1,7-анеллированные производные 3-(пиперазиноалкил)-индола, способ их получения (варианты), содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточный продукт для их получения

1,7-анеллированные производные 3-(пиперазиноалкил)-индола, способ их получения (варианты), содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточный продукт для их получения

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве лекарственных средств. Сущность изобретения: продукт-1,7-анеллированные производные 3-(гиперазиноалкил)-индола формулы I: где R₁ - водород, низший алкоксил, низший алкилтио, гидроксил, галоген, нитро и другие; R₂ - водород, галоген, низший алкил и другие; R₃ - водород, низший алкил и другие; R₄ - водород, C₁-C₇-алкил; C₃-C₇-алкенил, C₃-C₆-циклоалкил и другие; A - сера; кислород, алкиленовая цепь с 2-4-C атомами; R - азот или CH-группа; R₅ - пиридинил, фенил, в случае необходимости, замещенный низшим алкилом, алкоксилом, галогеном; D - связь, а также промежуточный продукт - соединения формулы IV, где A - -CH₂-, B - -CH₂-, R₅ - низший алкил; R^I₁^II - водород, низший алкил, нитрогруппа; R₆ - низший алкилкарбонил; R₂ - водород, низший алкил; R₇ - водород, C₁-C₇-алкил; Q - Q'-CO-цепь, где Q' - алкиленовая цепь с 1-3-C-атомами. Соединения формулы I получают взаимодействием соединения формулы II с соединением формулы III или восстановлением соединения формулы IV или соединения формулы I, где R^I₂^V - водород, аминогруппа, ацилируют с помощью кислот или их реакционноспособных производных. Соединения формулы I используют в фармкомпозиции в эффективном количестве. 6 с. и 7 з. п., 6 табл.

Изобретение относится к новым, содержащим в 3-положении индольного кольца замещенный пиперазиноалкильный остаток 1,7-анеллированным производным индола и их солям, к способу их получения, а также к содержащим эти соединения фармацевтическим композициям и промежуточному продукту для получения этих соединений.

Известны сложные эфиры и амиды 1,7-анеллированных производных индол-2-карбоновой кислоты и циклических спиртов или аминов, которые являются селективными антагонистами нейрональных 5-НТ-рецепторов и пригодны для лечения индуцированных чрезмерной стимуляцией этих рецепторов недугов, например, в желудочно-кишечной области [1] Известны амиды из 1,7-анеллированных производных индол-2-карбоновой кислоты с производными 3-амино-1,4-бензодиазепина. Эти соединения обладают ССК-антагонистическими действиями с активными компонентами, способствующими опорожнению желудка [2] В основу изобретения положена задача разработки новых, используемых в качестве противоаллергических средств фармацевтические биологически активные вещества, а также задача получения новых производных 1,7-анеллированных индольных соединений с ценными фармакологическими свойствами.

В настоящее время известно, что предлагаемые новые 1,7-анеллированные производные 2-(пиперазинолалкил)-индола обладают ценными фармакологическими свойствами и проявляют противовоспалительную и противоаллергическую активности и обладают благоприятным профилем активности с незначительной токсичностью и хорошей совместимостью. На основании своего профиля действия предлагаемые вещества пригодны в качестве противовоспалительно эффективных биологически активных веществ и противоаллергических средств для лечения воспалительных и аллергических заболеваний.

