низший алкил, наиболее предпочтительно изопропил, R⁵ водород, низшая алкоксигруппа или полиалкоксиалкоксигруппа, наиболее предпочтительно водород или метоксигруппа, R¹ водород или метил, R² водород или метил и R³ фенил.

Если n 1, а m 0, тогда R⁴ предпочтительно водород или низший алкил, наиболее предпочтительно водород или изопропил, R⁵ водород, низшая алкоксигруппа или полиалкоксиалкоксигруппа, предпочтительно водород, R¹ метил, R² метил, R³ фенил или фенил, замещенный хлором.

Изобретение относится также к 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил(арил и арилокси)ацетатам формулы VI: где R^4a водород, низший алкил или фенил; R⁶ водород или первичный низший алкил, или R^4a и R⁶ совместно образуют спироциклопропил; R⁷ водород или низшая алкоксигруппа, m, n, R¹, R² и R³ принимают значения, указанные для формулы I.

Тетрагидросахарин может содержать 4,7-алкиленовый мостик, вследствие чего изобретение относится к также и к соединениям формулы: где A представляет метилен, этилен или диметилметилен, m, n, R¹, R² и R³ принимают значения, указанные для формулы I.

Необходимо указать, что соединения, отвечающие общей структурной формуле I, в химической литературе обычно обозначают как 1,2-бензизотиазол-3 (2Н)-он-1,1-диоксиды. Однако для краткости также соединения часто называют производными сахарина и именно эта номенклатура будет использована ниже при характеристике соединений изобретения и их биологических свойств.

В применяемом здесь значении терминами низший алкил, низшая алкоксигруппа и низший алкан обозначаются одновалентные алифатические радикалы, в том числе радикалы с разветвленной цепью с одним десятью атомами углерода. Так низший алкильный (или низший алкановый) фрагмент таких групп включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метил-3-бутил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 1-метилпентил, 3-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 2-гексил, 3-гексил, 1,1,3,3-тетраметилпентил, 1,1-диметилоктил и т.п.

В применяемом здесь значении термин C₁-C₁₀-алкилен относится к двухвалентным насыщенным радикалам, в том числе радикалам изостроения с одним-десятью атомами углерода и со свободными валентностями на одном и том же или различных атомах углерода, включая, таким образом, метилен, 1,2-этилен, этилиден, 1,3-пропилен, пропилиден и т.п.

В применяемом здесь значении термин (низшая алкоксигруппа)поли(низшая)алкиленоксигруппа обозначает такие радикалы, в которых низшая алкоксигруппа принимает вышеприведенные значения, поли означает 2 4 и низший алкилен в низшей алкиленоксичасти означает двухвалентные насыщенные радикалы, в том числе радикалы изостроения с двумя-пятью атомами углерода. Таким образом, термином охватываются радикалы формул: CH₃ (OCH₂CH₂)_p-O-, CH₃CH ₂ [OCH₂CH(CH₃)]_p-O-, где p 2 4 и т.п.

В применяемом здесь значении термин гидрокси(низшая)алкоксигруппа означает низшую алкоксигруппу согласно вышеприведенному определению, замещенную гидроксилом, но не у атома углерода C-1, т.е. включает 2-гидроксиэтоксигруппу и т.п.

В применяемом здесь значении термин полигидроксиалкоксигруппа относится к такой группе, в которой алкоксичасть представлена одновалентным алифатическим радикалом с двумя-пятью атомами углерода, замещенном двумя-четырьмя гидроксилами, ни один из которых не присоединен к одному и тому же или C-1 атома углерода, включая, таким образом, 2,3-дигидроксипропоксигруппу, 2,3,4,5-тетрагидроксипентоксигруппу и т.п.

В применяемом здесь значении термин полиалкоксиалкоксигруппа относится к одновалентным алифатическим алкоксирадикалам с тремя-пятью атомами углерода, замещенным двумя-четырьмя метокси- или этоксигруппами, ни одна из которых не присоединена к одному и тому же или C-1 атому углерода.

В применяемом здесь значении термин галоген (или галоид) означает фтор, хлор, бром и йод.

В применяемом здесь значении термины низшей алкенил и низший алкинил означает одновалентные ненасыщенные радикалы, в том числе радикалы изостроения с двумя-десятью атомами углерода, и включают 1-этенил, 1-(2 пропенил), 1-(2-бутенил), 1-(1-метил-2-пропенил), 1-(4-метил-2-пентенил), 4,4,6 - триметил-2-гептенил, 1-этинил, 1-(2-пропинил), 1-(2-бутинил), 1-(1-метил -2- пропинил), 1-(4-метил-2-пентинил) и т.п.

