N-имидазолильные производные замещенных алкоксииминотетрагидронафталинов или хроманов или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста тромбоксана и ингибитора тромбоксансинтазы

N-имидазолильные производные замещенных алкоксииминотетрагидронафталинов или хроманов или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста тромбоксана и ингибитора тромбоксансинтазы

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве антагониста и/или ингибитора тромбоксансинтазы. Сущность изобретения: продукт, имидазольные производные замещенных алкоксимино-тетрагидронафталинов или хромонов формулы 1: в которой Z представляет -CH₂- или -O-; m - целое число от 1 до 4; T - линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C₁-C₆ углеводородную цепь; A - связь или двухвалентную группу -O-CH₂-; R - атом водорода или C₁-C₄- алкил, R₁ и R₂, являющиеся одинаковыми, представляют атом водорода или метил, или один из R₁ и R₂ представляет атом водорода, а другой является C₁-C₈-алкильной или C₅-C₈-циклоалкидной, тиенильной, фенил -C₁-C₄- алкильной группой; или фенильной группой, в которых фенильная группа или фенильный фрагмент не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C₁-C₄ алкильной и C₁-C₄ алкокси-группы; R₃ представляет атом водорода или заместитель, выбранный из атома галогена, тригалоид -C₁-C₄- алкила или C₁-C₄- алкоксигруппы и R₄- группа -OR₅, где R₅ - атом водорода или C₁-C₆ алкил, или их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста тромбоксана и ингибитора тромбоксансинтазы, которая в качестве активного начала содержит соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к новым имидазолсодержащим алкокси-имино производным тетрагидронафталина и хромана, к способу получения их, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к использованию их в качестве терапевтических средств.

Изобретение представляет новые соединения следующей общей формулы (I): в которой Z является -CH₂- или -O-; m является целым числом от 1 до 4; T является прямой или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной C₁-C₆- углеводородной цепью; A является связью или двувалентной группой -O-CH₂-; R представляет водород или C₁-C₄-алкил; R₁ и R₂, будучи одинаковыми, представляют водород или метил, или один из R₁ и R₂ представляет водород, а другой - C₁-C₈-алкильную или C₅-C₈-циклоалкильную, тиенильную, фенил-C₁-C₄-алкильную или фенильную группу, в которых фенильная группа или фенильный фрагмент является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными за галогена, C₁-C₄-алкильной и C₁-C₄-алкокси-группы; R₃ представляет водород или заместитель, выбранный из галогена, тригалоид-C₁-C₄-алкила и C₁-C₄-алкокси; R₄ представляет OR₅- группу, в которой R₅ представляет водород или C₁-C₆-алкил, и фармацевтически приемлемые соли их.

Изобретение также включает в свой объем всевозможные изомеры, стереоизомеры и их смеси и метаболиты и метаболические предшественники или биопредшественники соединений формулы (I).

В частности, соединения формулы (I) проявляют либо E-, либо Z-изомеризм около оксимной двойной связи. Как отдельные E- и Z-изомеры соединений формулы (I), так и смеси их также включены в объем изобретения.

Когда R₁ или R₂ является C₁-C₈-алкильной группой, то она может быть алкильной группой с разветвленной или прямой цепью, например октилом, гептилом, гексилом, пентилом, бутилом, третбутилом, пропилом, этилом или метилом.

Когда R₁ или R₂ является циклоалкильной группой, она представляет предпочтительно циклопентильную, циклогексильную или циклогептильную группу, особенно циклогексильную.

T является углеводородной цепью, которая представляет предпочтительно алкиленовый или алкениленовый радикал, например C₁-C₅-алкиленовую цепь, в частности -CH₂-, -CH₂-CH₂-, или -CH₂-CH₂-CH₂-, или CH₂-CH₂= CH₂-CH₂-, или CH₂-C₅-алкениленовую цепь, в частности -CH=CH-, -CH₂-CH=CH- или -CH= CH-CH₂-.

Когда определенное выше значение m равно выше, чем 1, то в этом случае каждый заместитель R₃ независимо может быть одинаковым или различным.

Когда R₅ является C₁-C₆-алкильной группой, она представляет собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил, более предпочтительно метил или этил.

Алкильная и алкокси-группы могут быть группами с разветвленной или прямой цепью.

C₁-C₄-Алкильной группой является, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил, более предпочтительно метил или бутил.

