Производные пиперазина и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры и кислотно-аддитивные соли

Производные пиперазина и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры и кислотно-аддитивные соли

Реферат

 

Использование: в медицине при лечении болезней сердечно-сосудистой системы. Сущность изобретения: продукт - производные пиперазина общей формулы I: или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, или их кислотноаддитивные соли, где R¹ - водород, низший алкил или низший алкокси; R² - водород, низший алкокси, галоид, трифторметил или алкилтио; R³ - водород, низший алкил, низший алкокси, галоид или циано; R⁴ - водород или низший алкокси; R⁵ - водород или низший алки; R⁶ - водород, низший алки, низший ацил, низший алкокси; R⁷ - водород, низший алкокси, трифторметил, галоид или вместе с R⁶ образует группу; -CH=CH-CH=CH-; R⁸ - водород, низший алкил, низший алкокси, галоид, аминокарбонилметил, циано или ди/низший/алкиламино; R⁹ и R¹⁰ - каждый независимо водород или низший алкокси; R¹¹ и R¹² - каждый независимо водород или низший алкил; W - кислород. Реагент 1: соответствующее производное пиперидина; реагент 2: алкилирующий агент, содержащий одну из боковых цепей. Условия реакции: инертный растворитель при 60-150^oC, в течение 6-24 ч. 1 табл.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, конкретно к производным пиперазина, в которых пиперазин через один атом азота связан с фрагментом арилокси или арилтио связью оксипропилена или алканоилоксипропилена, а через другой атом азота с остатком ацетанилида. Такие соединения предотвращают блокаду поступления кальция и поэтому оказываются полезными при лечении болезней сердечно-сосудистой системы, в том числе расстройств ритма сердечных сокращений, ангины в состоянии покоя и при движении организма, инфаркта миокарда.

Известно большое количество соединений, воздействующих на различные физиологические системы, относящиеся к контролю нервов, выделяющих адреналинподобные вещества.

Сходные с соединениями предлагаемого изобретения соединения описаны в патенте Бельгии 806380 (патент США 3944549) и включают 1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-(2,6-дифенилметил-ацетанилидо)пиперазин, далее в следующих ссылках: Л. Станкевициене и др. Матер. Междун. научн. конф. Каунас, Мед. инст. 25-ый, 1976, опубликованы 1977, стр.322-323 [Chem. Abstr. 90, 54907с (1979)] и патент Франции 2267104. Дальнейшие интересные в этой области ссылки находятся в патентах США 3360529, 3496183, 3829441, 3879401, 3944549, 4059621, 4302469, 4315939, 4335126, 4353901, которые все включены в данную заявку в качестве уровня техники. Соединения, блокирующие поступление кальция, применяют, чтобы добиться симптомов болезней сердечно-сосудистой системы, как например, инфаркт миокарда, недостаточность работы сердца вследствие застоя крови, ангины и расстройства ритма сердечных сокращений. Изобретение относится к группе кардиоселективных соединений, пригодных для лечения этих болезней сердечно-сосудистой системы.

Изобретение относится к производству пиперазина общей формулы I или их фармацевтически приемлемым сложным эфирам или их кислотно-аддитивным солям, где где R¹ водород, низший алкил или низший алкокси; R² водород, низший алкокси, галоид, трифторметил или алкилтио; R³ водород, низший алкил, низший алкокси, галоид или циано; R⁴ водород или низший алкокси; R⁵ водород или низший алкил; R⁶ водород, низший алкил, низший ацил, низший алкокси; R⁷ водород, низший алкокси, трифторметил, галоид или вместе с R⁶ образует группы -CH=CH-CH=CH-; R⁸ водород, низший алкил, низший алкокси, аминокарбонилметил, циано или ди(низший)алкиламино, галоген; R⁹ и R¹⁰ каждый независимо водород или низший алкокси; R¹¹ и R¹² каждый независимо водород или низший алкил; W кислород.

Определение выражений: Выражение "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную или нафтильную группу, где R⁶ и R⁷, вместе взятые, образуют -CH=CH-CH=CH-.

Выражение "циано" означает группу, имеющую структуру -CN. Выражение "динизший алкиламино" означает группу, имеющую структуру R¹³(R¹⁴)N-, где R¹³ и R¹⁴, независимо друг от друга, означают низший алкил, как нижеуказано.

Выражение "галоген" означается фтор, хлор, бром или йод, причем указанное выражение обычно относится к замещению галогеном атома водорода в органическом соединении.

