Производные дигидронафтопиранов или их соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, подавляющая пролиферацию клеток

Производные дигидронафтопиранов или их соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, подавляющая пролиферацию клеток

Реферат

 

Описываются фармацевтические соединения формулы в которых n равно 0, 1 или 2 и R¹ присоединен из положений 7, 8, 9 или 10, и каждый R¹ представляет галоид, карбокси, трифторметил, гидрокси, С_1-4 алкил, С_1-4 алкокси, азот-сосодержащий гетероциклил, нитро, трифторметокси, -COOR⁵, где R⁵ - эфирная группа, -COR⁶R⁷ или -NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ каждый является водородом или C_1-4 алкилом; R² - фенил, нафтил или гетероарил, выбранный из тиенила, пиридила, бензотиенила, хинилинила, бензофуранила или бензимидазолила, причем указанные фенильная, нафтильная и гетероарильная группы могут быть необязательно замещенными или R²-фуранил, необязательно замещенный C_1-4 алкилом; R³ - нитрил, карбокси, -COOR⁸, где R⁸ - эфирная группа, или -CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый является водородом или C_1-4 алкилом; и R⁴ - -NR¹¹R¹², -NR¹¹COR¹², -N(COR¹¹)₂ или -N=CHOCH₂R¹¹, где R¹¹ и R¹² каждый является водородом или C_1-4 алкилом, необязательно замещенным карбокси группой, -N=CH-NR¹³R¹⁴, где R¹³ - водород или C_1-4 алкил и R¹⁴ - C_1-4 алкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил, где X - C_2-4 алкилен или -NHSO₂R¹⁵, где R¹⁵ - C_1-4 алкил, трифторметил или необязательно замещенный фенил; и их соли. 3 с. и 5 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к нафтопирановым соединениям, их получению и использованию.

Синтез некоторых фенил-замещенных 5,6-дигидронафто[1,2-b] пиранов описывается Otto H-H и др. в Monatschefte fur Chemie 110, 115-119 и 249- 256 (1979), и Arch. Pharm. (Weinheim Ger), 312 (6), 548-550 (1979). Указанным соединениям не приписывается биологических свойств.

Настоящее изобретение касается соединений формулы (I): в котором n равно 0, 1 или 2 и R¹ присоединен в любом из положений 7, 8, 9 или 10, и каждый R¹ это галоид, карбокси, трифторметил, гидрокси, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкилтио, гидрокси -C_1-4 алкил, гидрокси C_1-4 алкокси, азот-содержащий гетероциклил, нитро, трифторметокси, -COOR⁵, где R⁵ группа сложного эфира, -COR⁶, -CONR⁶R⁷ каждый являются водородом или C_1-4 алкилом; R² это фенил, нафтил или гетероарил, выбранный из тиенила, пиридила, бензотиенила, хинолинила, бензофуранила или бензимидазолила, причем указанный фенил, нафтил и гетероарильная группа могут быть необязательно замещены, или R² фуранил, необязательно замещенный C_1-4 алкилом; R³ это нитрил, карбокси, -COOR⁸, где R⁸ группа сложного эфира, или -COHR⁹R¹⁰ где R⁹ и R¹⁰ каждый являются водородом или C_1-4 алкилом; и R⁴ это -NR¹¹R¹², NR¹¹COR¹², - N(COR¹¹)₂ или -N=CHOCH₂R¹¹, где R¹¹ и R¹² каждый являются водородом или C_1-4 алкилом, необязательно замещенным карбокси, -N=CH-NR¹³R¹⁴, где R¹³ водород или C_1-4 алкил и R¹⁴ C_1-4 алкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил.

где X C_2-4 алкилен, или -NHSO₂R¹⁵, где R¹⁵ C_1-4 алкил, трифторметил или необязательно замещенный фенил; и их солей. Такие соединения полезны в качестве фармацевтических препаратов.

За исключением малого числа соединений, вышеуказанные соединения являются новыми. Таким образом, изобретение также включает новые соединения формулы (I) выше, при условии, что (i) когда n равно 0, R³ представляет нитрил и R⁴ -NH₂, R² не является фенилом или фенилом, замещенным группами 4-нитро, 2- или 4-хлор, 2,4-дихлор, 4-нитрилом, 4-метилтио, 2-бром, 2- или 4-метил или 2- или 4-метокси; (ii) когда n равно 0, R³ представляет -COOR⁸, R⁸ метил или этил и R⁴ NH₂, R² не является фенилом; (iii) когда n равно 0, R³ -CONH₂ и R⁴ -NH₂, R² не является фенилом или 4-метоксифенилом.

