Производные циклогексана или тетрагидропирана, или их фармацевтически приемлемые соли, или гидраты, или сольваты этих соединений, или их солей, промежуточные соединения для их получения и фунгицидное средство

Производные циклогексана или тетрагидропирана, или их фармацевтически приемлемые соли, или гидраты, или сольваты этих соединений, или их солей, промежуточные соединения для их получения и фунгицидное средство

Реферат

 

Соединения формулы где заместители имеют значения, указанные в описании, обладающие фунгицидной активностью. 5 с. и 4 з.п. ф-лы, 2. табл.

Изобретение относится к новым производным циклогексана и тетрагидпропирана, способу их получения, фунгицидной композиции на их основе и использованию этой композиции для борьбы с грибками.

Известно, что тетрагидропиран-3-иловые эфиры, полученные культивацией вида Penicillium, обладают фунгицидной активностью (патент США N 4952604). Однако известные тетрагидропиран-3-иловые эфиры обладают недостаточными фунгицидной активностью и стабильностью.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), где X -O- или -CH₂-; R¹ -Y-алкил, -Y-аралкил или Y-арил (где Y -O-, -CONH-, -NHCO-, -(CH=CH)_n при n 0, 1, 2 или 3, -C=C-, -CH₂O- или -CH₂S-); R² H или гидрокси; R³ группа, способная к образованию координационной связи с гемом; R⁴ и R⁵ каждый равен H, низший алкил, алкокси или алкилтио или R⁴ и R⁵ вместе с соседним атомом углерода образуют 5- или 6-членный ацетальный цикл; R⁶ H, низший алкил, алкокси или алкилтио, амино, низший алкиламино или ди(низший алкил)аминогруппа; R⁷- водород, гидрокси, низший алкил, алкокси или алкилтио, которые могут быть замещены гидрокси, ацильной или арильной группами; или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или более атомов азота и которое может также содержать атом кислорода или серы или R⁶ и R⁷ вместе с соседним атомом углерода могут образовать 5- или 6-членный ацетальный цикл; или R² и R⁴ вместе образуют простую связь; а также к их солям, пригодным для использования в медицине, гидратам или сольватам соединений формулы (I) или их солей.

В данном описании термин "низший" означает углеродную цепь, содержащую до 7 (включая 7) атомов углерода, если это не оговорено иначе.

"Алкил" означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-15 атомов C, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор. бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, 4,8-диметилнонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, н-тридецил, н-тетрадецил, н-пентадецил.

"Аралкил" означает аралкильную группу, в которой алкилен между Y и арильной группой содержит 1-5 атомов углерода, например бензил, фенетил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил, пиридилметил, 21-пиридилэтил, 3-пиридилпропил, 4-пиридилбутил, 5-пиридилпентил, нафтилметил, 2-( b - нафтил)этил, 3- b нафтил)-пропил, 4-( b -нафтил)бутил, 5- ( b -нафтил)пентил, 2-хинолилметил, 3-хинолилметил, 2-(2-хиномел)этил, 2-(3-хинолил)этил, 3-(2-хинолил)-пропил, 3-(3-хинолил)пропил, 2-хиноксалинилметил, 2-(2-хиноксалинил)этил, 3-(2-хиноксалинил)пропил. Эти аралкильные группы могут быть замещены в ароматическом кольце одним или двумя атомами галоида, гидрокси, ди-(низший алкил)амино-, пирролидино-, пиперидино-, пиперазино-, морфолино-, низший алкил- или алкоксигруппами, которые в свою очередь могут содержать один или более атомов гомоида в качестве заместителей. Особенно предпочтительным в качестве алкильных групп бензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил, 2,4-дихлорбензил, 2,4-дифторбензил, 4-метилбензил, 4-этилбензил, 4-пропилбензил, 4-трет-бутилбензил, фенетил, 2-(4-хлорфенил)этил, 2-(4-фторфенилэтил, 2-(2,4-дихлорфенил)этил, 2-(2,4-дифторфенил)этил, 2-(4-метилфенил)этил, 2-(4-этилфенил)этил, 2-(4-н-пропилфенил)этил, 3-фенилпропил, 3-(4-хлорфенил)пропил, 3-(4-фторфенил)пропил, 3-(2,4-дихлорфенил)пропил, 3-(2,4-дифторфенил)пропил, 3-(4-метилфенил)пропил, 3-(4-этилфенил)пропил, 3-(4-н-пропилфенил)пропил, 4-фенилбутил, 4-(4-хлорфенил)бутил, 4-(4-фторфенил)бутил, 4-(2,4-дихлорфенил)бутил, 4-(2,4-дифторфенил)бутил, 4-(4-метилфенил)бутил, 4-(4-этилфенил)бутил, 4-(4-н-пропилфенил)бутил, 5-фенилпентил, 5-(4-хлорфенил)пентил, 5-(4-метилфенил)пентил, b -нафтилметил, 2-( b -нафтил)этил, 3- b нафтил)пропил, 4-( b -нафтил)бутил, 5- ( b -нафтил)пентил и 2-хиноменилметил.

"Арил" предпочтительно означает фенил, нафтил, пиридил, хинолил или хиноксалинил, которые могут быть замещены одним или более атомами галогена, гидрокси-, низшим алкилом, галоидалкилом, алкокси-, амино- или ди(низший алкил) аминогруппами, например фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 4-трифторметилфенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 4-пропилфенил, 4-трет-бутилфенил, пиридил, 2-нафтил, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 2-хиназолил.