Изобретение относится поэтому к новым соединениям общей формулы где R¹ водород; низший алкоксил; низший алкилтио; гидроксил; галоген, трифторметил, нитро-группа, амино-группа, низший моно- или диалкиламино; C₁-C₇-алкил, который в случае необходимости может быть замещен гидроксилом; фенил-(низший алкил)-группа, которая в фенильном кольце в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом, или галогеном; C₃-C₆-циклоалкил; C₄-C₇-циклоалкилалкил; C₃-C₇-алкенил; C₂-C₇-алканоил; низший алканоилокси; низший алканоиламино; бензоильная, бензоилокси-, или бензоиламино-группа, фенильное кольцо, которой в случае необходимости может быть замещено низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галогеном; или циннамоильная, циннамоилокси- или циннамоиламино-группа, фенильное кольцо которой в случае необходимости может быть замещено низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галогеном; R² водород, галоген, низший алкил или, если R¹ не является гидроксилом или содержащей оксифенил-группой, также низший алкоксил; R³ водород; низший алкил, который в случае необходимости может быть замещен гидроксилом; низший алкенил; C₃-C₆-циклоалкил, C₄-C₇-циклоалкилалкил или фенильная или фенил-(низший алкил)-группа, которая в фенильном кольце может быть замещена низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом или оксиалкокси-группой, причем, однако, R³ может содержать свободную гидроксильную группу только тогда, когда R¹ не содержит никакой карбонилокси-группы; R⁴ водород; C₁-C₇-алкил, который в случае необходимости может быть замещен гидроксилом; C₃-C₇-алкенил, C₃-C₆-циклоалкил, C₄-C₇-циклоалкилалкил или фенильная или фенил-(низший алкил)-группа, которая в случае необходимости в фенильном кольце может быть замещена низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом или оксиалкокси-группой, причем, однако, R⁴ может содержать свободную гидроксильную группу только тогда, когда R¹ не содержит никакой карбонилокси-группы; A замещенная в случае необходимости низший алкилом алкиленовая цепь с 1-2 C-атомами; связь; кислород или сера; Z алкиленовая цепь с 2-4 C-атомами, которая в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом, или, если R¹ не содержит никакой карбонилокси-группы, также гидроксилом; B азот или CH-группа; R⁵ замещенный в случае необходимости низшим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном пиридильный или фенильный остаток; D связь или, если B обозначает CH-группу и R⁵ обозначает замещенный в случае необходимости фенильный остаток, также может представлять собой CO-группу, и их солям присоединения кислот и/или S-моно- или -диоксидам серосодержащих соединений формулы I.

Если в соединениях формулы I заместители обозначают или содержат низшие алкильные группы, то эти алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и содержат в особенности 1-4, предпочтительно 1-2 C-атома и представляют собой предпочтительно метил. Если заместители обозначают галоген или содержат галогенные заместители, то принимают во внимание в особенности фтор, хлор, или бром, предпочтительно хлор.

Заместитель R¹ может обозначать водород. В качестве благоприятных указываются также в случае необходимости замещенные гидроксилом алкильные группы с 1-7, предпочтительно 1-6 C-атомами, в особенности низшие алкильные группы, например метил; алкенильная группа с количеством C-атомов вплоть до 7, в особенности вплоть до 4 C-атомов; галоген, гидроксил, низшая алкоксильная группа, в особенности метокси-группа, и ацильный, ацилокси- и ацил-амино-остатки, которые содержат алканоил с 2-7, предпочтительно 2-5 C-атомами, в случае необходимости замещенный бензоил или в случае необходимости замещенный циннамоил, в особенности содержащие низший алканоил или бензоил остатки. Содержащиеся в заместителе R¹ фенильные кольца предпочтительно не замещены, однако также могут быть моно- или дизамещены низшим алкилом, в особенности метилом, низшим алкоксилом, в особенности метоксигруппой; гидроксилом или галогеном, в особенности хлором. Заместитель R¹ более благоприятно может быть расположен в 5- или 4-положении индольного скелета.

Заместитель R² представляет собой предпочтительно водород или может также обозначать галоген, в особенности хлор, низший алкил, в особенности метил, или низший алкоксил, в особенности метокси-группу.

Заместитель R² может обозначать водород; алифатический углеводородный остаток, такой как низший алкил или алкенил, или циклический алкил с количеством C-атомов вплоть до 7, причем алкильный остаток в случае необходимости может быть замещен гидроксилом, или R³ также может обозначать в случае необходимости замещенный в фенильном кольце фенил или фенил-(низший алкил). В качестве благоприятных указываются низшие алкильные группы R³, в особенности метил, содержащиеся в остатке R³ фенильные группы могут быть незамещены или одно- или двукратно замещены вышеуказанными остатками. В качестве заместителей фенильной группы пригодны, например, низший алкоксил, в особенности метокси-группа, или также гидроксил.