Обнаружено, что соединения изобретения являются активными в испытаниях, которое показывают их потенциал для лечения иммунных болезней и болезней, в которых существенную роль играет избыточное разрастание клеток или выделение фермента.

В вышеуказанной формуле (I) галоидом является, например, фтор, хлор или бром, и особенно хлор. C_1-4 алкильная группа включает, например, метил, этил, пропил и бутил, и предпочтительно метил или этил. C_1-4 алкоксигруппа представляет алкильную группу, которая связана через кислород с арильным ядром, и C_1-4 алкилтио алкильная группа, связанная через серу. Гидроксиалкил и гидроксиалкокси предпочтительно имеют формулы HO(CH₂)_x и HO(CH₂)_xO соответственно, где x равен 1-4.

Замещенная фенильная группа замещена одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, каждый из которых выбран из галоида, трифторметила, C_1-4 алкокси, гидрокси, нитро, C_1-4 алкила, C_1-4 алкилтио, гидрокси- C_1-4 алкила, гидрокси- C_1-4 алкокси, трифторметокси, карбокси, -COOR¹⁶, где R¹⁶ группа сложного эфира, -CONR¹⁷R¹⁸ или -NR¹⁷R¹⁸, где R¹⁷ и R¹⁸ каждый являются водородом или C_1-4 алкилом. Когда R¹⁶ группа сложного эфира, ею предпочтительно является C_1-4 алкил, особенно метил или этил. Замещенные нафтильная и гетероарильная группы аналогичным образом могут быть замещены. В дополнение замещенный фенил включает фенильную группу, в которой соседние атомы замещены O(CH₂)_mO, где m равно 1, 2 или 3.

Когда n равно 1 или 2 и имеется один или два заместителя в дигидронафто ядре, они могут быть в любом из положений 7-10, и когда имеется два заместителя, они могут быть теми же самыми или различными. Предпочтительно, чтобы дигидронафто ядро было незамещенным или имело бы единственный заместитель в положении 9.

Когда R¹ представляет -COOR⁵, R⁵ может быть любой группой сложного эфира и предпочтительно C_1-4 алкилом, особенно метилом или этилом.

Когда R¹ является азот-содержащим гетероциклом, предпочтительно он выбирается из 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 1-пиперидино, 1-пирролидино и 4-морфолинила.

Когда R² гетероарил, то он предпочтительно представляет 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-бензотиенил, 3-бензотиенил, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 2-бензофуранил, 3-бензофуранил, 2-бензимидазолил, 2-фуранил или 3-фуранил. Нафтильная группа присоединяется в положении 1- или 2-. Такие группы могут быть замещены в любом из доступных положений, но предпочтительно являются незамещенными. Предпочтительными значениями R² являются 2-тиенил, 3-тиенил, 3-пиридил, 4-пиридил, фенил или замещенный фенил.

Особенно предпочтительным значением R² является необязательно замещенный фенил, предпочтительно фенил с единственным заместителем -COOR⁸, R⁸ может быть любой эфирной группой и предпочтительно C_1-4 алкилом, особенно метилом или этилом.

Группа R⁴ предпочтительно представляет -NR¹¹R¹², -NR¹¹COR¹² или -N(COR¹¹)₂, где R¹¹ и R¹² каждый является водородом или C_1-4 алкилом, или -NHSO₂R¹⁵.

Наиболее предпочтительным значением для R⁴ является -NR¹¹R¹², например, -NH₂. Когда R⁴ представляет - NR¹¹R¹², R³ предпочтительно является нитрилом, карбокси или -CONR⁹R¹⁰ и особенно нитрилом или -CONR⁹R¹⁰.