Группой, способной к образованию координационной связи с гемом, может быть, например амино-, амино-(низший алкил), содержащий 1 3 атомов C, 1H-имидазол-1-илметил, 1H-1,2,4-триазол-1-илметил, аминоацетокси, (аминоацетил)амино, [(низший алкиламино)-ацетил]амино, [(ди-низший алкиламино)ацетил] амино, (аминометил)гидроксифосфиноилокси, [(низший алкиламино)метил] гидроксифосфиноилокси, O-метил(аминометил)гидроксифосфиноилокси, O-метил-(низший алкиламино)гидроксифосфиноилокси, 3-амино-2-оксопропил, 3-амино-2-гидроксипропил, 3-(низший алкиламино)-2-оксопропил, 3-(ди-низший алкиламино)-2-оксипропил, 3-(низший алкиламино)-2-гидроксипропил, 3-ди(низший алкиламино)-2-гидроксипропил, 1,3-оксазол-5-илметил.

Особенно предпочтительны из них 1H-имидазол-1-илметил, 1H-1,2,4-триазол-1-илметил, аминоацетокси, (аминоацетил)амино, (аминометил)гидроксифосфиногелокси, O-метил-(аминометил)гидроксифосфиноилокси, 3-амино-2-оксопропил, 3-амино-2-гидроксипропил, 1,3-оксазол-5-илметил.

Примерами "низшего алкила" являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, изогексил.

Примерами (низший алкил)оксигруппы являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор.бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, н-гексилокси, изогексилокси.

Примерами (низший алкил)тио- или алкилтиогрупп являются метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио-, н-бутилтио.

Примерами 5- или 6-членных ацетальных циклов являются 1,3-дитиолан, 1,3-дитион, 1,3-диоксолан или 1,3-диоксан.

Примерами (низший алкил) аминогрупп служат метиламино-, этиламино-, н-пропиламино-, изопропиламиногруппы.

Примерами ди(низший алкил)аминогрупп являются диметиламино-, диэтиламино-N-этилметиламиногруппы.

Термин "ацил" означает алифатический или ароматический ацил, предпочтительно алифатический ацил, содержащий 1 4 атома углерода, например ацетил, пропионил.

Термин "5- или 6-членный гетероциклический цикл, содержащий один или несколько атомов азота, который может также содержать атом кислорода или серы", предпочтительно, означает морфолино-, тиоморфолино, 4-метилпиперазинил, имидазол-1-ил, 1H-1,2,4-триазол-1-ил.

Новые соединения, описываемые формулой (I), могут быть получены нижеописанными способами.

Способ А.

Соединения, описываемые формулой (I), где R²-H, R³-аминоацетокси или (аминоацетил)аминогруппа, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и X указаны выше, могут быть получены ацилированием соединения формулы (II) где R³¹-гидрокси- или аминогруппа, а R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и X указаны выше, с применением N-защищенного глицина или его активированного эфира с последующим удалением экранирующей группы.

Способ B.

Соединения, описываемые формулой (I), где R² атом водорода, R³ (аминометил)гидроксифосфиноилокси- или О-метил(аминометил)гидроксифосфиноилокси, и R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и X указаны выше, могут быть получены реакцией соединения формулы (II), где R³¹-гидроксильная группа и R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и X указаны выше, с N-защищенной (аминометил)фосфиновой кислотой с последующим о-метилированием полученного фосфината, если это требуется, и удалением экранирующего радикала.

Способ C.

Соединения формулы (I), где R² атом водорода, R³ - (низший алкиламино)ацетиламиногруппа, [(ди-низший алкил)ацетил] амино, [(низший алкиламино)метил] гидроксифосфиноилокси, О-метил-[(низший алкиламино)метил]гидроксифосфиноилокси, 3-(низший алкиламино)-2-оксопропил, 3-(ди-низший алкиламино)-2-оксопропил, 3-(низший алкиламино)2-гидроксипропил, 3-(ди-низший алкиламино)-2-гидроксипропил и R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и X указаны выше, могут быть получены N-алкилированием соединения формулы (III) где Z-NHCOCH₂-, -O-PO(OH)CH₂-, -O-PO(OCH₃)CH₂-, -CH₂CH(OH)CH₂- или -CH₂COCH₂-, R³² атом водорода или N-защищенного группа, и R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и X указаны выше, с последующим удалением N-экранирующей группы, если это необходимо.

Способ D.

Соединения общей формулы (I), где R² гидроксил и R³ - азол-1-илметильная группа и R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и X те же, что указаны выше, могут быть получены реакцией соединения формулы (IV) где R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и X указаны выше, с солью щелочного металла имидазола или 1H-1,2,4-триазола.

Способ E.

Соединения формулы (I), где R³-1H-имидазол-1-илметил или 1H-1,2,4-триазол-1-илметил, и R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ и X указаны выше, могут быть получены реакцией соединения формулы (V) где R² водород или R² и R⁴ вместе образуют простую связь и R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и X указаны выше, с мезилхлоридом, тозилхлоридом или ангидридом, с последующей обработкой полученных мезилата, тозилата или трифлата соль щелочного металла имидазола или 1H-1,2,4-триазола.

Способ F.