Заместитель R⁴ может обозначать водород или алифатический углеводородный остаток с количеством C-атомов вплоть до 7, как линейный, разветвленный или циклический алкил или алкенил, причем алкильный остаток в случае необходимости может быть замещен гидроксилом, или R⁴ может представлять собой в случае необходимости замещенную в фенильном кольце фенильную или фенил-(низший алкил)-группу. В качестве благоприятного указывается, например, алкил с количеством C-атомов вплоть до 7.

A может представлять собой в случае необходимости замещенную низшим алкилом алкиленовую цепь с 1-2 C-атомами или связь или также может обозначать кислород или серу. В качестве благоприятных указываются, например, производные 5,6-дигидро-4H-пирроло-3,2,1-ij-хинолина формулы I, соединения, где A представляет собой в случае необходимости замещенную низшим алкилом метиленовую группу.

Z обозначает в случае необходимости замещенную низшим алкилом или гидроксилом алкиленовую цепь с 2-4, в особенности 2- или 3-, C-атомами. В качестве благоприятной указывается, например, незамещенная или в случае необходимости замещенная также низшим алкилом или гидроксилом этиленовая цепь.

Если заместитель R⁵ представляет собой пиридильный остаток, то он может быть не замещен или замещен низшим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном. Например, пригодны замещенные низшим алкилом, в особенности метилом, или незамещенные пиридильные остатки. Предпочтительно принимают во внимание пиридин-2-ильную группу, которая в случае необходимости может быть замещена. В качестве особенно благоприятного указывается 4-метил-пиридин-2-ильный остаток. Если R⁵ обозначает фенильный остаток, то он может быть не замещен или одно- или двукратно замещен галогеном, низшим алкилом, в особенности метилом, или низшим алкоксилом, в особенности метокси-группой. Если R⁵ обозначает в случае необходимости замещенный фенильный остаток, то D обозначает предпочтительно CO-группу.

Предлагаемые соединения формулы I и их соли присоединения кислот и/или S-моно- или -диоксиды серосодержащего соединения формулы I получают известными способами, например тем, что соединения общей формулы где R¹, R², R³, R⁴, A и Z' имеют вышеуказанное значение, а X обозначает аминолитически отщепляемую удаляемую группу, вводят во взаимодействие с соединениями общей формулы где B, D и R⁵ имеют вышеуказанное значение, или соединения общей формулы где R², R⁵, A и B имеют вышеуказанное значение, обозначает указанные для R¹ остатки за исключением содержащих -COO-группу, -CONH-группу или оксиалкильную группу остатков, или обозначает N-формил- или N-(низший алканоил)-замещенную амино- или (низший алкил)-амино-группу; R⁶ имеет указанное для R³ значение или обозначает (низший алкокси)-карбонильную или (низший алкокси)-карбонил-(низший алкил)-группу или замещенную в фенильном кольце (низший алкокси)-карбонил-(низший алкокси)-группой фенильную или фенил-(низший алкил)-группу; R⁷ имеет указанное для R⁴ значение или обозначает низшую алкоксикарбонильную или (низший алкокси)-карбонил-(низший алкил)-группу или замещенную в фенильном кольце (низший алкокси)-карбонил-(низший алкокси)-группой фенильную или фенил-(низший алкил)-группу; Q представляет собой Q'-CO-цепь, где Q' обозначает алкиленовую цепь с 1-3 C-атомами, которая в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом или оксо-группой, или Q обозначает замещенную оксо-группой в соседнем к индольному скелету положении алкиленовую цепь с 2-4 C-атомами, которая в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом, или, если R⁶ и/или R⁷ обозначают CO-содержащий остаток, то Q также может иметь указанное для Z' значение, восстанавливают, или соединения общей формулы где R², R³, R⁴, A, Z, B, D и R⁵ имеют вышеуказанное значение; обозначает водород, амино-группу, или, если R³, R⁴ и/или Z не содержат никаких свободных гидроксильных групп, также обозначает гидроксил, ацилируют с помощью кислот или реакционноспособных производных кислот общей формулы R⁸-Y (V) где R⁸ обозначает C₂-C₇-алканоил; бензольную группу, фенильное кольцо которой в случае необходимости может быть замещено низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галогеном, или обозначает циннамоильную группу, фенильное кольцо которой в случае необходимости может быть замещено низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галогеном; Y обозначает гидроксил или реакционноспособную группу; и в случае необходимости в полученных соединениях формулы I, где R¹ обозначает метокси-группу или содержит метоксифенильную группу и/или R³ и/или R⁴ представляет собой или содержат метоксифенильную группу, расщепляют метокси-группу до гидроксильной группы и/или в соединениях формулы I, где R¹, R³ и/или R⁴ содержат оксиалкильную группу по меньшей мере с 2 C-атомами, эту группу за счет отщепления воды переводят в соответствующую алкенильную группу, или в соединениях формулы I, где только R¹ содержит оксиалкильную группу, эту группу окисляют до соответствующей алканоильной группы и/или соединения формулы I, где R¹ обозначает амино-группу, алкилируют до соответствующих соединений формулы I, где R¹ обозначает моно- или ди-алкиламиногруппу, и/или серосодержащие соединения формулы I переводят в соответствующие S-моно- или -диоксиды и в желательном случае свободные соединения формулы I переводят в их соли присоединения кислот или соли присоединения кислот переводят в свободные соединения формулы I.

