Производные нуклеозидов пиримидина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения

Производные нуклеозидов пиримидина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения

Реферат

 

Использование: в качестве противоопухолевых препаратов. Сущность: продукт - производные нуклеозидов общей формулы I: , где R¹, R² и R³ одинаковы или различны - H, алканоил C₂-C₂₄, замещенный алканоил C₂-C₂₄ по крайней мере одним из заместителей A и/или заместителей B, определенных ниже, или алкенилкарбонил C₃-C₂₄, при условии, что по крайней мере один из R¹, R² и R³ - незамещенный алканоил C₅-C₂₄, указанный алкенилкарбонил C₃-C₂₄, один из R⁴ и R⁵ - H, а другой - цианогруппа, указанный заместитель A - гидрокси-, аминогруппа, защищенная аминогруппа, азидогруппа, цианогруппа, атом галогена, заместитель B-C₁-C₈ алифатическая ацилоксигруппа, алкоксиалкосигруппа, где каждая часть алкокси содержит от 1 до 6 атомов углерода, алкилтиоалкоксигруппа, где алкильная часть и алкоксичасть каждая содержит от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиалкоксиалкоксигруппа, где каждая часть алкокси содержит от 1 до 6 атомов углерода, алифатическая карбоксильная C₁-C₆ ацилоксигруппа, алифатическая карбоксильная C₁-C₆ ацилтиогруппа, аралкилдитиогруппа, где алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, а арильная часть представляет бензил, алкилсульфонилоксигруппу, где алкильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода, карбамоилоксигруппа или их фармацевтически приемлемые соли. 9 з.п. ф-лы, 24 ил., 4 табл.

Изобретение относится к ряду новых нуклеозидов пиримидина, которые могут рассматриваться как производные цитидина и которые обладают необычайно ценной противоопухолевой активностью. Предметом изобретения также является способ получения этих соединений, также как и способы и составы, в которых они применяются для лечения и профилактики состояний больных с опухолями.

Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой 2'-циано-2'-деокси-производные 1-бета-D-арабинофуранозилцитозина, которые, как оказалось, обладают ценной противоопухолевой активностью. Соединения этого общего типа известны и известны как обладающие этим видом активности [1] Однако, они обладают рядом недостатков, включая малую активность, и требуются соединения этого типа, которые не страдают от этих недостатков.

Также известны соответствующие 3'-циано-3'-деокси-производные [2] но они страдают сходными недостатками.

Также известен ряд других соединений этого типа. Например, в описаниях к Европейским патентам N 357495, 348170 и 325537, во всех из них описываются соединения этого общего типа в качестве противовирусных агентов, в особенности для лечения, профилактики или поддержания пациентов, страдающих от СПИДа. Однако, эти предшествующие соединения структурно отличаются в некоторых отношениях от соединений по настоящему изобретению и не были предложены для применения при лечении или для профилактики опухолевых состояний.

Во избежание сомнений, система нумерации, примененная для соединений по настоящему изобретению, показана на скелетной формуле, приведенной в следующем виде (формула A): Краткое описание существа изобретения Поэтому предметом настоящего изобретения является получение ряда новых нуклеозидов пиримидина.

Дополнительным и более конкретным предметом настоящего изобретения является создание таких соединений, обладающих противоопухолевой активностью.

Другие предметы и преимущества настоящего изобретения выявятся из нижеследующего описания.

Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I): в которой R¹, R² и R³ независимо выбраны из группы, состоящей из: атомов водорода, алканоильных групп, имеющих от 2 до 24 атомов углерода, замещенных алканоильных групп, которые имеют от 1 до 24 атомов углерода и которые замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей A и заместителей B, определенных ниже, алкенилкарбонильных групп, имеющих от 3 до 24 атомов углерода; при условии, что по крайней мере одно из R¹, R² и R³ обозначает незамещенную алканоильную группу, имеющую от 5 до 24 атомов углерода, указанную замещенную алканоильную группу или указанную алкенилкарбонильную группу; Одно из R⁴ и R⁵ обозначает атом водорода, а другое обозначает циано-группу; при этом указанные заместители A выбирают из группы, состоящей из окси-групп, амино-групп, меркапто-групп, карбокси-групп, защищенных аминогрупп, защищенных меркапто-групп, азидо-групп, циано-групп, и атомов галогена; при этом указанные заместители B выбирают из группы, состоящей из алкокси-групп, имеющих от 1 до 10 атомов углерода, алкокси-алкокси-групп, в которых каждая часть алкокси содержит от 1 до 6 атомов углерода, алкилтиоалкокси-групп, в которых алкильная часть и часть алкокси, каждая, имеет от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиалкоксиалкокси-групп, в которых каждая часть алкокси содержит от 1 до 5 атомов углерода, арилокси-групп, в которых арильная часть имеет нижеуказанные значения, аралкилокси-групп, в которых алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, а арильная часть имеет нижеуказанные значения, алифатических карбоксильных ацилокси-групп, содержащих от 1 до 30 атомов углерода, ароматических карбоксильных ацилокси-групп, в которых арильная часть имеет нижеуказанные значения, алкоксикарбонилокси-групп, в которых часть алкокси содержит от 1 до 6 атомов углерода, аралкилоксикарбонилокси-групп, в которых алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, а арильная часть имеет нижеуказанные значения, галоалкоксикарбонилокси-групп, в которых часть алкокси содержит от 1 до 6 атомов углерода и которые содержат по крайней мере один атом галогена, арилоксикарбонилокси-групп, в которых арильная часть имеет нижеуказанные значения, тризамещенных силилокси-групп, в которых заместители независимо выбирают из группы, состоящей из алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, а арильные группы имеют нижеуказанные значения, алкилтио-групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, арилтио-групп, в которых арильная часть имеет нижеуказанные значения, аралкилтиогрупп, в которых алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, а арильная часть имеет нижеуказанные значения, алкилдитио-групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, арилдитио-групп, в которых арильная часть определена ниже, аралкилдитио-групп, в которых алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, а арильная часть определена ниже, алкилсульфонилокси-групп, в которых алкильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода, арилсульфонилокси-групп, в которых арильная часть определена ниже, карбамоильных групп и карбамоилокси-групп; при этом указанные арильные группы представляют собой карбоциклические арильные группы, содержащие от 6 до 14 кольцевых атомов углерода в по крайней мере одном ароматическом карбоциклическом кольце и которые являются незамещенными или замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей C, определенных ниже; и указанные заместители C выбирают из группы, состоящей из алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, алкокси-групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, алифатических карбоксильных ацильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, атомов галогена, нитро-групп циано-групп и амино-групп; и их фармацевтически приемлемые соли и, когда указанный заместитель A обозначает карбокси-группу, их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