C₁-C₄-Алкокси-группой является, например, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси- или трет-бутокси, предпочтительно метокси-, этокси- или пропокси-группа.

Атом галогена представляет подходящим образом бром, хлор или фтор, предпочтительно бром или фтор.

Фармацевтически приемлемые соли соединений изобретения включают соли присоединения кислот или кислотно-аддитивные соли неорганических, например азотной, соляной, бромистоводородной, серной, хлорной и фосфорной кислот; органических, например уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной и салициловой кислот; и соли с неорганическими основаниями, например соли щелочного металла, особенно натрия или калия, или щелочноземельного металла, особенно кальция или магния, или с органическими основаниями, например алкиламинами, предпочтительно триэтиламином.

Как сказано выше, изобретение охватывает также своим объемом фармацевтически приемлемые бис-предшественники (обычно известные как пролекарства) соединений формулы (I), т.е. соединения, которые имеют формулу, отличную от вышеуказанной формулы (I), но которые тем не менее при введении человеку превращаются прямо или косвенно ин виво в соединение формулы (I).

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы (I), в которой Z представляет -CH₂- или -O-; m равно 1 или 2; T является C₁-C₅-алкиленовой или C₂-C₅-алкениленовой цепью; A представляет связь или -O-CH₂-; R является водородом; R₁ и R₂ оба являются водородом, или один из R₁ и R₂ представляет водород, а другой является C₁-C₄-алкильной, C₅-C₇-циклоалкильной или фенильной или бензильной группой, в которой фенильное кольцо или фенильный фрагмент является незамещенным или замещается одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₄-алкильной и C₁-C₄-алкокси-групп; или тиенильной группой; R₃ является водородом, галогеном, трифторметилом или C₁-C₄-алкокси-группой; R₃ является водородом, галогеном, трифторметилом или C₁-C₄-алкокси-группой; R₄ представляет -OR₅- группу, в которой R₅ является водородом или C₁-C₄-алкилом; и фармацевтически приемлемые соли их.

Примерами предпочтительных соединений изобретения являются следующие соединения, либо в виде Z- или E-изомеров, либо в виде Z, E-смесей указанных изомеров: 1) 5-[[2,3-дигидро-3-(1H-имидазол-1-ил)- 4H-1-бензопиранилиден] -аминокси]-пентановая кислота; 2) 5-[[2-метил-3-(1H-имидазол-1-ил)- 2,3-дигидро-4H-1-бензопиранилиден] -аминокси] пентановая кислота, 3) Этиловый спирт 5-[[2-метил-3-(1H- имидазол-1-ил)- 2,3-дигидро-4H-I-бензопиранилиден]-аминокси] пентановой кислоты, 4) 6-[[2-метил-3-(1H-имидазол-1-ил)- 2,3-дигидро-4H-1-бензопиранилиден] аминокси]-гексановая кислота, 6-[[2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3- дигидро-4H-1-бензопиранилиден] -аминокси]-гексановая кислота, 6) Этиловый эфир 6-[[2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]-гексановой кислоты, 7) 5-[[2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3- дигидро-4H-1-бензопиранилиден] -аминокси]-пентановая кислота, 8) Этиловый эфир 5-[[2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]- пентановой кислоты, 9) 4-[[2-(3,4-диметоксифенил)-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-6-метокси-4H-1 -бензопиранилиден]-аминокси]-бутановая кислота, 10) 5-[[2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)- 2,3-дигидро-6-метокси-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]-пентановая кислота, 11) 6-[[2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил) -2,3-дигидро-6-метокси-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]-гексановая кислота, 12) Метиловый эфир 6-[[2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-6-метокси-4H-1-бензопиранилиден] -аминокси] гексановой кислоты, 13) 6-[[2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)- 2,3-дигидро-6-н-бутокси-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]-гексановая кислота, 14) 5-[[2-(3,4-диметоксифенил)-3-(1H-имидазол-I-ил) -2,3-дигидро-6-метокси-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]-пентановая кислота, 15) 6-[[2-(3,4-диметоксифенил)-3-(1H- имидазол-1-ил)-2,3-дигидро- 6-метокси-4H-1-бензопиранилиден]-гексановая кислота, 17) 6-[[2-фенил-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,2-дигидро-6-фтор-4H-1-бензопиранилиден] -аминокси]-гексановая кислота, 24) 5-[[2-(титан-2-ил)-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,2-дигидро-4H-1-бензопиранилиден] -аминокси-]-пентановая кислота, 25) 6-[[2-(тиен-2-ил)-3-(1H-имидазол-1-ил) 2,3- дигидро-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]-гексановая кислота, 26) 5-[[-(тиен-3-ил)-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3- дигидро-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]-пентановая кислота, 27) 6-[[2-(тиен-3-ил)-3-(1H-имидазол-1-ил) -2,3-дигидро-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]-гексановая кислота, 28) 3-[[2-(4-фторфенил)-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-6 -трифторметил-4H-1-бензопиранилиден]-аминокси]-пропилоксиуксусная кислота, 29) 6-[[2-бензил-3(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4H -1-бензопиранилиден] -аминокси]-гексановая кислота, 30) 2-[[2-((4-фторфенил)-метил)-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-6-фтор-4H-1 -бенззопиранилиден]-аминокси]-этилоксиуксусная кислота, 31) 6-[[2-фенил-3-((1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4H -1-бензопиранилиден]-аминокси]-гексановая кислота, 32) 5-[[2-(1H-имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-1- нафталиден]-аминокси] -пентановая кислота, 33) 5-[[2-(1H-имидазол-1-ил)-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтилиден] -аминокси]-пентановая кислота, 34) этиловый эфир 5-[[2-(1H-имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтилидан]-аминокси] -пантановой кислоты, и фармацевтически приемлемые соли их.