Взаимодействие соединений формулы II с соединениями формулы III можно осуществлять само по себе обычными для алкилирования аминов способами. Взаимодействие целесообразнее осуществлять в инертном в условиях реакции органическом растворителе при основных условиях.

В качестве аминолитически отщепляемых остатков X в соединениях формулы II пригодны галогены, такие как хлор, бром или йод, предпочтительно бром, или ацилокси-остаток O-E, где E обозначает низший алканоильный остаток или органический сульфокислотный остаток, например остаток (низший алкан) - сульфокислоты, такой как, например, метансульфокислоты, или ароматический сульфокислот, как бензолсульфокислоты, или замещенных низшим алкилом или галогеном бензолсульфокислот, например толуолсульфокислот или бромбензолсульфокислот. Если соединение формулы II в остатках R¹, R³ и/или R⁴ содержат свободные гидроксильные группы, то X целесообразнее представляет собой галоген. В качестве инертных органических растворителей пригодны в особенности апротонные растворители, например ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол или бензол; циклические простые эфиры, как диоксан, диметилформамил; низшие алканолы, как этанол, или смеси из вышеуказанных растворителей. Целесообразнее работать при повышенных температурах, например при температурах 50 150^oC. Целесообразнее осуществлять реакцию при добавке органического или неорганического основания. Однако также можно применять избыток соединения формулы III и использовать его в качестве внутреннего основания. Примерами пригодных органических оснований являются третичные органические амины, в особенности третичные низшие алкиламины, такие как триэтиламин, трипропиламин, N-(низший алкил)-морфолины или N-(низший алкил)-пиперидины. Пригодные неорганическими основаниями являются в особенности карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов. В желательном случае реакции можно способствовать за счет добавки каталитически активного количества иодида калия. Время реакции может составлять в зависимости от реакционных условий 1 15 ч. Свободные аминогруппы R¹ во время взаимодействия соединений формулы II с пиперазинами формулы III само по себе известным образом нужно защищать легко отщепляющимися защитными группами. В желательном случае также свободные фенольные оксигруппы во время реакции можно защищать затем снова легко отщепляющейся защитной группой. В качестве защитных групп можно выбирать само по себе известные защитные группы, которые затем можно снова отщеплять само по себе известным образом сольволитически или гидролитически.