Особенной группой соединений в соответствии с формулой (I) являются соединения, в которых n равно 0, 1 или 2 и R¹ присоединяется в любом из положений 7, 8, 9 или 10, и каждый R¹ выбирается из галоида, амино, карбокси, трифторметила, гидрокси, C_1-4 алкила, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкилтио, гидрокси- C_1-4 алкила, гидрокси- C_1-4 алкокси или азот-содержащего гетероциклила; R² представляет фенил, нафтил или гетероарил, выбранный из тиенила, пиридила, бензотиенила, хинолинила, бензофуранила или бензимидазолила, причем указанные фенильная, нафтильная и гетероарильная группы могут быть необязательно замещены одним или двумя заместителями, каждый из которых выбирается из нитро, трифторметила, галоида, C_1-4 алкила, C_1-4 алкокси, карбокси, или -O-(CH₂)_x-O-, где x равно 1-4, или R² это фуранил, необязательно замещенный C_1-4 алкилом; R³ нитрил, карбокси, -COOR⁸, где R⁸ группа сложного эфира, или -CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый является водородом или C_1-4 алкилом; и R⁴ -NR¹¹R¹², -NR¹¹COR¹² или -N(COR¹¹)₂, где каждый из R¹¹ и R¹² является водородом или C_1-4 алкилом, -N=CHOR¹¹, где R¹¹ это C_1-4 алкил, или -NHSO₂R¹⁵, где R⁵ это C_1-4 алкил, трифторметил или фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбираемыми из C_1-4 алкила, C_1-4 алкокси, нитро, галоида и трифторметила; при условии, что когда n равно 0, R³ представляет -CONH₂ или -COOR⁸ и R⁴ -NH₂, R² является фенилом или 4-метоксифенилом, и при условии, что, когда n равно 0, R³ нитрил и R⁴ -NH₂, R² не является фенилом или фенилом, замещенным группами 4-нитро, 2- или 4-хлор, 2,4-дихлор-, 2-бром, 2- или 4-метил или 2- или 4-метокси; и их соли.

Предпочтительной группой соединений для использования в настоящее время изобретения является группа формулы (II): в которой R¹ -водород, C_1-4 алкокси, галоид, гидрокси, карбокси, трифторметил или трифторметокси, R⁴ -NH₂, -NR¹¹COR¹² или -N(COR¹²)₂, где R¹¹ водород или C_1-4 алкил, и R¹² C_1-4 алкил, или где x C_2-4 алкилен; и R¹⁹ нитро, трифторметил, галоид, C_1-4 алкокси, трифторметокси, карбокси или -COOR¹⁶, где R¹⁶ группа сложного эфира.

Часто предпочтительно, чтобы замещающая группа R¹⁹ была в 3-положении.

Дальнейшей предпочтительной группой соединений являются соединения формулы (II) выше, в которых R¹ водород, C_1-4 алкокси или галоид, R⁴ -NH₂ и R¹⁹ нитро или трифторметил. Группа R¹ предпочтительно присоединяется в положении 9, а группа R¹⁹ в 3-положении.

Очевидно, понятно, что когда, например, R¹ или R³ представляет карбокси или R² фенил, замещенный группой карбокси, существует возможность для образования солей. Они могут быть получены из любых хорошо известных оснований. Примеры основных солей это соли, полученные из гидроксида аммония и гидроксидом щелочных и щелочно-земельных металлов, карбонатов и бикарбонатов, а также соли, полученные из алифатических и ароматических аминов, алифатических диаминов и гидроксиалкиламинов. Основания, особенно пригодные в получении таких солей, включают гидроксид аммония, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид лития, гидроксид кальция, метиламин, диэтиламин, этилендиамин, циклогексиламин и этаноламин. Особенно предпочтительными являются формы калиевых, натриевых и литиевых солей.

В дополнение к фармацевтически приемлемым солям в изобретение включены другие соли. Они могут служить в качестве промежуточных продуктов при очистке соединений или в получении других, например, фармацевтически приемлемых, кислотноаддитивных солей, или быть пригодными для идентификации, характеристики или очистки.

В дополнение к солям, образуемым карбокси группами, конечно, могут иметь место сложные эфиры, образуемые теми же самыми группами. Предпочтительными сложными эфирами являются эфиры, полученные из спиртов и особенно C_1-4 спиртов, такие, например, как метиловый или этиловый сложный эфир.

Понятно, что соединения изобретения содержат асимметричный атом углерода, что говорит о наличии энантиомеров. Соединения обычно получают в виде рацематов и они могут обычно использоваться в таком виде, но если это желательно, могут быть изолированы обычными методами отдельные энантиомеры. Подобные рацематы и отдельные энантиомеры составляют часть настоящего изобретения.