Выражение "изомерия" относится к соединениям, имеющим идентичные атомную массу и количество атомов, но отличающимся одним или несколькими физическими или химическими свойствами.

Выражение "стереоизомер" означает химическое соединение, имеющее одинаковые молекулярный вес и химический состав, а также одинаковое строение, но другую группировку атомов. Дело в том, что определенные идентичные химические фрагменты имеют отличную пространственную ориентацию, и, следовательно, в чистом виде имеют способность вращать плоскость поляризованного света. Однако оптическое вращение некоторых чистых стереоизомеров так незначительно, что оно не подвергается наблюдению с помощью нынешних инструментов.

Выражение "оптическая изомерия" означает один тип стереоизомерии, выражающийся во вращении, который придает изомер, в чистом виде или в растворе, плоскости поляризованного света. Во многих случаях оно вызывается присоединением четырех отличных атомов или групп атомов по крайней мере к одному из атомов углерода в молекуле. Эти изомеры в зависимости от системы номенклатуры обозначают как d-, l-, или d,l-пару, или D-,L- или D,L-пару, или R-,S-, или R,S-пару.

Выражение "диастереоизомеры" означает стереоизомеры, которые все или некоторые из них дисимметрические, но они не представляют собой зеркальное изображение других. Диастереоизомеры, соответствующие данной структурной формуле, должны иметь по крайней мере два асимметрических атома. Соединение, обладающее двумя асимметрическими атомами, обычно существует в виде четырех диастереоизомерных форм, например, (-)-эритро, (+)-эритро, (-)-трео и (+)-трео.

Определенные соединения формулы (I), где R¹² водород, имеют один асимметрический атом углерода, т.е. углеродный атом 2 пропильного фрагмента. Подобные соединения существуют в двух стереохимических формах, т.е. (+) и (-) или R- и S- и их смеси. Соединения формулы (I), где R¹² имеет значение, отличное от водорода, имеют два асимметрических атома углерода, т.е. атом углерода в положении 2 пропильного фрагмента и атом углерода, к которому присоединен R¹². Подобные соединения наличествуют в четырех стереохимических формах, т.е. (+)-эритро, (-)-эритро, (+)-трео, (-)-трео и их смесях. Согласно конвенции Кана-Прелога эти четыре изомера обозначают как R-R, R-S, S-R и S-S, что обозначает стереохимизм у каждого асимметрического атома углерода. Здесь пользуются обозначением с помощью символов R и S, включая и индивидуальные стереоизомеры и их смеси.

Выражение "структура формулы (I)" означает общую структуру предлагаемых соединений. Химические связи, обозначенные в формуле (I) через (), означают неспецифический стереохимизм асимметрических атомов углерода, например, в положении 2 пропильной цепи, т.е. атом углерода, к которому присоединена гидроксильная группа, и атом углерода, к которому присоединена R¹² между пиперазиновым кольцом и карбонильной группой.

Выражение "низший ацил" означает группу, имеющую структуру где R¹⁵ означает указанный в данной заявке низший алкил и включает такие группы, как, например, ацетил, пропаноил, н-бутаноил и др.

Выражение "низший алкил" означает разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1-4 атома углерода, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, симм.-бутил и трет.бутил.

Выражение "низший алкокси" означает группу -OR, где R низший алкил.

Выражение "низший алкилтио" означает группу -SR, где R низший алкил.

Выражение "низший алкилсульфонил" означает группу где R низший алкил.

Выражение "низший алкилсульфонил" означает группу где R низший алкил.

Выражение "N-незамещенный или N-замещенный алкиламидо" означает группу, имеющую структуру где R¹⁶ независимо представляет собой или низший алкил, а R¹⁷ низший алкил.

Выражение "возможно" означает происходящий в определенных условиях процесс или факультативные условия, причем указываются предпосылки для этих процессов и условий. Так, например, "возможно замещенный фенил" (незамещенный или замещенный фенил) означает фенил, который может быть замещен, т.е. незамещенный или замещенный фенил. Выражение "с возможным превращением свободного основания в соль с кислотой" означает возможное превращение свободного основания в соль с кислотой и процессы, где оно не имеет места.

Выражение "фармакологически приемлемая соль с кислотой" означает соли, обладающие биологической эффективностью и свойствами свободных оснований и не являющиеся биологически или в других отношениях нежелательными, полученные с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная и другие кислоты, и с такими органическими кислотами, как уксусная, пропионовая, гликолевая, пировиноградная, щавелевая, яблочная, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, винная, лимонная, бензойная, коричная, миндальная, метансульфоновая, этансульфоновая, n-толуолсульфоновая, салициловая кислота и другие кислоты.