Структурные формулы пронумерованных выше соединений, обозначенных по их возрастающему номеру, приведены в табл. 1.

Соединения изобретения и их соли могут быть получены по способу, включающему: a) реакцию оксима формулы (II) или его солей в которой R, R₁, R₂, R, m и Z имеют определение выше значения, с соединением формулы (III) Y-CH₂-T A COR₄ (III) в которой T, A и R₄ имеют определенные выше значения, а Y является уходящей группой; или b) реакцию оксима формулы (II), определенной выше, или его соли с лактоном формулы (IV) в которой T и A имеют определенные выше значения, получая таким образом соединение формулы (I); в которой R₄ является группой -OH; или c) реакцию соединения формулы (V) в которой R₃, R₁, R₂, R, m и Z имеют определенные выше значения, с соединением формулы (VI) H₂N-O-CH₂-T-A-COR₄ (VI) в которой T, A и R₄ имеют определенные выше значения; или d) реакцию соединения формулы (V), определенной выше с соединением формулы (VII) в которой T, A и R₄ имеют определенные выше значения, каждый из Q и Q' независимо является водородом, низшим алкилом или фенилом; или e) реакцию соединения формулы (VIII) или его соли в которой R, R₂, R₂, R₃, m и T имеют определенные выше значения, с соединением формулы (IX) Y-CH₂-COR₄ (IX) в которой Y и R₄ имеют определенные выше значения, получая таким образом соединение формулы (I), в которой A является группой -O-CH₂-; и, если желательно, превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), и/или, если желательно, превращение соединения формулы (I) в его соль, и/или, если желательно, превращение соли соединения формулы (I) в свободное соединение, и/или, если желательно, разделение смеси изомеров соединения формулы (I) на отдельные изомеры, и/или, если желательно, изменение, путем изомеризации по оксимной двойной связи, соотношения E- и Z-изомеров соединения формулы (I) в смеси их с тем, чтобы получить другое соотношение таких изомеров, и/или, если желательно, превращение, путем изомеризации по оксимной двойной связи, чистого E-изомнера, соединения формулы (I) либо в его чистый Z-изомер, либо в смесь E- и Z-изомеров его; и/или, если желательно, превращение, путем изомеризации по оксимной двойной связи, чистого Z-изомера соединения формулы (I) либо в чистый E-изомер, либо в смесь его E- и Z-изомеров.

Солью соединения формулы (II) является, например, соль щелочного металла, в частности натриевая или литиевая соль.

Соль соединения формулы (II) может быть получена по известным методам, например соединение формулы (II) может быть подвергнуто реакции с гидридом щелочного металла, предпочтительно NaH, а инертном органическом растворителе, например диметилформамиде.

Уходящей группой Y в соединении формулы (III) является, например, галоидная группа, в частности хлорная или бромная группа, или остаток активированной сложноэфирной группы, в частности мезил (метилсульфонил или тозил (толуолсульфонил).