Изобретение также включает способ получения соединений формулы (I), представленной выше, который включает: (1) взаимодействие соединения формулы (III): с малононитрилом для получения соединения формулы (I), в котором R³ нитрил и R⁴ -NH₂, (2) превращение соединения формулы (IV): в соединение формулы (I), в котором R⁴ -NR¹¹R¹², -NR¹¹COR¹², -N(COR¹¹)₂, -N=CHOCH₂R¹¹, -N=chr¹³R¹⁴, -N=CH-NR¹³R¹⁴, или -NHSO₂R¹⁵, или (3) превращение соединения формулы (V): в котором R⁴ -NR¹¹COR¹² или -N(COR¹¹)₂, в соединение формулы (I), в котором R³ карбокси, -COOR⁸ или -CONR⁹R¹⁰.

Что касается процесса (1), реакцию предпочтительно проводят при температуре от 0^o до 100^oC и в присутствии органического растворителя, такого, например, как этанол. Соединения формулы (III) известны или могут быть легко синтезированы известными методами. Например, они могут быть получены из соединений формулы (VI): взаимодействием с альдегидом формулы R²CHO в присутствии кислотного катализатора, такого, например, как толуолсульфокислота, или когда R² является чувствительной к кислоте группой, такой как пиридил, в щелочных условиях, например, с гидроксидом калия и этанолом.

Что касается процесса (2), свободный енамин можно получить реакцией (I) и затем превратить в соединения, в которых R⁴ имеет другие значения. Например, свободная аминогруппа может быть алкилирована реагентами формулы R¹¹X или R¹²X, где X галоген, для получения моно- или ди-алкилированного продукта. Подобным образом амино группа может быть ацилирована ацилирующим реагентом формулы R¹¹COX или (R¹¹CO)₂O для получения соединений, в которых R⁴ - -NR¹¹COR¹² или -N(COR¹¹)₂. Соединения, в которых R⁴ -N=CHOH₂R¹¹, получают по реакции с подходящим триалкилортоформиатом, а соединения, в которых R⁴ -NHSO₂X, -взаимодействием с сульфонилгалогенидом формулы R¹⁵SO₂X. Соединения, в которых R⁴ -N=CH-NR¹³R¹⁴, можно получить взаимодействием соединения, в котором R⁴ -N=CHOCH₂R¹¹, с ответствующим амином.

Что касается процесса (3), соединения формулы (V) можно предварительно в соединения, в которых R³ карбокси, -COOR⁸ или -CONR⁹R¹⁰ обычными средствами. Например, нитрильная группа легко гидролизуется в карбокси, которую, в свою очередь, можно этерифицировать с получением -COOR⁸, или подвергнуть взаимодействию с амином с получением -CONR⁹R¹⁰.

Соединения формулы (V) можно получить ацилированием соединений, полученных способом (I). Соединения, в которых R⁴ отличен от -NR¹¹COR¹² и -N(COR¹¹)₂, можно получить из продукта процесса (3) удалением ацильной группы или групп и последующим взаимодействием полученного таким образом амино соединения с подходящими реагентами.

Как упомянуто выше, соединения обладают фармацевтической активностью. Они оказывают антипролиферативное действие на деление клеток и, таким образом, пригодны для использования в лечении болезней, где избыточная пролиферация клеток или выделение фермента является важным аспектом патологии.

Например, соединения изобретения подавляют естественную пролиферацию 3T3 фибробластов при IC₅₀ концентрациях ниже 20 моль.

Кроме того, показано, что соединения изменяют иммунную реакцию с помощью ингибирования индуцированной конкаравалином А пролиферации Т-клеток в испытании, описанной Lacombe P. и др. FEBS, 3 048, 191, 227-230. Обычно соединения изобретения имеют IC₅₀ значение в этом испытании ниже 10 моль.

Соединения также ингибируют пролиферацию клеток в линии NS-1 мышиной B-лимфомы и стимулированный эфиром форбола синтез активатора плазминогена в бычьих эндотелиальных клетках сетчатых капилляров.

Также наблюдали ингибирование выделения нейтральной протеазы, индуцированного средой, кондиционированной макрофагом, в хондроцитах, в опыте, описанном K. Deshmukh Phadke, M. Lawrense и S. Nanda, Biochem, Biophys. Res. Commun. 1978, 85, 490-496.