Выражение "фармацевтически приемлемый эфир" соединения формулы (I), который обычно можно использовать в терапевтических целях, включает такие эфиры, которые содержат алканоилоксильную группу -O-C(=O)-Z, где Z означает алкильную группу, содержащую 1-12 атомов углерода, которая присоединена к атому углерода 2 пропиленовой связи вместо гидроксильной группы, т.е. в этом случае гидроксильная группа этерифицирована в сложный эфир. Группа Z может означать, например, метил, этил, бутил, гексил, октил, додецил и др. Изобретение также включает соединения формулы (I), которые представляют собой эфиры и одновременно являются фармацевтически приемлемыми солями с кислотами.

Структура "пиперазино" описывает нижеследующий шестичленный замещенный гетероциклический фрагмент с двумя атомами азота: Предлагаемые соединения обычно обозначают согласно системе номенклатуры IUPAC. Положение заместителей у кольцевой системы предлагаемых соединений соответствует вышеописанному. Например, если R¹ и R⁵ метил, R⁶ метокси, R², R³, R⁴, R⁷-R¹² - водород, а W кислород, то соединение формулы (I) обозначают как 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин, как ниже показано: где звездочка обозначает центр или возможный центр асимметрии. Это соединение можно также обозначить как 1-[3-(2-метокисфенокси)-2-оксипропил]-4-(2,6-диметилфенилкарбамоилметил)пиперазин, или 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-(2,6-диметилацетанилидо)пиперазин. Здесь указанное соединение обозначают согласно номенклатуре IUPAC.

Оптически активные соединения обозначаются в соответствии с рядом систем обозначения, т.е. как R- и S-изомеры согласно правилам Кана и Прелога, эритро- и трео-изомеры, D и L-изомеры, d- и l-изомеры, а также (+)- и (-)-изомеры, которые указывают направление вращения плоскости поляризованного света за счет действия химической структуры, в чистом виде или в растворе. Эти системы обозначения хорошо известны и они подробно описаны E.L.Eliel в публикации Stereochemistry of Carbon Compounds, опубликованной McGraw Hill Book Company, Inc. Нью-Йорк, 1962 и указанных в этой публикации ссылках.

В последовательностях реакций означают: "Ar^l" арильный фрагмент, незамещенный или замещенный вышеуказанными остатками R⁶ R¹⁰. Связь с другими частями молекулы, т.е. с атомом кислорода или серы, осуществляется через атом углерода в положении 1, с нумерацией других положений арильной группы: "Ar²" незамещенная или замещенная фенильная группа, где R¹-R⁵ имеют вышеуказанные значения, с нумерацией других положений как показано ниже: Предпочтительные формы выполнения данного изобретения включают такие соединения формулы (I), где два заместителя, выбранных из группы R¹-R⁵ представляют собой водород, а два заместителя, выбранных из группы R⁶-R¹⁰ водород. Предпочтительную подгруппу представляют собой такие соединения формулы (I), где W кислород.

Предпочтительную подгруппу представляют собой такие соединения формулы (I), где заместители R², R³ и R⁴ водород.

Предпочтительную подгруппу представляют собой такие соединения, где два заместителя R¹ и R⁵ оба означают низший алкил, в частности метил.

Предпочтительное соединение данного изобретения включает такие соединения формулы (I), где каждый из заместителей R¹ и R⁵ метил, каждый из R², R³, R⁴ и R⁶-R¹² водород, а W-O, т.е. 1-(3-фенокси-2-оксипропил)-4 -[(2,6-диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин.

Предпочтительное соединение изобретения включает такие соединения формулы (I), где каждый из R¹ и R⁵ метил, R⁶ метокси, R², R³, R⁴ и R⁷-R¹² водород, а W-O, т.е. 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[2,6-диметилфенил))аминокарбонилметил]пиперазин.

Предпочтительное соединение изобретения включает такие соединения формулы (I), где R¹ и R⁵ метил, R⁶ циано, R², R³, R⁴ и R⁷-R¹² водород, а W-O, т.е. 1-[3-(2-цианофенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6- диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин.

Предпочтительные формы выполнения включают такие соединения формулы (I), где заместители R¹, R⁴ и R⁵ водород.