Реакция соединения формулы (II), или его соли, с соединением формулы (III) может быть проведена по известным методам, например в присутствии инертного в реакции органического растворителя, например диметилформамида, диметилсульфоксида, трет-бутанола или бензола, и путем добавления соответствующего основного реагента, например, карбоната щелочного металла, в частности карбоната натрия, или гидрида натрия, или трет-бутилата калия, при температуре в пределах примерно от 0^oC до температуры кипения с обратным стеканием флегмы.

Реакция соединения формулы (II) или его соли, которые определены выше, с лактоном формулы (IV) может быть осуществлена по известным методам. Например, такая реакция может быть проведена по следующим одинаковым условиям реакции, описанным для реакции соединения формулы (II), или его соли, с соединением формулы (III).

Реакция карбонильного соединения формулы (V) с аминооксипроизводным формулы (VI) может быть проведена, например, путем растворения карбонильного соединения в инертном в реакции растворителе, например воде, низшем алканоле, в частности этаноле, диоксане, тетрагидрофуране, ароматическом углеводороде, в частности бензоле, толуоле или ксилоле, или в смесях этих растворителей, и путем добавления соответствующего основного реагента, например гидроокиси щелочного металла, в частности гидроокиси натрия или калия, карбоната или бикарбоната щелочного металла, в частности карбоната или бикарбоната натрия и калия, или органического основного реагента, например третичного амина или пиридина.

Когда один или оба Q и Q' в соединении формулы (VII) являются низшим алкилом, они представляют, например, C₁-C₄-алкил, в частности метил или этил.

Кроме того, реакция соединения формулы (У) с соединением формулы (VII) может быть проведена по известным методам. Например, такая реакция может быть осуществлена в инертном в реакции растворителе, например ацетонитриле или уксусной кислоте, и, если желательно, в присутствии неорганической кислоты, например серной или соляной кислоты, при температурах в пределах от комнатной температуры до температуры кипения с обратным стеканием флегмы.

Солью соединения формулы (VII) является, например, соль щелочного металла, в частности соль лития или натрия.

Уходящей группой Y в соединении формулы (IX) является, например, галоидная группа, в частности хлорная или бромная группа, или остаток активной сложноэфирной группы, в частности мезил или тозил.

Реакция соединения формулы (VIII), или его соли, с соединением формулы (IX) может быть проведена по следующим тем же условиям реакции, что и описанные выше для реакции соединения формулы (II), или его соли, с соединением формулы (III).

Превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) может быть проведено по широко известным методам. Например, соединение формулы (I), содержащее этерифицированную карбоксильную группу, может быть превращено в соответствующую свободную карбоновую кислоту по известным методам. В частности, соединение формулы (I), в которой R₄ является группой OR₅, где R₅ имеет определенные выше значения и не является водородом, может быть превращено путем кислотного или щелочного гидролиза в соответствующую свободную карбоновую кислоту. Реакция предпочтительно проводится при температурах в пределах примерно от -5^oC до около 50^oC.

Соединение формулы (I), содержащее свободную карбоксильную группу, такое, как соединение формулы (I), в которой R₄ является гидроксильной группой, может быть превращено в соответствующее этерифицированное карбоксильное производное, например в соединение формулы (I), в которой R₄ является группой -OR₅, где R₅ имеет определенные выше значения и не является водородом. Такая реакция этерификации может быть проведена по известным методам, предпочтительно через промежуточное реакционноспособное производное карбоновой кислоты, которое может быть выделено или нет реакцией с соответствующим спиртом формулы R₅OH, в которой R₅ имеет определенные выше значения и не является водородом. Реакция может быть проведена в обычном растворителе, например бензоле или толуоле, или в присутствии избытка самого спирта формулы R₅OH.

Температура реакции может варьироваться примерно от 10^oC до около 50^oC. Промежуточными реакционноспособными производными карбоновой кислоты могут быть, например, галоидангидриды кислот, например хлорангидрид, смешанные ангидриды кислот, например этоксикарбонил- или трет-бутилокси-ангидриды, или соответствующий реакционноспособный интермедиат, полученный in situ, например, реакцией с диимидом, например, дициклогексилкарбодиимидом, или карбонил-диимидазолом.

Соединение формулы (I), в которой R₄ является гидроксильной группой, т. е. содержащее свободную карбоксильную группу, может быть превращено в соответствующее соединение формулы (I), в которой R₄ является группой -NR₅R₆, где R₅ и R₆ имеют определенные выше значения, по известным методам; предпочтительно через промежуточное реакционноспособное производное его, которое может быть выделено или нет.