Предметом изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики опухолей, которая содержит эффективное количество активного соединения в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, в которой указанное активное соединение выбирают из группы, состоящей из соединений формулы (I) и их солей и сложных эфиров, как определено выше.

Предметом изобретения также является метод лечения или профилактики опухолей, который включает введение животному, например млекопитающему, который может быть человеком, эффективного количества активного соединения, в котором указанное активное соединение выбирают из группы, состоящей из соединений формулы (I) и их солей и сложных эфиров, как определено выше.

Предметом изобретения также являются различные процессы получения соединений согласно настоящему изобретению, которые описаны далее более подробно.

В соединениях согласно настоящему изобретению, в которых R¹, R² или R³ обозначает алканоильную группу, содержащую от 2 до 24 атомов углерода, это может быть группа с неразветвленной или разветвленной цепью, и примеры включают группы ацетила, пропионила, бутирила, изобутирила, валерила, изовалерила, пивалоила, 2-метилбутирила, гексаноила, изогексаноила, 3-метилвалерила, 4,4-диметилбутирила, 2-этилбутирила, гептаноила, 5-метилгексаноила, 4-метилгексаноила, 3-метилгексаноила, 2-метилгексаноила, 4,4-диметилвалерила, 3,3-диметилвалерила, 2,2-диметилвалерила, 2,3-диметилвалерила, 2,4-диметилвалерила, 3,4-диметилвалерила, 3-этилвалерила, октаноила, 2-метилгептаноила, 3-метилгептаноила, 4-метилгептаноила, 5-метилгептаноила, 6-метилгептаноила, 2-пропилвалерила, 5,5-диметилгексаноила, нонаноила, 2-метилоктаноила, 3-метилоктаноила, 4-метилоктаноила, 5-метилоктаноила, 6-метилоктаноила, 7-метилоктаноила, 2-пропилгексаноила, 3-этилгептаноила, 6,6-диметилгептаноила, деканоила, 4-метилнонаноила, 5-метилнонаноила, 6-метилнонаноила, 7-метилнонаноила, 2-пропилгептаноила, 3-этилоктаноила, 7,7-диметилоктаноила, ундеканоила, 2-метилдеканоила, 4-метилдеканоила, 9-метилдеканоила, 4-этилнонаноила, 4,8-диметилнонаноила, 8,8-диметилнонаноила, лауроила, 4,8-диметилдеканоила, тридеканоила, миристоила, пентадеканоила, пальмитоила, 3,7,11-триметилтридеканоила, гептадеканоила, 4,8,12-триметилмиристоила, 1-метилпальмитоила, 14-метилпальмитоила, 13,13-диметилпентадеканоила, стеароила, 15-метилгептадеканоила, нонадеканоила, 1-метилстеароила, икозаноила, геникозаонила, 3,7,11,15-тетраметилгептадеканоила, докозаноила, трикозаноила и тетракозаноила. Обычно предпочитают, чтобы незамещенные алканоильные группы содержали от 5 до 24 атомов углерода, а группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, могут только присутствовать в соединениях настоящего изобретения, когда по крайней мере одно из R¹, R² или R³ обозначает замещенную алканоильную группу, алкеноильную группу или замещенную алкеноильную группу. Из этих незамещенных алканоильных групп мы предпочитаем те алканоильные группы, которые содержат от 5 до 22 атомов углерода, и более предпочитаем алканоильные группы, содержащие от 10 до 22 атомов углерода.