Соединения формулы (I), где X-метилен, R² атом водорода, R³-3-амино-2-гидроксипропил, R⁶-метил, R¹, R⁴, R⁵ и R⁷ указаны выше, могут быть получены реакцией соединения формулы (VI) где R¹, R⁴, R⁵ и R⁷ указаны выше, с триметилсилилцианидом с последующим восстановлением полученного O-защищенного циангидрина с получением аминоспирта.

Ниже способ получения 6-членных циклических соединений формулы (I) согласно данному изобретению будет объяснен более детально.

Способ A.

Характерные примеры соединения общей формулы (II) включают: (2S, 3R, 5R)-5-метил-2-[(E)-1-ноненил]тетрагидро-2H -пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-5-метил-2-((Z)-1-ноненил] -4-пропокситетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-5-метил-2-[(E)-1-ноненил] -4-пропокситетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-этокси-5-метил-2-[(Z) -1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-5-метил-2-нонил-4-пропокситетрагидро-2H -пиран-3-ол, (2S, 3R, 4R, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1- ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1- ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(Z)-1- ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрагидро-2H -пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-2-метокси-5-метил-[(E)-деценил]тетрагидро -2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-(4,8-диметилнонил)-4-метокси-5-метилтетра -гидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4R, 5R)-5-бутокси-4- метокси-2-[(E)-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4R, 5R)-5-бензилокси-4-метокси-2-[(E -1 ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5R)-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрагидро-2H -пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5P)-4-метокси-5-метил-2-[(Z)-1 ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4R, 5R)-5-этокси-4- метокси-2-[(E)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4R, 5R)-5-(2,4-дифторбензилокси)-4-метокси-2- [(E)-1-ноненил] тетрагидро-2-H-пиран-3-ол, (9S, 10R, 11R)-11-метокси-9-[(E)-1-ноненил]-8-окса-1,5 -дитиоспиро-[5,5] ундекан-10-ол, (2S, 3R, 4R, 5S)-4-метокси-5-метил-2[(Z)-1-ноненил] -тетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4R, 5S)-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрагидро-2H -пиран-3-ол, (2S, 3R, 4R, 5R)-4,5-диметокси-2-[(E)-1-ноненил]тетрагидро -2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-2-(4-пропилфенил) -винил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[2-(4-пропилфенил) -этилтетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-2-[2-(4-хлорфенил)этил]-4-метокси-5- метилтетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-(2-нафтилэтил)тетрагидро -2H-пиран-3-ол, (2R, 3R, 4S, 5S)-2-[(4-хлорфенилтио)метил]-4-метокси-5- метилтетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[4-(4-метилфенил)бутил] -тетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5- метил-2-[(E)-1-октенил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-индеценил] тетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-2-[(E)-2-(4-хлорфенил)винил]4-метокси-5- метил-тетрагидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-2- нафтилфинил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4R, 5R)-4-метокси-2- нонил-5-(3-фкнилпропокси)тетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4R, 5R)-5-(4-трет-бутилбензилокси)-4-метокси-2-[(E) -1-ноненил] тетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4R, 5R)-5-(2-окси этокси)-4-метокси-2-нонилтетрагидро -2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-(1-ноненил)-тетрагидро -2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-2-[(E)-1- гептенил]-4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-2-(гептилоксиметил)-4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2R, 3R, 4S, 5S)-N-гептил-3-гидрокси-4-метокси-5-метилтетра-гидро-2H-пиран-2-карбоксамид, (2S, 3R, 4S, 5S)-2-[(Z)-(4-хлорфенил)винил]-4-метокси-5-метил-тетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-2-(бензилоксиметил)-4-метокси-5- метилтетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-2-[(1E, 3E)-4,8-диметил-1,3,7-нонатриенил]-4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-2-[(1Z, 3E)-4,8-диметил-1:3,7-нонатриенил] -4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(Z)-2-(4- пропилфенил)-винил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрагидро-2H -пиран-3-ол, (6S, 7S, 10S)-10-метил-7-[(E)-1-ноненил]-1,4,8 -триоксаспиро-[4,5]-декан-6-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2- [(Z)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрагидро-2H-пиран-3-амин, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-этоккси-5-метил-2-[(Z)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин, (2S, 3R, 4S)-5-метил-2-[(E)-1-ноненил]-4-пропокситетрагидро-2H-пиран-3-амин, (2C, 3R, 4S, 5S)-5-метил-2-[(Z)-1-ноненил]-4-пропокситетрагидро-2H-пиран-3-амин, (2S, 3R, 4S, 5S)-5-метил-2- нонил-3-пропокситетрагидро-2H-пиран-3-амин, (2S, 3R, 4S, 5S)-2- (гептиллоксиметил)-4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-3-амин, (2R, 3R, 4S, 5S)-3-амино-N-гептил-4- метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамид, (2S, 3R, 4R, 5R)-5-бутокси-4- метокси-2-[(E)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин, (2S, 3R, 4R, 5R)-5-бензилокси-2- [(E)-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2- [(E)-2-нефтилвинил]-тетрагидро-2H-пиран-3-амин, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-(2-нафтилэтил)тетрагидро-2H-пиран-3-амин, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-октенил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-ундеценил]тетрагидро-2Н-пиран-3-амин, (2S, 3R, 4S, 5S)-2-[(E)-1- гептенил]-4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-3-амин, (2S, 3R, 4R, 5S)-4-метокси-5-метил-2- [(E)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин, (2S, 3R, 4S, 5R)-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрагидро-2H-пиран-3-амин, (2S, 3R, 4S, 5R)-4-метокси-5-метил-2-[(Z)-1-ноненил] -тетрагидро-2H-пиран-3-амин, (1S, 2S, 6S)-[2-метокси-3,3-диметил-6- [(E)-1-ноненил]циклогексил]-амин, (1S, 2S, 6S)-[2-метокси-3,3-диметил-6-[(z)-1-ноненил) -циклогенсил]-амин, (1S, 2S, 6R)-[2-метокси-3,3-диметил-6-нонилциклогексил]амин, (1R^*, 2R^*) (2-октилокси-5,5- диметилциклогексил)амин, (1R^*, 2S^*)[-2-[(E)-1-ноненил]-5,5- диметилциклогексиламин] и (1R^*, 2R^*-(5,5-диметил-2-нонилциклогексил)амин.