Промежуточными реакционноспособными производными могут быть активные сложные эфиры, например NO₂-фениловые сложные эфиры, или сложные эфиры N-гидроксисукцинимида, галоидангидриды кислот, предпочтительно хлорангидриды, смешанные ангидриды кислот, например этоксикарбонил- или трет-бутилкарбонил-ангидриды, или реакционноспособные интермедиаты, полученные in situ реакцией кислоты с дициклогексилкарбодиимидом или карбонилдиимидазолом.

Например, определенный выше реакционноспособный интермедиат, который может быть получен следуя стандартным способам, обычно используемым при синтезе пептидов, подвергается реакции с аммиаком или с соответствующим амином в обычном растворителе или с избытком самого амина при температурах в пределах примерно от -10^oC до около 50^oC.

Необязательное солеобразование соединения формулы (I), а также превращение соли в свободное соединение и разделение смеси изомеров могут быть проведены по общепринятым методам.

Например, разделение смеси геометрических изомеров, например Z- и E-изомеров, может быть проведено путем фракционированной кристаллизации из соответствующего растворителя или с помощью хроматографии, либо колоночной хроматографии, либо жидкостной хроматографии высокого давления.

Необязательная изомеризация оксимной двойной связи в соединении формулы (I), которая является равновесной реакцией, может быть осуществлена по известным методам, предпочтительно в присутствии неорганической кислоты и/или путем нагревания.

Оксим формулы (II), который ввиду наличия оксимной двойной связи может существовать либо в виде Z- или E-изомера, либо в виде их смеси, может быть получен по известным методам. Например, а') реакцией определенного выше соединения формулы (V) с гипоксиламином или с его солью при присоединении кислоты, например с солянокислым гидроксиламином или б') реакцией оксима формулы (Х) в которой Y, m, R₁, R₂, R₃ и Z имеют определенные выше значения, с имидазолом, C₁-C₄-алкилимидазолом или его солью, следуя, например, методике в журнале Arzneim Forsch. /Drug. Res. 29(II), 1510-13, (1979).

Кроме того, оксим формулы (II), если желательно, может быть подвергнут тем же изомеризациям по оксимной двойной связи, что и описанные выше для соединения формулы (I), по известным методам. Подобным образом смесь Z- и E-изомеров оксима формулы (II) может быть разделена на отдельные изомеры по следующим обычным методам.

Соединения формулы (III), (IV) и (V) являются либо известными соединениями, либо могут быть получены по известным методам из известных соединений. Кроме того, соединения формулы (VI) являются либо известными соединениями, либо могут быть получены из известных соединений по следующим известным методам, например по описанным в Tetrahedron (1967), 23, 4441, или в общих чертах описанных в сборнике "Получение органических функциональных групп", глава X (Organic Functional Group Preparation, R. S. Sandler and W. Karo, VIII, Chapter X. Academic Press. (1972)).

Соединения формулы (VII) могут быть получены реакцией известного соединения формулы (XI) , в которой Q и Q' имеют определенные выше значения, с соединением формулы (VI), которые определены выше, следуя тем же методикам реакции, что и описанные выше для способа b).

Дополнительно соединение формулы (VII) может быть получено из соединения формулы (XI) через соответствующей оксим формулы (XII) , в которой Q и Q' имеют определенные выше значения, реакцией либо с соединением формулы (III), либо с соединением формулы (IV), следуя тем же условиям реакции, что и описанные выше для способов а) и б).

Соединения формулы (VIII) могут быть получены из известных соединений, следуя методикам, подобным описанным для способов а), б), в) и г), представленных выше.

Соединения формулы (IX) являются известными соединениями.

Соединения формулы (X) могут быть получены по методике, подобной описанной для способа а'), из соединений формулы (XIII) в которой R₁, R₂, R₃, Y и m имеют определенные выше значения.

Соединения формулы (XI) и (XIII) являются известными соединениями или могут быть получены по следующим известным методам.

Когда в промежуточных соединениях (интермедиатах) изобретения присутствуют группы, которые могут мешать реакциям, приведенным в описании, эти группы могут быть защищены до проведения реакции, а затем деблокированы (защитные группы удалены) в конце реакции по известным методам, например методам, используемым в химии пептидов.

Фармакология Тромбоксан (TXA₂) является производным метаболизма арахидоновой кислоты, которое вызывает агрегацию тромбоцитов и усиливает ответную реакцию их (тромбоцитов) на целый ряд других средств, вызывающих агрегацию.