В применяемом здесь значении термин C₂ -C₁₀-алкилен означает двухвалентный насыщенный радикал, в том числе радикал изостроения с двумя-десятью атомами углерода и со свободными валентностями на различных атомах углерода и включает 1,2-этилен, 1,3-пропилен, 1,4-бутилен, 1-метил-1,2-этилен, 1,8-октилен и т.п.

В применяемом здесь значении термин циклоалкил означает насыщенный моноциклический углеводородный C₃-C₇-остаток и включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Соединения изобретения ингибируют активность серин-протеаз, в частности, человеческой лейкоцитазы и химотрипсиноподобных ферментов, вследствие чего пригодны для лечения симптомов перерожденных заболеваний, таких как эмфизема, ревматоидный артрит, панкреатид, фиброзно-кистозной дегенерации, хронического бронхита, респираторного дистресс-синдрома взрослых, воспалительного заболевания кишечника, булезного дискератоза и альфа -1-антитрипсиновой недостаточности.

Соединения формулы I и соединения формулы VI могут быть получены реакцией 2-галоидметилсахарина или 2-галоидметил-4,5,6,7-тетрагидросахарина с соответствующей арил- или арилоксиуксусной кислотой в присутствии акцепторов кислоты, такого как карбонат щелочного металла или три(низший алкил)амин. Или же щелочно-металлическая соль, в особенности соли цезия арил- или арилоксиуксусной кислоты (получают реакцией кислоты с карбонатом щелочного металла) может быть введена в реакцию с 2-галоидметилпроизводным. Возможно также проведение подобной реакции в присутствии тетрабутиламмонийбромида (ТБАБ). Реакция может быть проведена в инертном органическом растворителе, таком как ксилол, ацетонитрил, хлористый метилен (метилендихлорид МДХ), N-метил-2-пирролидинон или диметилформамид (ДМФА) в температурном интервале от комнатной температуры до температуры кипения применяемого растворителя. Реакция иллюстрируется схемой A, где X хлор, бром или йод.

Необходимые для получения соединений формулы I 4-R⁴-R⁵-2-галоидметилсахарины могут быть синтезированы способами, приведенными в работах: D'Alelio и др. J. Macromol, Sci-Chem. A3(5), 941 (1969) и Saari и др. J. Het. Chem. 23, 1253 (1986), согласно схеме Б, где Alk низший алкил.

Согласно способу, описанному Saari, обычными методами из замещенной антраниловой кислоты получают эфир, который затем диазотируют. Соль диазония вводят в реакцию с двуокисью серы и хлоридом меди (II) с образованием сульфонилхлорида, реакцией которого с концентрированной гидроокисью аммония получают замещенные производные сахарина формулы II. Последний в реакции с формальдегидом в низшем алканоле в качестве растворителя дает 4-R⁴-R⁵-2-гидроксиметилсахарины формулы III, которые в реакции с тионилгалидом или трехгалоидным фосфором образуют соответствующие производные 4-R⁴-R⁵-2-галоидметилсахарина формулы IV.

4-R⁴-R⁵-2-галоидметилсахарины формулы IV, где R⁴, R⁵ и X принимают вышеуказанные значения, могут быть также получены реакцией соответствующего 4-R⁴-R⁵-2-фенилтиометилсахарина с сульфурилгалидом в инертном органическом растворителе, например метилендихлориде (МДХ), этилендихлориде (ЭДХ) или четыреххлористом углероде при температуре 0 30^oC. 4-R⁴-R⁵-2-фенилтиометилсахарины, в свою очередь, получают реакцией 4-R⁵-R⁵-сахарина формулы II с галоидметилфенилсульфидом в инертном органическом растворителе, таком как толуол, ксилол, ДМФА и МДХ, в температурном интервале от комнатной температуры до температуры кипения применяемого растворителя. Реакция может быть осуществлена взаимодействием галоидметилфенилсульфида либо с таллиевой солью производного сахарина формулы II (получают реакцией производного сахарина с низшим алкоксидом таллия в низшем алканоле), либо с ди(низший алкил)аммониевой солью производного сахарина (получение см. ниже) в присутствии тетра(низший алкил)аммонийгалида, такого как тетрабутиламмонийбромида (далее ТБАБ), либо с производным сахарина формулы II как такового в присутствии тетра(низший алкил)аммонийгалида, либо с производным сахарина формулы II как таковым в присутствии тетра(низший алкил)аммонийгалида и низшего алкоксида щелочного металла, такого как трет-бутоксид калия.