Предпочтительные формы выполнения включают такие соединения формулы (I), где два не означающих водород заместителя R² и R³ означают галоген, в частности хлор.

Предпочтительные формы выполнения включают такие соединения формулы (I), где по крайней мере один не означающий водород заместитель выбран из группы R¹-R⁵. Предпочтительная подгруппа включает такие соединения формулы (I), где один не означающий водород заместитель выбран из R¹. Предпочтительная подгруппа включает такие соединения формулы (I), где один заместитель представляет собой низший алкокси, в частности метокси.

Формы выполнения изобретения включают такие соединения формулы (I), где два из не означающих водород заместителей заместители R⁷-R⁹. Предпочтительную подгруппу представляют собой такие соединения, где R⁶ и R¹⁰ низший алкокси, в частности метокси.

Предпочтительные формы выполнения включают такие соединения формулы (I), где по крайней мере один не означающий водород заместитель выбран из R⁶-R¹⁰.

Предпочтительная группа включает такие соединения формулы (I), где один не означающий водород заместитель R⁶ низший алкокси, в частности метокси.

Предпочтительная подгруппа включает такие соединения формулы (I), где R⁶ циано или галоген, в частности хлор.

Предпочтительная подгруппа изобретения включает такие соединения формулы (I), где не означающий водород заместитель R⁸ низший алкокси, в частности метокси или хлор.

Изобретение включает и такие соединения формулы (I), где R¹¹ - водород, где R¹² водород, где как R¹¹, так и R¹² - водород.

Предпочтительные ныне подгруппы включают такие соединения, где R¹² низший алкил, в частности метил, и где R¹¹ и R¹² низший алкил, в частности метил.

Предпочтительными соединениями изобретения являются такие соединения, где R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ водород. Особенно предпочтительными соединениями этой подгруппы являются соединения, где R¹-R¹⁰ означают все водород.

Другую предпочтительную группу соединений представляет та группа, где R¹¹ водород. Предпочтительные ныне соединения этой подгруппы - соединения, где R¹-R¹⁰ все водород. Среди этих предпочтительны такие соединения, где и R¹¹ водород.

Среди соединений, где R¹¹ водород, особенное предпочтение отдается соединениям, выбранным из группы, включающей: 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6 -диметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин, 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4- (фениламинокарбонилметил)пиперазин, 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(4 -хлорфенил)аминокарбонилметил]пиперазин, 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-([4- метилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин, 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(4 -метоксифенил)аминокарбонилметил]пиперазин, 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(2,6 -дихлорфенил)аминокарбонилметил]пиперазин, 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил]-4-[(4 -трифторметилфенил)аминокарбонилметил]пиперазин, 1-[3-(2-этилсульфонилфенокси)-2-оксипропил]-4 -[(фенил)аминокарбонилметил]пиперазин, 1-[3-(2-метоксифенокси)-2-оксипропил] -4-[(3,4- метилендиоксифенил)аминокарбонилметил]пиперазин, или 1-[3-(1-нафтил)-2-оксипропил] -4-[(2,6 -диметилфенил)аминокарбонилметил] пиперазин.

Далее предпочтение отдается соединениям, где R¹¹ и R¹²-метил; предпочтительным из них является 1-[3-(2-метоксифенокси)-2 оксипропил] -4-[(2,6 -диметилфенил)-N-(метил)аминокарбонил-1-этил]пиперазин.

Названный предмет изобретения включает также оптические изомеры (+) и (-) и R- и S-изомеры и их смеси, охватывая и отдельные изомеры и все возможные их смеси.

Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым сложным эфирам и солям с кислотой, в частности к моно- и дихлоргидрату и их смесям.

Получение соединений формулы (I) возможно описанным ниже способом.

Нижеуказанные последовательности реакций 1 и 2 соответственно представляют собой дополняющие друг друга процессы связывания двух "половин" соединений формулы (I) через пиперазиновое кольцо.

В нижеуказанных последовательностях реакций X представляет собой отщепляемую группу, например, галоген или сложный сульфонильный эфир, предпочтительно галоген. Исходные вещества для проведения нижеуказанных последовательностей реакций получают следующим образом: Последовательность реакций 1.