Примерами N-экранирующих групп для глицерина хорошо известны в химии пептидов, например трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и фталил.

Ацилирование можно провести обработкой соединения общей формулы (II) и N-замещенного глицерина дегидратирующим агентом, например дициклогенсилкарбодиимидом, [1-циклогексил-3-(2-морфолиноэтил)]карбодиимидметил-п-толуолсульфонатом, 1-этил-3-(3-диметиламинопропилкарбодиимидгидрохлоридом или 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлоридом, в присутствии основного катализатора, например 4-(диметиламино)пиридина или 4-пирромидинопиридина.

Эту реакцию проводят в растворителе, например хлороформе, дихлорметане, ацетонитриле, диметилформамиде, пиридине и других, при температуре 0-60^oC, предпочтительно 0-25^oC.

Примерами активированных эфиров N-защищенного глицерина являются эфиры N-гидроксисукцинимида, 1-гидроксибензотриазола, N-гидроксифталимида или N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксида.

Ацелирование можно осуществлять обработкой соединения (II) и активированного эфира в присутствии или в отсутствии основного катализатора, например, 4-(диметиламино)пиридина или 4-пирромединопиридина в среде того же растворителя и при той же температуре, как указано выше.

N-экранирующая группа может быть удалена методами, известными из уровня техники.

Способ B.

Согласно этому способу могут быть использованы те же самые N-экранирующие группы, которые применяют по способу A. Предпочтительно использовать трет-бутоксикарбонильную группу.

Реакцию осуществляют обработкой соединения (II) и N-защищенной (аминометил)фосфоновой кислоты тем же самым дегидратирующим агентом, что указан выше по способу A или активирующим агентом, например 2, 4, 6-триизопропилбензолсульфонилхлоридом и аналогичными соединениями, в присутствии 4-диметиламинопиридина или 4-пирромединопиридина.

Реакцию осуществляют в среде органического растворителя, например метиленхиорида, хлороформа, ацетонитрила, диметилформамида, пиридина и других, при температуре 0-60^oC, предпочтительно 0-40^oC.

N-экранирующую группу затем можно удалить известными из уровня техники методами.

O-метилирование полученного фосфоната осуществляют взаимодействием его с метилирующим агентом, например диазометаном, триметилсилилдиазометаном, метилиодидом и другими. Эту реакцию проводят в среде органического растворителя, например простого эфира, тетрагидрофурана, диоксана, метанола или этанола. Можно использовать смесь двух или более растворителей. Процесс с использованием метилиодида можно проводить в присутствии акцептора кислоты, например карбоната щелочного металла.

Способ C.

Согласно этому способу используют те же N-экранирующие группы, что и способе A.

N-алкилирование можно проводить с использованием или алкилирующего агента или (низшего алкил)альдегида по Лойкарту или при условиях каталитического восстановления.

Взаимодействие с алкилирующим агентом, например метилйодидом или этилйодидом протекает в присутствии акцептора кислоты, например гидрида щелочного металла, карбоната щелочного металла или диизопротелэтиламина в среде растворителя, например метиленхлорида, хлороформа, тетрагидрофурана и аналогичных растворителей. Температура реакции составляет (-20)-(+30^oC), предпочтительно 0 25^oC. N-экранирующую группу можно удалит известными из уровня техники методами.

Восстановительное N-алкилирование по Лойкарту осуществляют по способу, описанному в "Org. Reaction", Vol. V, Chapter 7, p. 301-330 (1949).

Восстановительное N-алкилирование в условиях каталитического гидрирования осуществляют в среде растворителя, например метанола, этанола и других, при комнатной температуре.

Способ D.