Восстановление соединений формулы IV можно осуществлять само по себе обычными для восстановления амидов и/или для восстановления алкоксикарбонильных групп способами. В качестве восстановителей пригодны комплексные гидриды металлов. Так, например, для восстановления амидов формулы IV [Q Q' CO и/или ациламино] указываются как пригодные для восстановления амидов комплексные гидриды металлов, в особенности алюминий гидриды, как литий алюминий гидрид или натрий-(2-метоксиэтокси)-дигидроалюминат, или также боргидрид лития или диборан. Реакция протекает в инертном в условиях реакции, достаточно обезвоженном растворителе. В качестве растворителей пригодны, например, циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, или линейные простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир, в случае необходимости в смеси с ароматическими углеводородами, такие как бензол или толуол. Содержащиеся в остатке или цепи Q'-CO-группы в реакционных условиях восстанавливаются до соответствующей -CH-OH-группы. Соседняя к CO-группе CO-группа Q'-цепи в зависимости от температуры реакции и рода и количества используемого восстановителя, в особенности при применении литийалюминийгидрида или диборана, также может восстанавливаться до -CH₂-группы, или могут образовываться смеси из соединений, где CO-группа Q'-цепи восстановлена до -CH-OH-группы, и восстановленных соединений. Такого рода смеси можно разделять обычными способами, например хроматографически. Если соединения формулы IV не содержат никакой амидной функции, следовательно, нужно восстанавливать только низшие алкоксикарбонильные группы в остатках R⁶ и R⁷ CO-группу в остатке и/или соседнюю к индольному скелету CO-группу цепи Q до оксиметильной группы; кроме вышеуказанных комплексных гидридов металлов в качестве восстановителей пригодны также ди-(низший алкил)-алюминийгидриды, как дибутилалюминийгидрид, или также ди-(низший алкил)-боргидриды, или боргидрид натрия.

Температуру реакции можно изменять в зависимости от рода используемого восстановителя и восстанавливаемой функции от 0^oC до температуры кипения реакционной смеси. Как благоприятное указывается, например, для восстановления амидной функции реакция с литийалюминийгидридом при температуре кипения реакционной смеси. Время реакции может составлять 1 10 ч.

Ацилирование соединений формулы Ie можно осуществлять само по себе известными способами. В качестве ацилирующих средств можно использовать кислоты формулы R⁸-OH (Va) где R⁸ имеет вышеуказанное значение, или их реакционноспособные производные. В качестве реакционноспособных производных принимают во внимание в особенности галоидангидриды кислот, в случае необходимости смешанные ангидриды кислот и сложные эфиры. Так, реакционноспособные группы Y могут представлять собой, например, галогены, такие как хлор или бром; низший алкоксил, или ацилокси-остатки, такие как низший алканоилокси; R⁸-O-остаток или остатки органических сульфокислот, например остатки (низший алкан)-сульфокислот, как, например, метансульфокислота, или ароматических сульфокислот, такие как бензолсульфокислота, или замещенный низшим алкилом или галогеном бензолсульфокислот.

Ацилирование таких соединений формулы Ie, где обозначает амино-группу или гидроксил, можно осуществлять само по себе обычными для образования сложноэфирных или амидных групп путем ацилирования ароматических аминов или фенолов способами. Так, ацилирование целесообразно может протекать в инертном в условиях реакции растворителе при температурах от комнатной до температуры кипения растворителя. В качестве растворителей пригодны галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан или четыреххлористый углерод; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол или хлорбензол; циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; диметилформамид; или смеси этих растворителей. Ацилирование можно осуществлять в случае необходимости, в особенности, когда применяется галоидангидрид кислоты или ангидрид кислоты формулы V, в присутствии кислотосвязующего реагента. В качестве кислотосвязующего средства пригодны органические и неорганические основания. Примерами пригодных органических оснований является третичные органические амины, в особенности низшие алкиламины, такие как триэтиламин, трипропиламины или N-(низший алкил)-пиперидины. Пригодными неорганическими основаниями являются в особенности карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов. Если в качестве ацилирующего средства используются сама кислота или также сложный эфир, то взаимодействие соединения формулы Iе с кислотой формулы V целесообразно можно осуществлять в присутствии дегидратирующего реагента, например известного из химии пептидов, пригодного для образования амида связывающего реагента. В качестве примеров такого рода реагентов, которые также способствуют ацилированию благодаря тому, что они регулируют с кислотой in situ с образованием реакционноспособного производного кислоты, следует в особенности назвать алкилкарбодиимиды, например циклоалкилкарбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид или 1-этил-3-[3-(диметиламино)-пропил]-карбодиимид, или карбонилдиимидазол или N-(низший алкил)-2-галогенпиридиниевые соли, в особенности галогениды или тозилаты, предпочтительно N-метилл-2-хлорпиридинийиодид. Взаимодействие в присутствии дегидратирующего связывающего реагента целесообразнее можно осуществлять при температурах от -30 до 50^oC при нейтральных реакционных условиях в растворительных, таких как галогенированные углеводороды и/или ароматические углеводороды.