Соединение формулы A', где Ar¹ имеет вышеуказанное значение, получают реакцией взаимодействия соответствующего фенола и 2,3-изопропилидинил-1-тозилпропана, гидролизом с помощью водной кислоты, реакцией взаимодействия с метансульфонилхлоридом или толуолсульфонилхлоридом, с последующей реакцией взаимодействия с гидроокисью натрия, как общеизвестно каждому специалисту в этой области [Caroon et al. J. Med. Chem. 24, 1320 (1981)] Промежуточные арилокси- и арилтиоэпоксидные соединения (формула A) получают взаимодействием незамещенного или замещенного фенола или тиофенола с эпихлоргидрином в присутствии такого сильного основания, как TRITON B, триалкиламины, гидроокиси, алканоляты или гидриды щелочных металлов, например, гидроокись, метанолят или гидрид натрия или калия. Реакцию проводят в среде инертного растворителя, как метанол, этанол, диметилформамид, диметилсульфоксид и другие при комнатной температуре в течение 20 ч [G. Shtacher et al. J. Med. Chem. т.16, N 5, стр. 516 и следующие (1973)] Фенолы и тиофенолы легкодоступны или в противном случае их можно легко получать общеизвестными методами. Например, многие из замещенных фенолов доступны в торговле, в том числе метил-, диметил-, триметил-, этил-, диэтил-, пропил-, бутил-, метокси-, диметокси-, триметокси-, этокси-, диэтокси-, пропокси-, бутокси-, циано-, хлор-, дихлор-, трихлор-, тетрахлор-, пентахлор-, бром-, дибром-, трибром-, фтор-, дифтор-, трифтор-, бромхлор-, бромфтор-, хлорфтор-, метилтио-, метилендиокси-фенолы и их смеси, согласно Chemical Sources, published by Directories Publishing Company, Inc. Флегмингтон, Нью Джерси, 1979.

Метилсульфинильные и метилсульфонильные замещенные фенолы получают известными приемами исходя из соответствующего метилтиофенола, который доступен в торговле или легко получить. Так, например, o-метилсульфинилфенол получают обработкой o-метилтиофенола ангидридом уксусной кислоты с получением соответствующего эфира, который затем обрабатывают периодатом натрия в метаноле. После гидролиза в целях удаления ацетильной группы в кислотных или основных условиях получают o-метилсульфинилфенол. o-Метилсульфонилфенол получают обработкой полученного выше эфира перекисью водорода или 2-хлорнадбензойной кислотой в водном метаноле. После гидролиза в целях удаления ацетильной группы получают хороший выход o-метилсульфонилфенола. Соответствующие м- или п-замещенные метилсульфинилфенолы и метилсульфонилфенолы получают заменой o-метиилтиофенола м-метил- и п-метилтиофенолом, соответственно.

Эти соединения формулы A можно превратить в соединения формулы D в последовательности реакций 1 взаимодействием получаемых фенокси-замещенных эпоксидпроизводных с пиперазином (формула Б), нагреванием в растворителе, растворяющем оба реагента с применением известных приемов (Caroon et al. как указано выше).

Соединения формулы E получают из доступных в торговле соответствующих производных анилина, замещенного анилина или N-замещенного анилина формулы Г взаимодействием с -галоацилгалоидами, как хлористый монохлорацетил или хлористый a-хлорпропионил (соединения формулы В).

Многие из замещенных анилинов доступны в торговле, в том числе метил-, диметил-, триметил-, этил-, диэтил-, пропил-, бутил-, метокси-, диметокси-, триметокси-, этокси-, диэтокси-, пропокси-, бутокси-, хлор-, дихлор-, трихлор-, тетрахлор-, пентахлор-, бром-, дибром-, трибром-, фтор-, дифтор-, трифтор-, бромхлор-, бромфтор-, хлорфтор-, метилтио-, метилендиокси-анилины и их смеси. Согласно вышеуказанной ссылке Chemical Sources доступны в торговле также многие N-алкилированные производные анилина, как N-метил-, N-этил-, N-пропил- и N-бутиланилины и замещенные анилины.

Замещенные метилсульфинилом или метилсульфонилом анилины получают общеизвестными приемами исходя из доступного в торговле соответствующего метилтиоанилина. Например, o-метилсульфиниланилин получают обработкой o-метилтиоанилина с ангидридом уксусной кислоты с получением соответствующего ацетанилида, который затем обрабатывают периодатом натрия в метаноле. После гидролиза в целях удаления ацетильной группы в кислотных или основных условиях получают o-метилсульфиниланилин. o-Метилсульфониланилин получают обработкой вышеуказанного ацетанилида перекисью водорода или 2-хлорнадбензойной кислотой в водном метаноле. После гидролиза в целях удаления ацетильной группы получают хороший выход o-метилсульфониланилина. Соответствующие м- и п-замещенные метилсульфиниланилины и метилсульфониланилины получают заменой o-метилтиоанилина м-метилом и п-метилтиоанилином, соответственно.