Кроме того, TXA₂ сокращает клетки васкулярной, бронхиальной и трахеальной гладкой мышцы и гломерулярные (клубочковые) мезангиальные клетки. Поэтому TXA₂ включает целый ряд патологий, таких, как: сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда и ангина), цереброваскулярные заболевания (приступ стенокардии ("удар"), преходящее нарушение мозгового кровообращения и мигрень), периферические васкулярные заболевания (микроангиопатии (поражения мелких кровеносных сосудов), почечные заболевания (гломерулосклероз, волчаночный нефрит (люпус-нефрит), диабетическая нефропатия) и распираторные заболевания (бронхостеноз) (сужение просвета бронха и астма) и в более общих чертах включает этеросклероз.

TXA₂ проявляет свое действие на тромбоцитные клетки и клетки гладкой мышцы путем блокирования (захвата) рецептора(ов), TXA₂. Эффекты TXA₂ могут быть нейтрализованы средством, обладающим антагонистическими свойствами рецепторов TXA₂ и/или средством, ингибирующим ферменты, вовлекаемые в синтез TXA₂, в частности (фермент) TXA₂-синтазу, которая катализирует образование TXА₂ из циклических эндопероксидов простагландина G₂ и простагландина H₂ без воздействия на синтез других простагландинов.

Средства, которые ингибируют действие TXA₂ либо путем антагонизации (соперничества) TXA₂ и/либо путем ингибирования TXA₂-синтазы, как можно ожидать, могут иметь терапевтическое значение при лечении вышеупомянутых заболеваний и других патологических состояний, в которые вовлекается TXA₂.

Соединения изобретения, которые обладают этими активностями, как полагают, являются эффективными при лечении болезненного состояния, при котором ускорение синтеза TXA₂ развивает патогенный эффект, например упомянутые выше эффекты.

Способы Эффекты характерной группы соединений изобретения оценивают путем сравнения с известными соединениями на инвитро-ингибирование синтеза TXB₂ в цельной крови обычных крыс и на антагонизмы TXA₂ при анализе на связывание в отмытых тромбоцитах человека.

Ингибирование синтеза TXB₂ Кровь отбирают из брюшной аорты обычных крыс вида Sprague Dawley (Charles River Italy) под анестезией легколетучего эфира. Кровь немедленно разделяют по частям по 0,5 мл и распределяют в стеклянные пробирки, каждая из которых содержит концентрацию испытуемого соединения или контрольных соединений.

Затем образцам позволяют свертываться в течение 1 ч при 37^oC, их центрифугируют со скоростью 3000 об/мин в течение 10 мин, собирают сыворотку и хранят при -20^oC до проведения анализа. Уровни TXB₂ определяют радиоиммуноанализом (РИА) по ранее описанным методикам (Thromb. Res. 17, 3/4, 317, 1980), используя высокочувствительное антитело.

Смещение связывания (³H)-SO 29,548 к промытым тромбоцитам человека Кровь от здоровых добровольцев обоих полов, которые не принимали никакого лекарственного средства в течение по меньшей мере 10 сут. собирают в одну десятую часть объема кислой цитрат-декстрозы, содержащей индометацин (28 мкМ). Обогащенную тромбоцитами плазму (ОТП), полученную центрифугированием крови со скоростью 200 x g в течение 20 мин промывают дважды (1000 g в течение 10 мин). Затем тромбоциты подвергают повторному суспендированию в буфере Тайроуда-Хеписа (Tyrode-Hepes buffer) (pH 7,4) до конечной концентрации 5 1010^-8 клеток/мл и инкубируют в течение 0 60 мин при 25^o вместе с (³H)-SQ 29.548 (5 нМ). Для экспериментов по смешению добавляют различные концентрации (10^-9 10^-4 M) конкурирующих лигандов и инкубируют в течение 30 мин при 25^oC. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 50 мкМ U 46619 и составляет приблизительно 5% от общего связывания (³H)-SQ 29.548. После инкубации в каждую пробирку добавляют 4 мл охлажденного льдом TRIS-HCl буфера (10 мМ, pH 7,4) и реакционную смесь немедленно фильтруют путем отсасывания через кружочек стеклянного фильтра Ватмана (Whatman GГ/С), который промывают дважды с помощью охлажденного льдом TRIS-HCl буфера (4 мл) и подсчитывают радиоактивность с помощью -счетчика Паккарда.