Ацилирование таких соединений формулы Ie, где обозначает водород, можно осуществлять в обычных для ацилирования ароматических углеводородов условиях, например условиях ацилирования Фриделя-Крафтса. Так, ацилирование можно осуществлять в инертном в реакционных условиях органическом, по возможности обезвоженном растворителе в присутствии кислоты Льюиса. В качестве кислот Льюиса пригодны в особенности известные в качестве катализаторов Фриделя-Крафтса соединения, такие как галогениды алюминия, в особенности трихлорид алюминия; галогениды цинка, такие как дихлорид цинка; галогениды олова или титана, такие как трихлорид бора или трифторид бора. В качестве инертных в условиях реакции растворителей пригодны, например, вышеуказанные алифатические галогенированные углеводороды, например хлороформ, или также сероуглерод или нитробензол. Взаимодействие может протекать при температурах от 0^oC до температуры кипения растворителя.

Время реакции ацилирования в зависимости от ацилируемого продукта формулы Ie и реакционных условий может составлять 1 15 ч. Если в соединениях формулы Ie R³, R⁴ и/или Z содержат свободные гидроксильные группы, то они при ацилировании также ацилируются. Образовавшиеся сложноэфирные группы затем известным образом гидролитически можно снова расщеплять. Фенольные окси-группы в остатках R³ или R⁴ в желательном случае также можно защищать известными для защиты простых эфирных групп защитными группами, которые затем отщепляются гидролитически или сольволитически.

В соединениях формулы I, где R¹ содержит метокси- или метоксифенильную группу и/или R³ и/или R⁴ представляют собой или содержат метоксифенильную группу, метокси-группу можно расщеплять с помощью пригодных для расщепления простых метоксиарильных эфиров способов известным образом до гидроксильной группы. Например, расщепление простого эфира может протекать путем обработки с помощью иодоводорода или бромоводорода в инертном в условиях реакции растворителе, например, ацетангидриде или уксусной кислоте, или с помощью подтриметилсилана или с помощью трибромида бора в галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан.

Из соединений формулы I, где R¹, R³ и/или R⁴ содержат по меньшей мере содержащую 2 атома углерода оксиалкильную группу, путем отщепления воды можно получать соединение формулы I с соответствующей алкенильной группой. Отщепление воды можно осуществлять обычными для дигидрации спиртов способами путем обработок с помощью водоотщепляющих средств. Целесообразно отщепление воды осуществлять в инертном органическом растворителе, который с водой образует легко отгоняющуюся азеотронную смесь. Так, например, пригодны ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол. Целесообразно оксиалкилсодержащее соединение формулы I обрабатывать дегидратирующим средством при температуре кипения растворителя. В качестве дегидратирующего средства пригодны сильные неорганические кислоты, такие как, например, серная кислота; или сильные органические кислоты, такие как, например, бензолсульфокислоты, которые могут быть замещены в бензольном кольце в случае необходимости низшим алкилом или галогеном, или низшие алифатические галогенокарбоновые кислоты, такие как трифторуксусная кислота. Если оксиалкильная группа в соединениях формулы I представляет собой третичную группу, то можно применять также менее сильно действующие кислоты, такие как, например, концентрированная соляная кислота. Температура реакции и время реакции могут изменяться в зависимости от силы используемых для отщепления воды кислот. Так, время реакции может составлять 1 15 ч.