Такие свойства показывают, что соединения могут быть полезны при лечении широкого диапазона болезней, таких, например, как ревматоидные артриты, атеросклероз, цирроз, фиброз и рак, и для лечения авто-иммунных болезней, таких, например, как системная волчанка, и для предотвращения отторжения трансплантата. Они также могут быть рекомендованы для лечения остеоартритов и диабетических осложнений.

Кроме того, соединения изобретения подавляют (ингибируют) пролиферацию сосудистых гладких клеток. Это было продемонстрировано использованием культивируемых гладких клеток из аорты кролика, а пролиферацию определяли измерением синтеза ДНК. Клетки получали методом эксплантата, как описано Ross. J. jf Cell Bio. 50 172 (1971). Клетки помещали в 96-ячеечные пластины микротитратора на пять дней. Культуры становились сливающимися и задержанными в росте. Затем клетки переносили в Модифицированную Dulbecco среду Eagle (DMEM), содержащую 0,5-2 обедненной тромбоцитами плазмы, 2 mML-глутамина, 100 V/мл пенициллина, 100 г/мл стрептомицина, 1 с/мл ³H-тимидина, 20 нг/мл фактора роста тромбоцитов и изменяемые концентрации соединений. Исходный раствор соединений готовили в диметилсульфоксиде и затем разбавляли до подходящей концентрации (0.01- 10 г/мл) в вышеуказанной среде для испытания. Клетки ингибировали при 37^oC в течение 24 ч в 5 CO₂/95 воздуха. В конце 24 ч клетки фиксировали в метаноле. Внедрение в ДНК ³H- тимидина определяли затем подсчетом сцинтилляций, как описано в Bonin и др. Exp. Cell Res 181 475-482 (1989).

Подавление пролиферации клеток гладной мышцы соединениями изобретения далее демонстрируется определением их эффектов на экспоненциально растущие клетки. Клетки гладной мышцы из аорты кролика высевали в 12-ячеечные чашки Петри культуры тканей в DMEM, содержащие 10 сыворотки бычьего эмбриона, 2 mML-глутамина, 100 V/мл пенициллина и 100 г/мл стрептомицина. После 24 ч клетки соединялись, среду заменяли DMEM, содержащей 2 плазмы, обедненной тромбоцитами, 2 мМ L-глутамина, 100 V/мл пенициллина, 100 г/мл стрептомицина, 40 нг/мл фактора роста тромбоцитов и указанных концентраций соединений. Клетки росли в течение четырех дней. Клетки обрабатывали трипсином и число клеток в каждой культуре определяли подсчетом, используя ZM-Coulter счетчик.

Активность в вышеуказанных тестах показывает, что соединения изобретения могут быть полезны при лечении рестеноза, который характеризуется миграцией и пролиферацией клеток гладкой мышцы в ответ на повреждение.

Изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель в сочетании с соединением формулы (I), или его фармацевтически приемлемой солью.

Соединения можно назначать различными путями, например, пероральным или реактальными способами, локально или парентерально, например, инъекцией, обычно применяемой в форме фармацевтической композиции. Подобные композиции составляют часть настоящего изобретения и их получают хорошо известным способом, и они обычно включают по крайней мере одно активное соединение в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. При составлении композиций настоящего изобретения активный ингредиент обычно смешивается с носителем, или разбавляется носителем, и/или включается в носитель, который может быть, например, в форме капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Когда носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое действует как наполнитель, разбавитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиция может быть в форме таблеток, таблеток-лепешек, саше, крахмальных облаток, капсул, эликсиров, суспензий, в виде твердой или жидкой среды, мазей, содержащих, например, до 10 мас. активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, растворов для инъекций и суспензий и стерильно упакованных порошков.

Некоторыми примерами пригодных носителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропил-гидроксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Композиции инъекции могут быть, как хорошо известно, составлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, длительное или задержанное высвобождение активного ингредиента при назначении пациенту.

Когда композиции формируются в форму дозированных единиц, предпочтительно, чтобы каждая дозированная единица содержала 5-500 мг, например, от 25 мг до 200 мг. Термин "форма дозированной единицы или единичной дозы" относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве доз для человека и животных, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного вещества, вычисленное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем.