Примерами соединений общей формулы IV являются: (3S, 4S, 7S, 8S)-8-метокси-7-метил-4-[(E)-1-ноненил] -1,5-диоксаспиро[2,5]октан; (3S, 4S, 7S, 8S)-8-метокси-7-метил-4-нонил-1,5-диоксаспиро[2,5]октан; (3S, 4S, 7S,8S)-8-метокси-7-метил-4-[(Z)-1-ноненил]-1,5-диоксаспиро[2,5] октан; (3S, 4S, 7S, 8S)-8-этокси-7-метил-4-[(Z)-1-ноненил]-1,5-диоксаспиро[2,5] октан; (3S, 4S, 7S, 8S)-7-метил-4-[(E)-1-ноненил]-8-пропокси-1,5-диоксаспиро[2,5]октан; (3S, 4S, 7S, 8S)-7-метил-4-[(Z)-1-ноненил-8-пропокси-1,5-диоасаспиро[2,5]октан; (3S, 4S, 7S, 8S)-7-метил-4-нонил-8-рропокси-1,5-диоксаспиро[2,5]октан; (3S, 4S, 7R, 8S)-7-бутокси-8- метокси-4-[(E)-1-ноненил]-[2,5]октан; (3S, 4S, 7R, 8S)-7-бензилокси-8- метокси-4-[(E)-1-ноненил]-диоксаспиро[2,5]октан; (3S, 4S, 7S, 8S)-8-метокси-7-метил-4-[(E)-2-нафтилвинилдиоксаспиро[2,5] октан; (3S, 4S, 7S, 8S)-8-метокси-7-метил-4-(2-нафтилэтил-1-диоксаспиро[2,5] октан; (3S, 4S, 7S, 8S)-8-метокси-7-метил-4-[(E)-1-октенил] -1,5-диоксаспиро[2,5]октан; (3S, 4S, 7S, 8S)-8-метокси-7-метил-4-[(E)-1-ундеценил]-1,5-диоксаспиро[2,5]октан; (3S, 4S, 7S, 8S)-4-[(E)-1- гептенил]-8-метокси-7-метил-1,5-диоксаспиро[2,5]октан; (3S, 4S, 7S, 8R)-8-метокси-7-метил-4-[(E)-1-ноненил-1,5-диоксаспиро[2,5] октан; (3S, 4S, 7R, 8S)-8-метокси-7-метил-4-нонил-1,5-диоксаспиро[2,5]октан; (3S, 4S, 7R, 8S)-8-метокси-7-метил-4-[(Z)-1-ноненил] -1,5-диоксаспиро[2,5]октан и (3S, 7R, 7S, 8S)-8-метокси-7-метил-4-(гептиламинокарбонил)-1,5-диоксаспиро[2,5]октан.

Вышеупомянутую реакцию можно осуществить с растворителе, например N,N-диметилформамиде или диметилсульфоксиде при температуре от -10 до +60^oC, предпочтительно при 0-25^oC. Количество соли щелочного металла и имидазола и 1H-1,2,4-триазола обычно составляет 1-10 эквивалентов, предпочтительно 3-5 эквивалентов в расчете на эпоксид.

Способ E.

Характерными примерами соединения общей формулы (V) являются: (2S, 5R)-[5,6-дигидро-5-метил-2- нонил-2H-пиран-3-ил]метанол; (2S, 5R)-[2,6-дигидро-5-метил-2- [(E)-1-ноненил]-2H-пиран-3-ил]метанол; (2S, 5R)-[5,6-дигидро-5-метил-2- [(E-2-нафтилвинил] -2H-пиран-3-ил]метанол; (2S, 5R)-[5,6-дигидро-5-метил-2- (2-нафтилэтил)-2H-пиран-3-ил]метанол; (1R, 2R, 6S)-[2-метокси-3,3- диметил-6-[(E)-1-ноненил]циклогексил]-метанол; (1R, 2R, 6R)-[2-метокси-3,3-диметил-6-нонилциклогексил метанол; (1R, 2R, 6R)-[2-метокси-3,3-диметокси-6- октилоксициклогенсил]метанол; (1R, 2R, 6S)-[2-метокси-3,3-диметил -6-[(Z)-1-ноненил]циклогексил]метанол; (1R, 2R, 6S)-[2-метокси-3,3-диметил-6-[(E)-2-нафтилвинил] циклогексил] метанол; (1R, 2R, 6R)-[2-метокси-3,3-диметил-6-(2-нафтилэтил)циклогексил]метанол; (1R^*, 6S^*)-[3,3-диметил-6-[(E)-1-ноненил]циклогексил]метанол; (1R^*, 6S^*)-[3,3-диметил-6-нонилциклогексил]метанол; (1S^*,6R^*)-[3,3-диметил-6-октилоксициклогексил)метанол; (1R^*, 6S^*)-[3,3-диметил-6-[(Z)-1-ноненил]циклогексил]метанол; (1R^*, 6S^*)-[3,3-диметил-6-[(E)-2-нафтилвинил]циклогексил]метанол; (1R^*, 6S^*)-[3,3-диметил-6-(2-нафтилэтил)циклогексил]метанол; (1R, 2R, 6S)-[2-этокси-3,3-диметил-6- [(E)-1-ноненил]циклогексилметанол; (1R, 2R, 6S)-[2-этокси-3,3-диметил-6- [(E)-2-нафтилвинил]циклогексил]метанол; (1R, 2R, 6R)-[3,3-диметил-6-нонил-2-пропоксициклогексил]метанол; (1R, 2R, 6R)-[3,3-диметил-6-(2- нафтилэтил)-2-пропоксициклогексил]метанол; (1R, 2R, 6R)-[2-метокси-3,3-диметил-6-(нафтилметокси)циклогексил]метанол; (1R, 2R, 6R)-[2-метокси-3,3-диметил-6-(2-нафтилэтокси)циклогексил]метанол; (1R, 2R, 6R)-[2-метокси-3,3-диметил-6-(хинолилметокси)циклогексил]метанол; (1R, 2R, 6R)-[2-метокси-3,3- диметил-6-(2-хинолилэтилокси)циклогексил] метанол; (1S^*, 6R^*)-[3,3-диметил-6-(нафтилметокси]циклогексил] метанол; (1S^*, 6R^*)-[3,3-диметил-6-(2-нафтилэтокси)циклогексил]метанол; (1S^*, 6R^*)-[3,3-диметил-6-(хинолилметокси)циклогексил]метанол и (1S^*, 6R^*)- [3,3-диметил-6-(2-хинолилэтокси)циклогексил]метанол.