Соответствующие этил, пропил и бутилтиоанилины получают обработкой доступного в торговле аминотиофенола гидроокисью натрия и затем соответствующим алкилиодидом. Соответствующие этил- пропил- и бутилсульфонил и -сульфониланилины получают заменой o-метилтиоанилина соответствующим алкилтиоанилином по вышеуказанным приемам.

Многие N-алкил-замещенные анилины можно получать общеизвестными приемами, например, обработкой незамещенных или арил-замещенных анилинов по данной заявке галоидалкилом, как хлористый метил, хлористый этил, хлористый пропил, хлористый бутил и тому подобные в соответствующем растворителе, например, диэтиловом эфире или метилендихлориде.

Многие a-галогенгалоидангидриды доступны в торговле, в том числе, например, хлорацетилхлорид и 2-хлорпропионилхлорид. 2-Хлормасляная кислота доступна в торговле и ее можно превращать в хлорангидрид известными методами, как, например, реакция взаимодействия с тионилхлоридом или пентахлоридом фосфора. a или 2-хлорзамещенные хлорангидриды, которые не легко доступны, можно получать принятыми методами, как, например, реакция типа Hell-Volhard-Zelinsky, в процессе которой соответствующую алкилкарбоновую кислоту подвергают взаимодействию с хлором в присутствии фосфора (R.T. Morrison и R.N. Boyd, Organic Chemistry, 2-е издание, Ch. 18, стр. 204 и Chem. Revs. т.7, стр. 180 (1930).

Для проведения указанной реакции взаимодействия в целях получения соединений формулы E производное анилина, которое представляет собой основной амин (как, например, триэтиламин или пиридин, предпочтительно триэтиламин) и хлорацилхлорид растворяют в инертном апротонном органическом растворителе, как, например, бензол, хлороформ, тетрахлорид углерода, метилен или хлористый метилен, предпочтительно хлористый метилен. Анилин и трет.-амин используют приблизительно в эквимолярных количествах, а ацилхлорид вводят в незначительном молярном избытке, т.е. приблизительно 1,2- или 2-, предпочтительно 1,3-1,5-молярном избытке по сравнению с анилином. До добавления ацилгалоида смесь охлаждают до приблизительно -10 +30^oC, предпочтительно в ледяной бане. Смесь выдерживают при этой низкой температуре в течение приблизительно 0,5-8 ч, предпочтительно в течение 4 ч при перемешивании. Полученный конденсированный продукт формулы Е затем выделяют известными приемами.

Соединения формулы (I), где Ar¹, Ar², R¹-R¹² и W имеют вышеуказанное значение, получают взаимодействием соединений формулы D с соединениями формулы E в присутствии растворителя, как, например, смеси толуола с метанолом, этанола, диметилформамида и др. Реакционную массу нагревают до температуры приблизительно в пределах 60-150^oC, предпочтительно приблизительно 70^oC-приблизительно 90^oC, в течение около 6-24 ч.

Описанные соединения и их промежуточные продукты выделяют и очищают, если желательно, с помощью любого пригодного приема выделения и очистки, например, путем фильтрации, экстрагирования, кристаллизации, колоночной хроматографии, тонкослойной или толстослойной хроматографии, или путем комбинации этих приемов. Пригодные приемы отделения и выделения иллюстрируются в нижеследующих примерах. Однако, разумеется, можно использовать и другие эквивалентные приемы отделения или выделения.

Соли также выделяют обычными приемами. Так, например, реакционную массу можно выпаривать досуха и полученные соли можно очищать обычными приемами.

Соединения формулы (I), полученные в результате проведения любой описанной последовательности реакций, могут иметься в виде R- или S- изомеров (или эритро- и трео-изомеров). Итак, предлагаемые соединения можно получить или с R-, или S-конфигурацией, или в виде их смесей. Если в заявке нет других указаний, то предлагаемые соединения представляют собой смесь R- и S-конфигураций. Однако изобретение не ограничивается смесью R- и S-конфигурации, а охватывает также все отдельные изомеры предлагаемых соединений.

Если желательно, смесь промежуточных продуктов, использованных для получения соединений формулы (I), или целевой продукт, можно отделить, например, перекристаллизацией и хроматографией. Предпочтительно получают отдельные изомеры из изомерных промежуточных продуктов соединений формулы (I).