Активные соединения эффективны в широком диапазоне доз, например, дозы в день обычно попадпют в диапазон от 5 до 100 мг/кг. Однако следует понимать, что количество, которое назначается, обычно определяется лечащим врачом с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние заболевания, выбираемое соединение и выбранный способ назначения, и следовательно, вышеуказанные диапазоны доз не предназначены для ограничения объема изобретения никаким образом.

Пример 1. Получение промежуточных продуктов.

(1) Смесь 3,4-дигидро-1(2H)-нафталинона (21,9 г), 3-нитробензальдегида (22,6 г) и п-толуолсульфокислоты моногидрата (50 мл) в толуоле (250 мл) перемешивали при нагревании в колбе с обратным холодильником с отделением воды в течение 4,5 ч. Коричневый раствор охлаждают в течение ночи. Полученное желто-оранжевое осадочное твердое тело отфильтровывали, хорошо промывали толуолом и высушивали in vacuo с выходом 2-(3-нитробензилиден)-3,4-дигидро-1-(2Н)-нафталинона в виде ломких желтых игл.

(2) Смесь 3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинона (4,5 г) и 4-третбутилбензальдегида (5,0 г) перемешивали в растворе 4 гидроксида калия в метаноле (100 мл) в течение 64 ч при комнатной температуре. Смесь нейтрализовали ледяной уксусной кислотой с последующим разбавлением водой (100 мл). Полученный обильный белый осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали in vacuo с выходом 2-(4-третбутилбензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинона.

Следующие соединения получали способами, сходными с вышеприведенными: 2-(4-Бромбензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(4-Хромбензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(4-Фторбензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(3,4-Дихлорбензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(3,4-Дихлорбензилиден)-5-метокси-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(3,4-Дихлорбензилиден)-6-метокси-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(3,4-Дихлорбензилиден)-7-метокси-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(4-Хлор-3-трифторметилбензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(4-Метоксибензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(3,4-Диметоксибензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(3,4-Метилендиоксибензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 7-Метокси-2-(3,4-метилендиоксибензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(1,4-Бензодиоксан-6-илиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(4-Диметиламинобензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(3-трифторметилбензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(4-Трифторметилбензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(4-Нитробензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 5-Метокси-2-(4-нитробензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 6-Метокси-2-(4-нитробензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 7-Метокси-2-(4-нитробензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(4-Метансульфонилбензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(4-Метоксикарбонилбензилиден)-7-метокси-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(4-Метоксикарбонилбензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(2-Нафтилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2(2-Фурфурилиден)-7-метокси-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(2-Тиенилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 7-Метокси-2-(2-тиенилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(3-Тиенилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 7-Метокси-2-(3-тиенилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 7-Метокси-2-(3-метил-2-тиенилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 7-Метокси-2-(5-метокси-2-тиенилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 7-Метокси-2-(1-метил-2-пирролилметилен)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(3-Пиридилметилен)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 7-Метокси-2-(3-пиридилметилен)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 7-Метокси-2(4-пиридилметилен)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(Бензо[b]тиен-2-илиден-7-метокси-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(3-Бромбензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)- нафталинон 2-(3-Хлорбензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(3-Фторбензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(3,4-Дифторбензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(3-Фтор-4-Метоксибензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(3-Хлор-4-метоксибензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2(3-Хлор-4-фторбензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(3-Бром-4-фторбензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(3-Метоксибензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(3-Трифторметоксибензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-[3,5-Бис(трифторметил)бензилиден]-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 2-(3-Метоксикарбонилбензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 7-Метокси-2-(3-метоксикарбонилбензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон 7-Метокси-2-(3-нитробензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон Пример 2. К перемешиваемой суспензии 2-(3-нитробензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинона (29,0 г) и малонитрила (10,27 г) в безводном диметилформамиде (250 мл) при комнатной температуре добавляли пиперидин (2 мл) по каплям. Смесь становилась черной, и все твердое вещество растворялось. После 24 ч раствор вливали в насыщенный водный раствор хлорида натрия (1 л), после чего осаждалось красное клейкое твердое тело. Смесь фильтровали, и собранную смолу промывали водой и затем перемешивали с метанолом в течение 30 мин. Фильтрация и сушка в вакууме дали 2-амино-4-(3-нитрофенил)-4Н-5,6-дигидронафто[1,2-b] пиран 3-карбонитрил в виде интенсивно розово-желтого порошка, точка плавления 175-176^oC.