Вышеуказанное сульфонилование можно осуществлять в сухом органическом растворителе, например метиленхлориде, хлороформе, простом эфире, тетрагидрофуране в присутствии акцептора кислоты, например триэтиламина, пиридина и др. при температуре (-10)-(+40^oC, предпочтительно 0-25^oC.

Последующую реакцию замещения можно проводить в среде растворителя, например, N, N-диметилформамида, при температуре 0-60^oC, предпочтительно 15-25^oC. Количество соли щелочного металла имидазола или 1H-1,2,4-триазола составляет 1-10 экв. предпочтительно, 3-5 экв. в расчете на производное сульфоната.

Способ F.

Характерные примеры соединения формулы (VI): [(1S^*, 2R^*)-2-октилокси-5,5-диметилциклогексил]-ацетальдегид; [(1S, 2R, 6R)-6-октилокси-2- метокси-3,3-диметилциклогексил]-ацетальдегид; [(1S^*, 2R^*)-5,5-диметил-2-нонилциклогексил]ацетальдегид; [(1R, 2R, 6R)-1-метокси-3,3-диметил-6-нонилциклогексил]ацетальдегид; [(1R, 2R, 6R)-2-этокси-3,3-диметил-6-нонилциклогексил]ацетальдегид; [(1S^*, 2R^*)-5,5-диметил-2- (нафтилметокси)циклогексил)ацетальдегид; [(1S^*, 2R^*)-5,5-диметил-2-(2-нафтилэтокси)циклогексил]ацетальдегид; [(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3,3-диметил-6-(нафтилметокси)циклогексил]-ацетальдегид и [(1R, 2R, 6R)-2-метокси-6-(2-нафтилэтокси)циклогексил]ацетальдегид.

Превращение альдегидной группы соединения (VI) в о-триметилсилилциангидрин можно осуществить обработкой соединения общей формулы (VI) триметилсилилцианидом в присутствии каталитического количества кислоты Льюиса, например хлористого цинка, иодистого цинка и т.д. предпочтительно иодистого цинка.

Эту реакцию проводят в растворителе, например бензоле, толуоле, ксилоле и др. при 0-60^oC, предпочтительно при 0-25^oC.

Восстановление полученного производного циангидрина в соответствующее производное -аминоспирта осуществляют при помощи гидрида щелочного металла, например литийалюминийгидрида. Эту реакцию проводят в среде растворителя, например простого эфира, тетрагидрофурана и др. при 25-100^oC, предпочтительно при 50-80^oC.

Получение фармацевтически пригодных солей кислот соединений общей формулы (I) можно осуществлять обработкой свободного основания соединения общей формулы (I) кислотой обычным для получения солей методом. Примером терапевтически пригодных кислот являются неорганические кислоты (например, соляная, бромистоводородная, фосфорная, азотная, серная) и органические кислоты (например, щавелевая, уксусная, муравьиная, трифторуксусная, малеиновая, фумаровая, янтарная, тартаровая, лимонная, салицильная, молочная, сорбиновая).

Синтез исходных материалов.

Исходные соединения, описываемые формулами II, IV, V и VI, являются новыми и могут быть получены по соответствующим схемам 1, 2, 3, 4, 5 и 6.

а) Соединения общей формулы (II), где X атом кислорода, R² - атом водорода, R³ гидроксильная группа, а R¹, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ указаны выше, могут быть получены по следующей схеме 1: b) соединения общей формулы (II), где X атом кислорода, R² - атом водорода, R³ аминогруппа, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ указаны выше, являются новыми и могут быть получены согласно процессу, показанному на нижеследующей схеме (2) с) соединения общей формулы (IV), где X атом кислорода, R¹, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ указаны выше, получают по схеме 3: Схема 3.

d) соединения общей формулы (V), где X атом кислорода, R² и R⁴ образуют простую связь, а R⁶ и R⁷ указаны выше, могут быть получены по схеме 4: Схема 4.

е) соединения общей формулы (V), где X метилен, R⁶ метил, а R², R₃, R⁴, R⁵ и R⁷ указаны выше, могут быть получены по схеме 5: Схема 5(2) (P³ радикал, экранирующий гидроксильную группу) f) соединения общей формулы (VI), где R¹, R⁴, R⁵ и R⁷ указаны выше, могут быть получены по нижеследующей схеме 6: Схема 6.

На схеме термин "модификация C₃-OH" [стадия (3) (4)] или "модификация C₄-OH" [стадия (8) L (9)] означает, например, O-алкилирование, окисление вторичной OH-группы, получение олефина по Виттигу или ацеталирование соответствующих оксопроизводных, восстановительное удаление соответствующих тиокарбамата или ацетата или инверсия стереохимии вторичной OH-группы путем окисления-восстановления и т.д.

Термин "модификация C-1 боковой цепи" [стадия (12) L (IIa)] означает, например, реакцию замещения бромида (12) различными нуклеофилами, например солью щелочного металла алкилтиола, аралкилтиола и т.д. или превращение бромида (12) в гликозид (IIa) дегидробромированием, озонолиз получающегося енольного эфира с последующим восстановлением лакрона до гемиацетоля и затем гликозидированием.