Альтернативно соединения формулы (I) можно получать согласно последовательности реакций 2, где Ar¹, Ar², R¹-R¹² и W имеют вышеуказанные значения.

Соединения формулы E получают взаимодействием соединения формулы В с соединением формулы Г, как описано выше в последовательности реакций 1.

Соединения формулы Ж получают из соответствующих соединений формулы E взаимодействием с пиперазином (формула Б) общеизвестными приемами, аналогичными с приемами для превращения соединений формулы Д и E в соединения формулы (I). В обоих случаях при проведении этого процесса галогенид смешивают с избытком пиперазина или замещенного пиперазина, в частности 3-5 молярного избытка, предпочтительно 4 молярного избытка, в полярном органическом растворителе, например, этаноле или пропаноле, предпочтительно этаноле или смеси этанола с водой (50:50), после чего смесь нагревают до температуры в пределах 50-100^oC, предпочтительно до температуры дефлегмации растворителя, в течение 1-4 ч, предпочтительно 2 ч. Продукт формулы Ж выделяют обычными приемами.

Затем соединения формулы (I) получают и выделяют аналогично реакции соединений формул А и Б в последовательности реакций 1 сочетанием соединений формул А и Ж, соответственно.

Стадия сочетания (обычно конечная стадия) способов последовательностей реакций 1 и 2 обычно осуществляется в основном сходным образом. Соединения формул Д и Е или формул А и Ж сочетают в основном в эквимолярных количествах в апротонном органическом полярном растворителе, например, диметилформамиде, тетрагидрофуране и др. предпочтительно диметилформамиде. Реакционную массу нагревают до температуры в приблизительных пределах 50-100^oC, предпочтительно 60-70^oC, после чего температуру повышают приблизительно до 70-110^oC, предпочтительно 85-95^oC, в течение около 1-24 ч, предпочтительно в течение ночи. Затем конденсированный продукт формулы (I) выделяют обычным приемом.

Из-за возможного наличия двух асимметрических атомов углерода предлагаемые соединения формулы (I) могут наличествовать в виде смесей оптических изомеров. Итак, предлагаемые соединения получают в оптически активной форме или в виде рацемических смесей.

Если в заявке нет других указаний, то все описанные соединения имеются в рацемической форме. Однако объем изобретения не ограничивается смесью рацемических форм, а охватывает и все отдельные оптические изомеры.

Если желательно, рацемические промежуточные продукты соединений формул А, А', В, Д, Е или Ж, или целевого продукта, т.е. формулы (I) можно разделить на их оптические антиподы обычными приемами разделения, например, путем разделения (например, фракционной кристаллизацией) диастереомерных солей, полученных взаимодействием, например, рацемических соединений формулы (I) или промежуточных соединений формул А, А', В, Д, Е или Ж с оптически активной кислотой. Примерами таких оптически активных кислот являются оптически активные формы камфор-10-сульфоновой, -бромкамфор- p-сульфоновой, камфорной, метоксиуксусной, винной, яблочной, диацетилвинной, пирролидон-5-карбоновой кислоты и др. и, в случае необходимости, оснований, например, цинонидинового, бруцинового или др. Отделенные чистые диастереомерные соли можно затем расщеплять обычными приемами в целях получения соответствующих оптических изомеров соединений формулы (I) или промежуточных продуктов формул А, А', В, Д, Е или Ж.

Соединения формулы (I) можно выделять в виде свободных оснований, но обычно оказывается более удобным выделять предлагаемые соединения в виде солей с кислотой. Указанные соли получают обычным образом, т.е. взаимодействием свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой, например, с одной из вышеуказанных фармацевтически приемлемых кислот. Основание формулы (I), растворенное в таком нереагирующем растворителе, как спирт (например, метанол или этанол) или эфир (например, диэтиловый эфир и др. ), подкисляют с помощью кислоты, растворенной в одном из вышеуказанных растворителей. Добавляют кислый раствор до завершения осаждения соли. Реакцию проводят при температуре в пределах 20-50^oC, предпочтительно при комнатной температуре. Если желательно, соль можно легко превращать в свободное основание, например, обработкой в карбонате калия или натрия, или гидроокисью аммония, калия или натрия.