В соединениях формулы I, где только остаток R¹ содержит оксиалкильную группу, эту группу в желательном случае можно окислять до соответствующей алканоильной группы. Окисление можно осуществлять обычными для окисления спиртов в альдегиды или кетоны способами путем обработки с помощью окислителя. В качестве окислителей пригодны, например, неорганические окислители, такие как, например, соединения хрома (VI), например хроматы или пиридинийхлорхромат; соединения марганца (IV) или перманганаты или также органические окислители, например комплексы диметилсульфоксида, такие как диметилсульфоксил-(оксалилхлорид) реактив Swern или диметилсульфоксид (ангидрид уксусной кислоты или диметилсульфоксид) ангидрид трифторуксусной кислоты. Превращение можно осуществлять в инертных в условиях реакции, не окисляющихся растворителях, например галогенированных углеводородах, при температурах от -80^oC до комнатной температуры.

Полученные соединения формулы I, где R¹ обозначает амино-группу, в желательном случае дополнительно можно также известным образом алкилировать до соответствующих N-моно- или ди-(низший алкил)-соединений. В качестве алкилирующего средства принимают во внимание алкилгалогениды, в особенности иодиды, алкилсульфаты или сложные эфиры алкилсульфокислот. Алкилирование можно осуществлять обычными для алкилирования анилинов способами в инертном в условиях реакции растворителе в основных условиях. Его, например, можно осуществлять описанным для взаимодействия соединений формулы II с соединениями формулы III образом. В общем, при дополнительном алкилировании соединений формулы I получают смесь моно- и диалкилированных соединений, где доля диалкилированных соединений может изменяться в зависимости от используемого количества алкилирующего средства и реакционных условий. Моноалкилированные и диалкилированные соединения известным образом можно отделять друг от друга, например путем хроматографии на силикагеле. Дополнительное алкилирование также можно осуществлять в виде восстановительного алкилирования известным образом путем введения во взаимодействие с низшим альдегидом, в особенности с формальдегидом, в восстанавливающих условиях. Например, соединения можно вводить во взаимодействие с альдегидом в присутствии восстановителя, например муравьиной кислоты. В желательном случае восстановительное алкилирование можно осуществлять также путем введения во взаимодействие соединения с альдегидом и каталитического гидрирования реакционной смеси. В качестве катализатора гидрирования пригоден, например, палладий-на-угле.

Серосодержащие соединения формулы I, например соединения формулы I, где А обозначает серу, в желательном случае известным образом можно окислять в соответствующие S-моно- или -диоксиды. При этом окисляются также возможные алкилтио-группы R¹. В качестве окислителя пригодны, например, пероксид водорода, в присутствии содержащего оксигруппы органического растворителя, например, такие как уксусная кислота или метанол, или надкислоты, например надуксусная кислоты, в ароматическом углеводороде, такие как бензол.

Соединения формулы I известным образом можно выделять из реакционной среды и очищать. Соли присоединения кислот обычном образом можно переводить в свободные основания и их в желательном случае известным образом переводить в фармакологически совместные соли присоединения кислот.

В качестве фармакологически приемлемых солей присоединения кислот соединений формулы I пригодны, например, их соли с неорганическими кислотами, например, такие как галогенводородные кислоты, в особенности соляная кислота; серная кислота или фосфорные кислоты, или с органическими кислотами, например, такими как низшие алифатические моно- или дикарбоновые кислоты, такие как малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота или уксусная кислота, или сульфокислоты, например (низший алкан)-сульфокислоты, такой как метансульфокислота, или в случае необходимости замещенные в бензольном кольце галогеном или низшим алкилом бензолсульфокислоты, таким как п-толуолсульфокислота, или циклогексиламиносульфокислота.

Если R⁴ не обозначает водород, то соединения формулы I содержат центр хиральности. Другие центры хиральности могут содержаться в отдельных заместителях, например в случае замещенной алкиленовой цепи Z. Соединения формулы I, которые содержат центр хиральности, могут быть в различных энантиомерных формах или в виде рацемата. Изобретение охватывает как рацемические смеси, так и также чистые оптические изомеры соединений формулы I.