Термин "модификация C-1 боковой цепи" [стадия (13) (IIa)] означает, например, O-алкилирование или окисление первичной OH-группы в карбоновую кислоту, которую затем превращают в соответствующее производное сложного эфира с последующим аминолизом амином и т.д.

На схеме 5 термин "модификация карбонильной группы" [стадия (16) L (17)] означает, например, восстановление кетона в спирт с последующим O-алкилированием или восстановительным удалением полученного спирта или получением олефина по Виттигу или ацеталированием кетона и т.д.

Соединения, полученные согласно изобретению, обладают широким спектром фунгицидной активности по отношению к различным грибкам и их можно использовать для лечения и профилактики инфекционных грибковых заболеваний. Фунгицидные активности "in vitro" и токсичность соединений по данному изобретению показаны ниже.

1. Фунгицидные активности "in vitro".

Фунгицидные активности "in vitro" представителей соединений по данному изобретению измеряют путем определения минимальных ингибирующих концентраций (МИК), концентрации фунгицида, при которой не наблюдается рост грибков.

МИК определяют разбавлением микробульона в соответствии с NCCLS со следующими незначительными изменениями [Galgiani et al. Antimicrob. Agents Chemother. 33, 731 (1989)] Среду отверждают 0,2% низкоплавкой агарозы и устанавливают pH 7,0 буферным раствором 0,25% K₂HPO₄ в Дрожжевом азотном основании (Difco Lab.). Инокулирующий размер составляет 110⁵ клеток/мл, инкубацию осуществляют 3 дня при 27^oC. МИК соединений (мг/мл) приведены в табл. 1. В ней дана ссылка на соединение (IA) по пат. США 4952604.

Используемые соединения обозначены номерами в соответствии с примерами, в которых их получали.

1. Фунгицидная активность "in vitro".

Фунгицидную активность соединений "in vitro", приведенную в табл.1 и 2, измеряют путем определения МИК (метод A) или концентрации, ингибирующей 80% роста (ИК₈₀), метод В соответственно. МИК определяют как концентрацию фунгицида, при которой не наблюдается рост грибков, а ИК₈₀ это концентрация, при которой помутнение клеток, измененное ОД₆₃₀, уменьшается на 80% Фунгицидную активность определяют методом A или B (см. ниже), используя микротестовые пластины по NCCLS с небольшими изменениями [Galgiani et al. Antimicrob. Agents Chemother, 33, 731 (1989)] (Метод A). Среду отверждают 0,2% низкоплавкой агарозы и устанавливают pH 7,0 буферным раствором K₂HPO₄ в дрожжевом азотном основании (Difco lab.). Инокулирующий размер составляет 110⁵ клеток/мл, инкубацию осуществляют 3 дня при 27^oC. МИК соединений (в мг/мл) приведены в табл.1. В таблице дана отсылка на соединение (IA) по пат. США 4952604.

(Метод B). Среда для дрожжей имеет pH 7,0 (буфер 0,25% K₂HPO₄ в дрожжевом азотном основании Difco lab.).

В случаях волокнистых грибков к указанной среде добавляют 0,2% низкоплавкой агарозы. Инокулирующий размер равен 110⁴ клеток/мл, инкубацию осуществляют 1-2 дня при 27^oC. В качестве ссылки используют Флюконазол [Pfizer] 2. Острая токсичность.

Острая токсичность (LD₅₀) соединений (примеры 4, 21, 60 и 69) по изобретению определяют путем орального применения на мышах. Соответствующие величины LD₅₀ соединений по примерам 4, 21, 60 и 69, как показано ниже, составляют более 500 мг/кг.

Соединения формулы (I) и их соли, пригодные для фармацевтики, являются очень активными антимикозными соединениями. Они активны по отношению к целому ряду грибков, включая Candida albicans, Cryptotoccus neoformans, Aspergillus fumigatus, Frichophyton spp. Microsporum spp. Exophiala spp. Elostomyces dermatitidis и Histiplasma capsulatum.

Таким образом, соединения согласно изобретению полезны для периодического и синтетического лечения микоз как у животных, так и у людей. Например, они полезны для лечения грибковых инфекций, вызванных, среди прочих видов, Candida, Frichophyton или Microsporium. Их можно использовать также для лечения хронических грибковых инфекций, вызванных, например, Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Paracoccidiodes, Sporotrix, Exophiala, Blastomyces или Histoplasma.

В клинике фунгициды (I) или их соли могут быть применены самостоятельно, но обычно используются в фармацевтических препаратах, приготовленных в соответствии с нужной целью, путем смешения основы, связующего, смазки, дезинтегратора, вещества, образующего покрытие, эмульгатора, суспендирующего агента, растворителя, стабилизатора, абсорбирующего вещества и/или основы мази. Смесь можно использовать орально, для инъекции или ректально.

Фармацевтические препараты для орального применения могут быть в виде гранул, таблеток, таблеток в сахарной оболочке, капсул, пилюль, суспензий или эмульсий. Для инъекций, например, внутривенных, мышечных или подкожных препараты используют в виде стерильного водного раствора, который сможет содержать другие вещества, например соли или глюкозу для придания раствору изотоничности.

Фунгицидные соединения по данному изобретению можно применять в виде суппозиториев или пессариев или их можно использовать в виде лосьонов, раствора, крема, мази или присыпки.