Сахарины формулы могут быть также в одну стадию превращены в хлорметилсахарины формулы IV (X Cl) реакцией избытка формальдегида или эквивалента формальдегида, такого как параформ и 1,3,5-триоксан и хлорсилана, предпочтительно хлортриметилсилана в присутствии кислоты Льюиса, предпочтительно каталитических количеств хлорида олова (IV) в инертном растворителе, предпочтительно 1,2-дихлорэтане (этилендихлориде ЭДХ).

Очевидно, что все превращения сахаринов формулы II в 2-хлорметилсахарины формулы IV в равной степени применимы для превращения тетрагидросахаринов формулы VII в 2-хлорметилтетрагидросахарины формулы VIII.

Соединения формулы II, кроме того, могут быть синтезированы реакцией 2-R⁴-R⁵-N, N-ди(низший алкил)бензамида формулы V с одним мольрным эквивалентом (низший)алкил(щелочного) металла, такого как низший алкиллития, возможно в присутствии тетра(низший алкил)этилендиамина в инертном органическом растворителе, например ТГФ, с последующей реакцией полученной щелочно-металлической соли либо с двуокисью серы при температуре в интервале от -50^oC до -80^oC и затем реакцией полученного сульфината щелочного металла с гидроксиламин-О-сульфоновой кислотой в присутствии основания, либо с сульфурилгалидом и затем с аммиаком. В случае использования схемы с участием двуокиси серы гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты особенно рекомендуется нейтрализовать гидроксиламин-О-сульфоновую кислоту основанием, предпочтительно эквивалентом гидроокиси натрия перед добавлением сульфината щелочного металла. Полученный 2-R⁴-R⁵-6-аминосульфонил-N,N-ди(низший алкил)бензамид затем нагревают в кислотной среде с его циклизацией и образованием ди(низший алкил)аммониевой соли целевого 4-R⁴-R⁵-сахарина формулы II, которая может быть использована как таковая в последующей реакции или при желании может быть гидролизована в разбавленной кислоте с выделением свободного сахарина. Способ иллюстрируется нижеследующей схемой, где R^$, R⁵ и Alk принимают вышеуказанные значения. Циклизацию рекомендуют проводить в кипящей ледяной уксусной кислоте.

Соединения формулы II, где R⁴ первичный или вторичный низший алкил, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов при получении соединений формулы I вышеописанными методами, получают одним из следующих способов. Соединение формулы II, где R⁴ первичный низший алкил, синтезируют реакцией 4-метил-R⁵-сахарина (формула II, R⁴-CH₃) с двумя мольрными эквивалентами низшего алкиллития в инертном органическом растворителе, например ТГФ, с последующей реакцией полученной литиевой соли с одним мольрным эквивалентом низшего алкилгалида, причем обе реакции проводят при температуре в интервале от -50^oC до -80^oC.

Соединения формулы II, где R⁴ первичный алкил и R⁵ - отличен от водорода или R⁴ вторичный низший алкил и R⁵ принимает значения, указанные для формулы I, синтезируют реакцией 2-(первичный низший алкил)-R⁵-N,N-ди(низший алкил)бензамида (формула V, R⁴ - первичный низший алкил) с одним мольрным эквивалентом низшего алкиллития или ди(низший алкил)амида лития, возможно в присутствии тетра(низший алкил)этилендиамина в инертном органическом растворителе, например ТГФ, и реакцией полученной соли лития с одним мольрным эквивалентом низшего алкилгалида при температуре в интервале от -50^oC до -80^oC). Полученный 2-(первичный или вторичный низший алкил)-R⁵-N,N-ди(низший алкил)-бензамид затем превращают в соединения формулы II, где R⁴ - первичный или вторичный алкил, в той же вышеописанной последовательности реакцией, т. е. реакцией 2-(первичный или вторичный низший алкил)-R⁵-N,N-ди(низший алкил)бензамида с одним мольрным эквивалентом низшего алкиллития; реакцией полученной соли лития либо с двуокисью серы и затем с гилроксиламин-О-сульфоновой кислотой в присутствии основания, либо с сульфурилгалидом и затем с аммиаком и циклизацией полученного продукта в целевой 4-(первичный ли вторичный низший алкил)-R⁵-сахарин формулы II. Если 2-(низший алкил)группа в исходном 2-(низший алкил)- ⁵-N,N-ди(низший алкил)бензамиде представлена метилом, в этом случае алкилированием получают соединения, в которых 2-(низший алкил)группа имеет нормальное или изостроение в зависимости от того, применялся для алкилирования алкилгалид нормального или изостроения, с другой стороны, если- 2-(низший алкил)группа исходного продукта имеет более одного атома углерода, в этом случае алкилирование происходит по атому углерода, соседствующему с бензольным циклом, с образованием продуктов, имеющих втор-(низший)алкил во 2-положении.