Пример 3. К перемешиваемой суспензии 2-(4-трифтометилбензилиден)-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинона (27,0 г) и малонитрила (8,85 г) в диметилформамиде (150 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям пиперидин (4 мл). Смесь становилась черной, и все твердое вещество растворялось в течение двухчасового периода. После 24 ч раствор вливали в 1 1 смесь воды и дихлометана (1 л). Отделяли органический слой и водную фазу экстрагировали далее дихлорметаном (2 200 мл). Собранную органику промывали водой (2300 мл), высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали в вакууме, получая коричневую смолу. Смолу растирали с метанолом, получая твердое вещество, которое перекристаллизовывали из метанола/воды, получая 2-амино-4-(4-трифторметилфенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b]пиран 3-карбонитрил в виде искрящихся бесцветных кристаллов, точка плавления 204- 206^oC.

Следующие соединения получали по способу, аналогичному описанному в примерах 2 или 3.

2-Амино-4-(4-бромфенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 178- 179 ^oC.

2-Амино-4-(4-хлорфенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 171- 172 ^oC.

2-Амино-4-(4-фторфенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 188- 190 ^oC.

2-Амино-4-(3,4-дихлорфенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 215-216 ^oC.

2-Амино-4-(3,4-дихлорфенил)-7-метокси-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 216-217 ^oC.

2-Амино-4-(3,4-дихлорфенил)-8-метокси-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 199-200 ^oC.

2-Амино-4-(3,4-дихлорфенил)-9-метокси-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 200-201 ^oC.

2-Амино-4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 204-206 ^oC.

2-Амино-4-(4-метоксифенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 177-178 ^oC.

2-Амино-4-(3,4-диметоксифенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 190-191 ^oC.

2-Амино-4-(3,4-метилендиоксифенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 250-252 ^oC.

2-Амино-9-метокси-4-(3,4-метилендиоксифенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 185-186 ^oC.

2-Амино-4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 203-204 ^oC.

2-Амино-4-(4-диметиламинофенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 201-201 ^oC.

2-Амино-4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 222-224 ^oC.

2-Амино-4-(4-трет-бутилфенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 194-195 ^oC.

2-Амино-4-(3-трифторметилфенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 195,5-196 ^oC.

2-Амино-4-(4-нитрофенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 213- 214 ^oC.

2-Амино-7-метокси-4-(4-нитрофенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 194-195 ^oC.

2-Амино-8-метокси-4-(4-нитрофенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 166-167 ^oC.

2-Амино-9-метокси-4-(4-нитрофенил)-4Н-5,6-дигидро [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 185-186 ^oC.

2-Амино-4-(4-метансульфонилфенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 196-197 ^oC.

2-Амино-4-(4-метансульфонилфенил)-9-метокси-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 188-189 ^oC.

Метил-4-(2-Амино-3-циано-;Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран-4-ил)бензоат, точка плавления 189- 190 ^oC.

2-Амино-4-(2-нафтил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,20b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 185- 186 ^oC.

2-Амино-4-(2-фурил)-9-метокси-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 148-149 ^oC.

2-Амино-4-(2-тиенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 170-171 ^oC.

2-Амино-4-(3-тиенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 158-159 ^oC.

2-Амино-9-метокси-4-(2-тиенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 198-199 ^oC.

2-Амино-9-метокси-4-(3тиенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 160-161 ^oC.

2-Амино-9-метокси-4-(3-метил-2-тиенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 179-180 ^oC.

2-Амино-9-метокси-4-(5-метокси-2-тиенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 130-131 ^oC.

2-Амино-9-метокси-4-(1-метил-2-пирролил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 190-191 ^oC.

2-Амино-4-(3-пиридил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 165- 166 ^oC.

2-Амино-9-метокси-4-(3-пиридил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 230-232 ^oC.

2-Амино-9-метокси-4-(4-пиридил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 205-207 ^oC.

2-Амино-4-(бензо[b] тиофен-2-ил)-9-метокси-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 214-215 ^oC.

2-Амино-4-(3-бромфенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 176- 177 ^oC.

2-Амино-4-(3-хлорфенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 175- 176 ^oC.

2-Амино-4-(3-фторфенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 169- 170 ^oC.

2-Амино-4-(3,4-дифторфенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 168-170 ^oC.