Дневная доза фунгицидных соединений формулы (I) колеблется от 0,1 до 50 мг/кг (одноразового или дозами) при оральном или парентеральном применении. Так, таблетки или капсулы содержат от 5 мг до 0,5 г активного вещества для приема по одной, две или более штук. В любом случае эффективная доза определяется врачом и зависит от возраста, веса и реакции конкретного пациента.

В добавление следует отметить, что соединения формулы (I) и их соли активны по отношению к растительным патогенным грибкам, включая, например, Pyricularia oryzae, Pythium aphanidermatum, Alternaria spp. и Paccilomyces variatii.

Таким образом их можно использовать в сельском хозяйстве и садоводстве, предпочтительно в виде композиций, составленных для определенных целей и назначения, например, порошков, гранул, водных растворов, упаковок для зерна, дисперсий или эмульсий, лаков, или аэрозолей. Такие композиции могут содержать обычные носители, разбавители или добавки, которые известны в сельском хозяйстве. В состав этих компонентов можно добавить другие соединения, обладающие гербицидной или инсектицидной активностями, или добавочные фунгициды.

Соединения и композиции используют разными методами, например, непосредственно на листьях, стволах, ветках, семенах или корнях или в почве и других средах, причем можно использовать не только для лечения болезней, но также для профилактически для зажиты растений или семян.

Следующие примеры иллюстрируют предпочтительные способы получения соединений, причем эти примеры никоим образом не ограничивают изобретение.

Приготовление исходных веществ.

Ссылочный пример 1.

Приготовление (2R, 3R, 4S, 5S)-3- трет-бутилдиметилсилилоксиметокси-5,4-метилтетрагидро-2H-пиран-2- карбальдегида.

а) Получение метил-2,4-ди-о-бензил- -D-ксилопиранозида.

К раствору метил-3-о-фенилкарбамотил- b -D-ксилопиранозида (73,6 г, 0,25 моль) в диметилформамиде (300 мл) добавляют порционно 60% раствора NaH в масле (36,0 г, 0,9 моль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют по каплям бензилбромид (113 мл, 0,95 моль). После завершения добавления перемешивание продолжают 3 ч.

Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и маслянистый остаток разделяют между простым эфиром (500 мл) и водой (500 мл). Эфирный слой сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученные вязкое масло янтарного цвета (150 г) растворяют в 28% растворе NaOMe в MeOH (750 мл) и нагревают с обратным холодильником 19 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. Маслянистый остаток разделяют между эфиром (500 мл) и водой (500 мл). Эфирный слой промывают водой (250 мл х 2) и выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок хроматографируют на силикагеле, используя CH₂Cl₂/AcOEt (95:5) в качестве элюента с получением метил-2,4-ди-о-бензил- b -D ксилопиранозида (80,5 г, 90% выход) в виде аморфного порошка; EI-MS: m/z 344 (M⁺); ¹H-ЯМР (CDCl₃ d: 2,54 (1H, d, J 2,5 Гц), 3,21 (1H, dd, J 7,5 d 9 Гц); 3,22 (1H, dd, J 10 12 Гц), 3,52 (3H, s), 3,49 (1H, m), 3,68 (1H, t, J 9 Гц), 3,93 (1H, dd, J 6 112 Гц), 4,25 (1H, d, J 7,5 Гц), 4,63 (1H, d, J 12 Гц), 4,66 (1H, d, J 11,5 Гц), 4,75 (1H, d, J 12 Гц), 4,90 (1H, d, J 12 Гц), 7,31 (10H, br.s.).

b) Получение метил-2,4-ди-о-бензил-3-о-метил- b -D-кислопиранозида.

К раствору метил-2,4-ди-о-бензил- b -D-ксилопиранозида (38 г, 0,11 моль) в сухом диметилформамиде (500 мл) добавляют 60% раствор NaH в масле (4,4 г, 0,11 моль). После перемешивания при 0^oC в течение 30 мин, добавляют метилиодид (17 г, 0,12 моль) и реакционную смесь оставляют при комнатной температуре, пока она не нагреется. Раствор продолжают перемешивать 1 ч и выпаривают досуха при пониженном давлении. Маслянистый остаток разделяют между эфиром (300 мл) и водой (300 мл). Эфирный слой сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают досуха при пониженном давлении и получают метил-2,4-ди-о-бензил-3-о-метил- b -D-кислопиранозид (39,4 г, 100% выход) в виде бесцветного масла; EI-MS: m/z 358 (M⁺), 254 (M⁺-(-37-)Bn; ¹H-ЯМР (CDCl₃) d 3,18 (1Н, dd, J 10 12 Гц), 3,24 (1H, dd, J 7,5 9 Гц), 3,29 (1H, t, J 9 Гц), 3,50 (1H, m), 3,52 (3Н, s), 3,65 (3Н, s), 3,9 (1Н, dd, J 5,9 12 Гц), 4,21 (1H, d, J 7,5 Гц), 4,62 (1H, d, J 12 Гц), 4,69 (1H, d, J 11 Гц), 4,75 (1H, d, J 12 Гц), 4,85 (1H, d, 11 Гц), 7,35 (10 br.s).

c) Получение 2,4-ди-О-бензил-3-O- метил- a,b -D-ксилопиранозилацетата.

Суспензию метил-2,4-ди-О-бензил- 3-О- b -D-ксилопирапозила (30 г, 0,084 моль) в AcOH (25 мл) и 2NH₂SO₄ (100 мл) нагревают при 100^oC в течение 3 ч. Прозрачный раств