Данные связывания анализируют с помощью компьютеризованного нелинейного подбора формул, используя программу Лиганда, и выражают в виде величин IC₅₀ (концентрация для ингибирования активностей на 50%).

В табл. 2 в виде примера приведены результаты, полученные с использованием характерного соединения изобретения с внутренним кодовым обозначением FCE 27016, при испытании связывания (отмытые тромбоциты человека) сравниваются с результатами, полученными при использовании контрольных стандартных соединений, ВМ 13505 и ВМ 13177 (Nounyn Schmideberg's Arch. Pharmacol. 1986, 332 (Приложение Sppl), Abst. 144S. P 36, Cardiovasc. Drug. Rev. 1988, 6 20-34). Эти результаты показывают, что соединение FCE 27016 имеет сродство к рецептору больше, чем соединения ВМ 13505 и ВМ 13177, и является патентоспособным антагонистом TxA₂.

В приведенной таблице ВМ 13505 представляет 4-[2-(4-хлорбензолсульфониламино)-этил]бензолуксусную кислоту, а ВМ 13177 - 4[2-(бензолсульфонамино)-этил]феноксиуксусную кислоту.

В табл. 3 в виде примера результаты, полученные при использовании характерного соединения с внутренним кодовым обозначением FCE 26365, по синтезу TХB₂ у обычных крыс, сравнивают с результатами, полученными с контрольными стандартами: дизоксибеном и ASA, пределы, когда они вычисляются, сообщаются в скобках. Сравнительные данные, представленные в табл. 2, показывают, что FCE 26365 являются сильнодействующими ингибитором TХA₂-синтазы в тромбоцитах.

В приведенных выше табл. 2 и 3 внутренний код FCE 26365 обозначает (+-)-(Z)-5-[2-метил-3-(1H- имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4H-1-бензопиранилиден]-аминоксипетановую кислоту; FCE 27016 обозначает (+-)-(Z)-6-[2-фенил-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4H-1-бензопиранилиден] -аминоксигексановую кислоту; а ASA обозначает ацетилсалициловую кислоту.

В табл. 4, в виде дополнительного примера, результаты, полученные при использовании характерного соединения изобретения, (+-)-(Z)-5- [[2-(3,4-диметоксифенил)-3-(1H-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-6- метокси-4H-1-бензопиранилиден] -аминокси] -пентановой кислоты (внутренний код FCE 26603), по ингибированию синтеза TХB₂ в цельной крови крыс и смешении связывания ³HSQ 29548 в отмытых тромбоцитах человека сравниваются с результатами, полученными с контрольными стандартными соединениями дезоксибеном, ВМ 13177 и ВМ 13505.

Поскольку соединения изобретения являются как ингибиторами TХA₂-синтазы, так и антагонистами PGH₂/TХA₂ в тромбоцитах, на основе современного уровня развития науки, который сообщается, например в J. Clin. Invest. 80,1435 (1987) и в Adv. Prostaglаndins, Thromboxanes, Leukotrienes Res. Vol. 17 (1987) стр. 49, эти соединения являются особенно подходящими для лечения болезненного состояния, при котором ускорение синтеза TХA₂ развивает патогенный эффект, например, у пациентов и животных, упомянутых выше.

В частности, при лечении почечного заболевания соединения изобретения могут быть использованы в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АСЕI-ИАПФ) как в виде разделительного введения, так и в основном в виде сопутствующего применения. Соединения изобретения могут быть использованы также для предотвращения или лечения нефроза у млекопитающих, индуцированного циклоспорином А.

Соединения изобретения могут быть использованы также в сочетании с тромболитиками (например, tPA, стрептокиназой, проурокиназой) для того, чтобы понизить дозу трамболитиков, требуемых при тромболитической терапии, и чтобы снизить частоту реокклюзии и кровотечения.

Дополнительным применением соединений изобретения является предотвращение и/или лечение рестеноза после проведенной через кожу транслюминальной пластической операции на сосудах.

Токсичность соединений изобретения является незначительной, поэтому они могут быть надежно использованы в терапии. Мышей и крыс, которых лишали корма в течение 9 ч, обрабатывают пероральными однократными вводами увеличивающихся доз соединений изобретения, после чего их размещают и нормально кормят. Вследствие их высокой активности соединения изобретения могут быть надежно использованы в терапии. Терапевтический режим для различных клинических синдромов должен быть приспособлен к типу патологии, принимая во внимание, как обычно, и способ применения, и форму, в которой принимается соединение, и возраст, и вес, и состояние пациента, вовлеченного в патологический процесс. Пероральный способ применяется в общем во всех состояниях, требующих применения таких соединений. Предпочтение отдается внутривенной инъекции или инфузии (вливанию) при лечении острых патологических состояний. Для режимов поддержания предпочтительным является пероральный или парентеральный, например внутримышечный, способ.