Если при синтезе используются рацематы исходных соединений формул II и IV, то получаются соединения формулы I в виде рацематов. Исходя из оптически активных форм исходных соединений можно получать оптически активные соединения формулы I. Оптически активные соединения формулы I можно получать из рацемических смесей известным образом, например путем хроматографического разделения на хиральных разделительных материалах или путем введения во взаимодействие с пригодными, оптически активными кислотами, например винной кислотой или 10-камфорсульфокислотой, и последующего разделения на их оптически активные антиподы путем фракционной кристаллизации полученных солей.

Исходные соединения формулы II являются новыми соединениями, которые представляют собой ценные промежуточные продукты для получения фармакологически активных соединений, например соединений формулы I.

Соединения формулы IV являются новыми соединениями, которые представляют собой ценные промежуточные продукты для получения фармакологически активных соединений, например соединений формулы I. Их можно получать известными способами.

Соединения формулы I и их фармакологически приемлемые соли присоединения кислот отличаются интересными фармакологическими свойствами и обладают противовоспалительными и противоаллергическими активностями. В частности, соединения обладают благоприятным для лечения астматических недугов профилем действия с незначительной токсичностью и хорошей совместимостью.

Астма представляет собой хроническую воспалительную болезнь легких, которая характеризуется эпизодически наступающим затруднением в дыхании. Считают, что освобождение от астматических недугов и приступов исходит от известного, такого как тучная клетка, перенхимального и интерстициального типа клеток. Эти тучные клетки содержат предварительно образованные медиаторы воспаления и спазмогены, в особенности гистамин. Они также способны синтезировать снова ряд происходящих от мембранных липидов медиаторов. Тучные клетки также действуют в сочетании с множеством сопутствующих клеток, которые все способны синтезировать воспалительные и про-воспалительные метидаторы.

Пока нет никаких высвобождающих аллергию условий, тучные клетки находятся в квазинейтральном ожидании. Ключ к аллергическим реакциям заключается в наличии высоких концентраций циркулирующих IgE-антител. Если эти антитела связываются с соответствующим антигеном, то они оба активируют как дегрануляцию и высвобождение заранее сформованных медиаторов, так и также новый синтез других медиаторов.

Так как астма представляет собой воспалительную обструктивную болезнь легких, то терапия проводится по существу двумя путями: облегчение симптоматических затруднений путем введения бронхорасширителей, таких как -симпатикомиметические средства, производные ксантина и антиохолинергические препараты; введение противовоспалительных биологических активных веществ, таких как динатрийхромоглицинат и стероиды; и лечения, направленные против специфических медиаторов, таких как, например, гистамин. Лечение для смягчения симптоматических затруднений показано в случае примерно 50 астматиков, однако ничто не способствует тому, чтобы смягчить причину, которая представляет собой воспаление. Противовоспалительные биологически активные вещества могут локализовать воспаление, однако часто они обладают нежелательными побочными действиями и часто принимаются вместе с бронхорасширяющими средствами. Направленные на специфический медиатор лечения совершенно недостаточны, так как имеется множество медиаторов.

Предлагаемые вещества отличаются тем, что они противовоспалительно эффективны и действуют направлено против одного или нескольких (трех) типов медиаторов: гистамина, лейкотриена и фактора агрегации тромбоцитов, которые не только принимают участие при острых спазмах бронхов, но также и участвуют в поддерживании хронического воспаления, или также через специфические для медиатора рецепторы эффективны против соответствующих Target-клеток.

Противовоспалительные и противоаллергические свойства соединений можно обнаружить в фармакологических стандартных тест-методах ин витро и ин виво.

Описание тест-методов.

1. Определение подавления пассивной кожной анафилаксии (P.C.A.) и индуцированной гистамином анафилактоидной кожной реакции.

P. C. A.-реакцию осуществляют методом, описанным Goose и др. I. N. Immunology 16 (1969), 749 (и Martin и др. Arch. Pharmacol 316. 1981, 186).

Используемую в тесте обогащенную IgE овальбуминную антисыворотку получают у иммунизированных Brown-Norway-крыс. Для этой цели для иммуниза