2-Амино-4-(3-фтор-4-метоксифенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 219-222 ^oC.

2-Амино-4-(3-хлор-4-метоксифенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 203 ^oC.

2-Амино-4-(3-хлор-4-фторфенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 184-185 ^oC.

2-Амино-4-(3-бром-4-фторфенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 185-187 ^oC.

2-Амино-4-(3-метоксифенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 204-206 ^oC.

2-Амино-4-(3-трифторметоксифенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3- карбонитрил, точка плавления 141-143 ^oC.

2-Амино-4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 228-231 ^oC.

2-Амино-9-метокси-4-(3-нитрофенил-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 192-194 ^oC.

Метил 3-(2-амино-3-циано-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран-4-ил)бензоат, точка плавления 217- 218 ^oC.

Метил 3-(2-амино-3-циано-9-метокси-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран-4-ил)бензоат, точка плавления 159-160 ^oC.

Пример 4. К перемешиваемому охлажденному льдом раствору 2-амино-4-(2-нитрофенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрила (12,5 г) и безводного пиридина (18 мл) в безводном диметилформамиде (200 мл) добавляли по каплям в течение 15 мин хлорид ацетила (16 мл). Появлялся обильный белый осадок. Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 65 ч, и за это время все твердое вещество растворялось и раствор становился черным. Раствор вливали в насыщенный водный раствор хлорида натрия (300 мл), и продукт экстрагировали дихлорметаном (2250 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором сульфата меди (4200 мл), водой (2200 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (2200 мл) и высушивали (MgSO₄). Фильтрация с последующим концентрированием в вакууме дали вязкую красную смолу (16,5 г). Смолу растворяли в дихлорметане и пропускали через насадку из нейтрального глинозема, элюируя эфир/дихлорметаном (1 1). Объединение и концентрирование соответствующих фракций дали хрупкое желтое твердое вещество (12,0 г). Данное вещество повторно растворяли в дихлорметане (100 мл) и перемешивали с нейтральным глиноземом (50 г) в течение 16 ч. Глинозем отфильтровывали, хорошо промывали дихлорметаном и полученный раствор концентрировали, получая хрупкое блестящее желтое вещество (9,64 г), которое перекристаллизовывали из метанола, получая 2-ацетиламино-4-(3-нитрофенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил в виде бледно-желтого порошкообразного твердого вещества, точка плавления 219-221 ^oC.

Следующие соединения получали сходным образом: 2-Ацетиламино-4-(4-нитрофенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 231-234 ^oC.

2-Ацетиламино-4-(3-трифторметилфенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 177-179 ^oC.

2-Ацетиламино-4-(4-хлорфенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 219-223 ^oC.

2-Ацетиламино-4-(4-фторфенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 203-208 ^oC.

2-Ацетиламино-4-(2-тиенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 235-237 ^oC.

2-Ацетиламино-9-метокси-(3-тиенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 197-198 ^oC.

2-Ацетиламино-4-(3,4-диметоксифенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 178-180 ^oC.

2-Ацетиламино-4-(3,4-дихлорфенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 196-198 ^oC.

2-Ацетиламино-4-(3-пиридил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 205-207 ^oC.

2-Ацетиламино-9-метокси-4-(2-тиенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран 3-карбонитрил, точка плавления 202-204 ^oC.

Метил 3-[2-(N-ацетиламино)-3-циано-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран-4-ил]бензоат, точка плавления 220-225 ^oC.

Метил 3-[2-(N-ацетиламино)-3-циано-9-метокси-4Н-5,6-дигидронафто [1,2-b] пиран-4-ил]бензоат, точка плавления 90-91 ^oC.

Пример 5. К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60-ная дисперсия в масле, 0,39 г) в безводном диметилформамиде (80 мл) при -5^oC в присутствии азота добавляли по каплям в течение 10 мин раствор 2-ацетиламино-4-(3-нитрофенил)-4Н-5,6-дигидронафто [1/2-b] пиран 3-карбонитрила (2,80 г) в безводном диметилформамиде (20 мл). Смесь быстро становилась оранжевой, и наблюдалась слабая экзотермия. После перемешивания при -5 ^oC в течение 50 мин добавляли метилиодид (1,42 г) по каплям. Охлажденную баню удаляли, и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь затем выливали в воду (200 мл), и продукт экстрагировали дихлорм