Уровень дозировки, соответствующий для перорального приема взрослыми людьми, соединений изобретения, например Z-6-[[2-фенил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4Н-бензопиранилиден] -аминокси] -гексановой кислоты, может варьировать примерно от 50 мг до около 500 мг на дозу 1 3 раза в сутки.

Конечно, эти режимы дозирования могут быть отрегулированы для обеспечения оптимального терапевтического воздействия.

Природа фармацевтических композиций, содержащих соединения изобретения, в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, конечно, зависит от желаемого способа применения.

Композиции могут быть составлены общепринятым способом обычными ингредиентами. Например, соединения изобретения могут быть примерно в форме водных или масляных растворов, или суспензий, таблеток, пилюлей, желатиновых капсул, сиропов, капель или суппозиторий.

Так, для перорального применения фармацевтической композицией, содержащей соединения изобретения, являются предпочтительно таблетки, пилюли или желатиновые капсулы, которые содержат действующее вещество вместе с разбавителями, такими, как лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза; смазывающие вещества, например двуокись кремния, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли; или они могут содержать также связывающие вещества, такие, как крахмалы, желатина, метилцеллюлоза, карбокси/метилцеллюлоза, шуммиарабик, трагакант, поливинилпирролидон; средства, вызывающие распадаемость агрегацией, такие, как крахмалы, альгиновая кислота, альгинаты, натрий-гликолят крахмала; шипучие смеси; красители; сахаристые вещества; смачивающие средства, такие, как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты и вообще нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических лекарственных формах. Указанные фармацевтические препараты могут быть изготовлены по известному способу, например путем смешивания, гранулирования: таблетирования, покрытия сахаром или покрытия пленкой. Жидкими дисперсиями для перорального применения могут быть, например, сиропы, эмульсии и суспензии.

Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу вместе с глицерином и/или маннитом, и/или сорбитом. Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, натуральную камедь (смолу), агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать действующее соединение вместе с фармацевтически приемлемым носителем, например стерилизованную воду, оливковое масло, этиловый эфир олеиновой кислоты, гликоли, например пропиленгликоль, и, если желательно, соответствующее количество солянокислого лидокаина.

Растворы для внутривенной инъекции или инфузии могут содержать в качестве носителя, например, стерилизованную воду или предпочтительно они могут находиться в форме стерильных водных изотонических физиологических растворов.

Суппозитории могут содержать действующее соединение вместе с фармацевтически приемлемым носителем, например маслом какао, полиэтиленгликолем, поверхностно-активным веществом на основе сложного эфира из жирной органической кислоты и полиоксиэтиленсорбита или лецитином.

Пример 1. Этиловый эфир (+-)-(Z)-5-[[2-метил-3-(1Н-имидазол -1-ил)-2,3-дигидро-4Н-1-бензопиранилиден] -аминокси]-пентановой кислоты (соединение 3).

Оксим (+-)-(Z)-2-метил-3-(1Н-имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-4Н-1-бензопиран-4-она (1,7 г, 0,07 моля) растворяют в сухом ДМФА (30 мл) в атмосфере сухого азота и к полученному раствору добавляют по порциям при перемешивании и комнатной температуре гидрид натрия (80%-ный, 0,250 г, 0,015 моля). Получающийся шлам перемешивают в течение еще 3 ч при комнатной температуре и по каплям добавляют этиловый эфир 5-бромпентановой кислоты (1,33 мл, 8,4 моля). Реакционную смесь перемешивают еще 3 ч при комнатной температуре, растворитель выпаривают и остаток осторожно обрабатывают водой, охлажденной льдом (20 мл). Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 30 мл) и собранные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над Na₂SO₄ и выпаривают в вакууме. Получающееся маслянистое вещество хроматографируют над силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетата (гексана) триэтиламина (30:20:7). Чистое названное выше соединение получают в виде светло-желтого масла (1,15 г).

Микроанализ: Найдено: C 64,40, H 57,53, N 8,27 Вычислено для C₂₀H₂₅N