Соединения формулы (I) в виде свободного основания можно превращать в соли с кислотой путем обработки пригодной органической или неорганической кислотой, как, например, фосфорная, пировиноградная, хлористоводородная или серная кислота и др. Типичным для осуществления данного метода является растворение свободного основания в полярном органическом растворителе, например, в этаноле или метаноле, и в добавленной к нему кислоте. Температуру выдерживают в пределах приблизительно 0-100^oC. Полученная соль с кислотой самопроизвольно осаждается, или ее можно выделить из раствора с помощью менее полярного растворителя.

Соли с кислотой соединений формулы (I) можно разлагать на соответствующее свободное основание путем обработки таким пригодным основанием как, например, карбонат калия или гидроокись натрия, обычно в присутствии водного растворителя, при температуре в пределах приблизительно 0-100^oC. Свободное основание выделяют обычным приемом, например, путем экстракции с помощью органического растворителя.

Фармацевтически приемлемые эфиры соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые слои с кислотой их эфиров получают путем обработки избытком, приблизительно 1,1-2 эквивалентами соответствующего ангидрида кислоты или ацилгалогенида в присутствии катализатора (например, пиридин) при температуре в диапазоне от приблизительно -10^oC до приблизительно +10^oC в течение около 0,5-12 ч, причем эти условия проведения реакции известны и описаны в нижеследующих примерах (соответствующие разделы вышеуказанной публикации Morrison и Boyd, а также Fieser Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Ins. Нью-Йорк, 1967). Полученные подходящие эфиры включают ацетаты, пропионаты, бутаноаты, гексаноаты, октаноаты, додеканоаты и др. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли эфиров соединений формулы (I) затем получают согласно нижеописанным примерам 6, 8 или 9.

Соли соединений формулы (I) можно обменивать друг с другом с использованием дифференциальных растворимостей и летучестей, или путем обработки соответственно нагруженной ионообменной смолой. Такое превращение проводят при температуре в пределах от около 0^oC до точки кипячения применяемого в качестве среды растворителя.

Итак, соединения формулы (I) получают следующим образом: Подвергают взаимодействию незамещенный или замещенный арилокси- или арилтио-2-оксипропилпиперазин (формула Д) [который согласно одному варианту можно образовать путем сочетания 1-арилокси- или 1-арилтио-2,3-эпоксипропана (формула А) с пиперазином с получением N-замещенного пиперазина (формула Д)] с замещенным галогеналкиланилидом (формула Е) [который согласно одному варианту можно образовать путем сочетания 2-галогеналкилкарбонового галоида (формула В) с замещенным или незамещенным анилином (формула Г)] Альтернативно соединения формулы (I) получают следующим образом: Подвергают взаимодействию незамещенный или замещенный 1-(арилокси) или 1-(арилтио)-2,3-эпоксипропан (формула А) с N-замещенным пиперазином (формула Ж) [который согласно одному варианту можно образовать путем сочетания 2-галогеналкилкарбонового галогенида (формула В) с незамещенным или замещенным анилином (формула Г) в целях получения соединения формулы Е, которое сочетают с пиперазином (формула Б)] Альтернативно соединение формулы (I) получают путем превращения соли формулы (I) в свободное основание с использованием стехиометрического избытка основания.

Альтернативно свободное основание соединения формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую соль с кислотой с применением стехиометрического количества приемлемой кислоты.

Альтернативно соль соединений формулы (I) превращают в другую соль соединения формулы (I) с применением стехиометрического избытка другой приемлемой кислоты.

По одному из способов получения предлагаемых соединений подвергают взаимодействию первый реагент, представляющий собой пиперазин, носящий одну из боковых цепей соединения формулы (I), со вторым реагентом, представляющим собой источник другой боковой цепи соединения формулы (I). Желательно, чтобы первый реагент был одним из вышеуказанных соединений формулы Д или Ж, а другой реагент соответствующим соединением формулы Е или А.

Полезность и применение.

Было показано, что предлагаемые соединения обеспечивают блокаду поступления кальция и b-блокаду в тест-препаратах животных в препаратах in vitro и при введении в культуры животной ткани [Kent et al. Federation Proceedings, том 40, стр.724 (1981); Killam et al. Federation Proceedings, т.42, стр. 1244 (1983); и Cotten et al. Journal Pharm. Exp. Therap. т.121, стр. 183-190 (1957)] Было показано, что предлагаемые соединения являются эффективными на животных моделях при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, например, аритмии, ангины и инфаркта миокарда. Поэтому указанные соединения являются полезными при лечении заболеваний сердечно-сосудистой с