Особенно полезный способ получения соединений формулы II, где R⁴-н-(низший)алкил и R⁵-водород, заключается в защите бензильных протонов в исходном соединении формулы V триалкилсилильной группой, в результате чего возможно введение лития в 6-положение и образование сульфонамида вышеприведенным способом.

2-н-(низший)алкилбензамид, где R⁸ низший алкил, силилируют образованием тензильного аниона использованием алкиллития или, что предпочтительнее, диалкиламида лития (ДАЛ) в инертном растворителе, предпочтительно ТГФ, и обработкой приемлемым хлортриалкилсиланом, предпочтительно хлортриметилсиланом. Сахарин синтезируют, как и прежде, и силильную группу удаляют обработкой источником фториданионов, предпочтительно фторилом цезия в ДМФА или тетра-н-бутиламмонийфторидом в инертном растворителе.

Синтез определенных целевых промежуточных соединений в отдельных случаях требует построения двух циклов для получения ядра сахарина. Так, для получения сахаринов, где R₄ низшая алкоксигруппа и R₅ 7- гидроксигруппа, или тетрагидросахаринов, где R⁷ низшая алкоксигруппа, может быть использована следующая схема синтеза: Реакцией с тионилхлоридом 3,3-дитиобиспропионовую кислоту превращают в ее хлорангидрид и бисхлорангидрид, затем вводят в реакцию с двумя мольрными эквивалентами бензиламина с получением бис-N-бензиламида. Последний в реакции с сульфурилхлоридом в органическом растворителе, таком как МДХ, ЭДХ или четыреххлористый углерод, образует 5-хлор-2-бензил-2Н-изотиазол-3-он, окислением которого одним мольрным эквивалентом надкислоты, такой как надбензойная кислота или 3-хлорнадбензойная кислота, получают 5-хлор-2-бензил-2Н-изотиазол-3-он -1-оксид. Последний при нагревании под давлением с 2-(низшая алкоксигруппа)фураном в органическом растворителе, таком как бензол, толуол или ксилол, образует 4-(низшая алкоксигруппа)-7-гидрокси-2-бензил-1,2-бензизотиазол-2Н-3-он-1-оксид. При желании 7-гидроксигруппа может быть затем использована в реакции с низшим алкилгалидом или (низший алкил)-(O-низший алкилен)_p-галидом, где галид представляет хлорид, бромид или йодид, с образованием соответствующего 4,7-ди(низшая алкоксигруппа)- или 4-(низшая алкоксигруппа)-7-[(низший алкил)-(O-низший алкилен)_p-O] -2-бензил-1,2-бензизотиазол-2Н-3-он-1-оксида. Последующим окислением продукта вышеприведенным способом одним мольрным эквивалентом надкислоты и затем каталитическим дебензилированием путем гидрирования с переносом получают соответствующий 4-(низшая алкоксигруппа)-7-гидроксисахарин.

Если хотят получить тетрагидросахарин, используют следующую модификацию способа(см. схему В).

5-Хлор-2-бензил-2Н-изотиазол-3-он-1-оксид может быть окислен приемлемым окислителем, предпочтительно перекисью водорода в уксусной кислоте в 1,1-диоксид, который затем в типичных условиях реакции Дильса-Альдера конденсируют с приемлемым диеном и после восстановления получают 2-бензилтетрагидросахарин, гидрогенолизом которого вышеуказанным способом получают тетрагидросахарин.

Соединения формулы II, где R⁴ низший алкил или фенил и R⁵ водород, могут быть синтезированы по альтернативной схеме Г из циклогексанона.

2-Циклогексанон вводят в реакцию с соответствующим купратом - (R⁴)₂CuZ, где Z литий или Mg(X')₂ и X' хлорид, бромид или йодид, затем с метилцианоформатом и гексаметилфосфорамидом (ГМФА) по методике Winkler и др. [Tet. Lett. 1987, 1051 и J. Org. Chem. 54, 4491 (1989)] Полученный -кетоэфир вводят в реакцию с бензилмеркаптаном в присутствии кислой глины Монтмориллонита KSF и получают смесь региоизомеров бензилтиенольного простого эфира. Смесь ароматизируют обработкой дихлордицианобензохиноном (ДДХ) и окисляют газообразным хлором в водной кислоте с получением сложного эфира сульфонилхлорида, который может быть затем превращен ранее приведенным способом в промежуточное соединение формулы II.

4,5,6,7-Тетрагидросахарины, являющиеся исходными продуктами для получения соединений формулы VI, где R⁷ водород, синтезируют по схеме Д.

3-Алкил-2-циклогексенон вводят в реакцию с соответствующим алкиллитийкупратом в эфирном растворителе, предпочтительно диэтиловом эфире при температуре от 50 до + 20^oC, предпочтительно около 0^oC, и полученный аддукт обрабатывают in situ метилцианоформатом и гексаметилфосфорамидом. Полученный в результате 6,6-диалкил-2-оксоциклогексанкарбоксилат вводят в реакцию в вышеприведенных условиях с бензилмеркаптаном и смесь 2-(бензилтио)циклогексанакарбоксилатов окислительно хлорируют в вышеописанных условиях с получением смеси хлорсульфониловых сложных эфиров, обработкой которых вышеприведенным способом получают целевые 4, 4-диалкил-4,5,6,7-тетрагидросахаринов.

Арил- и арилоксиуксусные кислоты, применяемые для получения конечных продуктов формулы I, являются либо продажными продуктами, либо являются членами известных классов соединений, которые могут быть полученными обычными методами синтеза.

Простые химические превращения, являющиеся обычными и хорошо известными для специалистов-химиков, могут быть использованы для осуществления изменений в функциональных группах соединений изобретения. Например, каталитическим восстановлением нитрогрупп получают соответствующие аминозамещенные производные, ацилированием аминозамещенных соединений получают соответствующие амиды, окислением сульфидов или сульфоксидов получают соответственно сульфоксиды или сульфоны, омылением сложных эфиров получают соответствующие карбоновые кислоты, каталитическим дебензилированием фенольных простых эфиров или бензиламинов получают соответствующие фенолы или дебензилированные амины или реакцией фенолов с алкилирующими средствами в присутствии основания получают простые эфиры.

В стандартных методиках биологических испытаний для представительных примеров соединений изобретения обнаружена ингибирующая активность по отношению к человеческой лейкоцит-эластазе (ЧЛЭ), вследствие чего соединения применимы для лечения перерожденных заболеваний, таких как эмфизема, ревматоидный артрит, кистозно-фиброзная дегенерация, хронический бронхит, респираторный диспресс-синдром взрослых, воспалительное заболевание кишечника, псориаз, булезного дискератоза и дефицита альфа-1-антитрипсина.

Соединения изобретения с основными функциями могут быть превращены в соль с кислотой взаимодействием основания с кислотой. Аналогичным образом свободное основание может быть выделено обычным путем из соли с кислотой, т. е. обработкой соли холодными слабыми водными основаниями, например карбонатами и бикарбонатами щелочных металлов. Выделенные в результате основания могут быть введены в реакцию вновь с той же самой кислотой или другой кислотой с образованием той же самой или иной соли с кислотой. Таким образом, основания и все их соли с кислотами легко взаимопревращаемы.

Точно также соединения изобретения с кислотой функцией, например карбоновые кислоты, могут быть превращены в соль реакцией кислоты с основанием, таким как гидроксиды щелочных металлов и аммония, или с органическим основанием, таким как алкил-, диалкил- или триалкиламины, и кислоты могут быть выделены из солей их обработкой водными кислотами.

Фармакологическая активность соединений изобретения может быть выявлена в полезном виде для фармацевтических целей применением самих свободных оснований или свободных кислот или применением солей, образованных с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями, т. е кислотами или основаниями, анионы или катионы которых безвредны для организма животного при эффективных дозировках солей, в силу чего полезные свойства, присущие свободным основаниям или свободными кислотам, не сводятся на нет побочными эффектами, приписываемыми анионам или катионам.

Для использования такой фармакологической активности соли рекомендуется применять фармацевтически приемлемые соли. Хотя нерастворимость в воде, высокая токсичность или отсутствие кристалличности и могут сделать какой-то определенный тип соли не пригодным или менее желательным для использования как таковой в данной фармацевтической области, тем не менее не растворимые в воде или токсичные соли могут быть превращены в соответствующие фармацевтически приемлемые основания разложением солей водным основанием или водной кислотой в вышеуказанных условиях или же такие соли могут быть превращены в любую целевую фармацевтически приемлемую соль в реакции двойного разложения с участием аниона или катиона, например, ионообменными методами.

Более того, помимо применения таких солей в области фармации эти соли могут быть использованы для характеристики или идентификации производных свободных кислот или свободных оснований или в методиках выделения или очистки. Как и все соли, такие охарактеризованные или очищенные производные солей могут бы