Когда R¹, R² или R³ обозначает замещенную алканоильную группу, содержащую от 2 до 24 атомов углерода, это может быть таким же образом группа с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащая от 2 до 24 атомов углерода и замещенная по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей A и B, определенных выше и приведенных в примерах ниже. Примеры замещенных групп включают те же самые группы, которые перечислены ниже, для незамещенных групп, но они замещены по крайней мере одним из заместителей A или B. Из них мы предпочитаем алканоильные группы, содержащие от 3 до 20 атомов углерода, и более предпочитаем алканоильные группы, содержащие от 6 до 16 атомов углерода. Могут быть один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из заместителей A и B, определенных выше и приведенных в примерах ниже, и не существует ограничения в отношении числа таких заместителей, за исключением того, что ограничения могут быть вызваны числом замещающихся атомов углерода или, возможно, стерическими ограничениями. Обычно, однако, предпочитают от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3, в зависимости от числа замещающихся атомов углерода, и наиболее предпочтительным является один заместитель. Конкретные примеры предпочтительных замещенных алканоильных групп включают группы оксиацетила, 3-оксипропионила, 4-оксибутирила, 6-оксигексаноила, 8-оксиоктаноила, 10-оксидеканоила, 12-оксидодеканоила, 14-окситетрадеканоила, 16-оксигексадеканоила, 18-оксиоктадеканоила, 20-оксиикозаноила, 6-метоксиметоксигексаноила, 8-метоксиметоксиоктаноила, 10-метоксиметоксидеканоила, 12-метоксиметоксидодеканоила, 14-метоксиметокситетрадеканоила, 16-метоксиметоксигексадеканоила, 18-метоксиметоксиоктадеканоила, 20-метоксиметоксиикозаноила, 6-/(2-метоксиэтокси)-метокси//гексаноила, 10-/(2-метоксиэтокси)метокси/деканоила, 12/(2-метоксиэтокси)метокси/додеканоила, 14-/(2-метоксиэтокси)метокси/тетрадеканоила, 16-/(2-метоксиэтокси)метокси/гексадеканоила, 20/(2-меткосиэтокси)метокси/икозаноила, 12-ацетоксидодеканоила, 14-ацетокситетрадеканоила, 16-ацетоксигексадеканоила, 18-ацетоксиоктадеканоила, 16-(метилтиометокси)гексадеканоила, 12-(метилтиометокси)додеканоила, 16-(метансульфонилокси)гексадеканоила, 12-(метансульфонилокси)додеканоила, 16-(пара-толуолсульфонилокси)гексадеканоила, 18-(пара-толуолсульфонилокси)октадеканоила, 16-карбамоилоксигексадеканоила, 12-карбамоилоксидодеканоила, 11-метоксикарбонилундеканоила, 13-метоксикарбонилтридеканоила, 15-метоксикарбонилпентадеканоила, 16-метоксикарбонилгексадеканоила, 11-карбамоилундеканоила, 15-карбамоилпентадеканоила, 16-карбамоилгексадеканоила, 11-цианоундеканоила, 15-цианопентадеканоила, 16-цианогексадеканоила, 19-цианононадеканоила, 21-цианогеникозаноила, 12-ацетилтиододеканоила, 16-ацетилтиогексадеканоила, 18-ацетилтиооктадеканоила, 3-(бензилдитио)пропионила, 6-(бензилдитио)гексадеканоила, 10-аминодеканоила, 12-аминододеканоила, 14-аминотетрадеканоила, 16-аминогексадеканоила, 17-аминогептадеканоила, 18-аминооктадеканоила, 19-аминононадеканоила, 20-аминоикозаноила, 10-(бензилоксикарбониламино)деканоила, 12-(бутоксикарбониламино)додеканоила, 14-ацетамидотетрадеканоила, 16-(аллилоксикарбониламино)гексадеканоила, 12-бензиламинододеканоила, 20-бензамидоикозаноила, 16-азидогексадеканоила, 12-азидододеканоила, 10-фтордеканоила, 16-фторгексадеканоила, 12-хлордодеканоила, 14-хлортетрадеканоила, 16-хлоргексадеканоила, 6-бромгексаноила и 8-бромоктаноила, предпочтительно группы 12-оксидодеканоила, 14-окситетрадеканоила, 16-оксигексадеканоила, 12-метоксиметоксидодеканоила, 16-оксигексадеканоила, 12-метоксиметоксидодеканоила, 14-метоксиметокситетрадеканоила, 16-метоксиметоксигексадеканоила, 12-/(2-метоксиэтокси)метокси/додеканоила, 14-/(2-метоксиэтокси)метокси/тетрадеканоила, 16-/(2-метоксиэтокси)метокси/гексадеканоила, 11-цианоундеканоила и 15-цианпентадеканоила.

Когда R¹, R² или R³ обозначает алкеноильную группу, это может быть группа с прямой или разветвленной цепью, которая содержит от 3 до 24 атомов углерода и которая содержит по крайней мере одну двойную связь углерод-углерод. Примеры включают группы акрилоила, метакрилоила, 3-бутеноила, кротоноила, изокротоноила, олеоила, элаилоила, 2-пентеноила, 3-пентеноила, 4-пентеноила, 2-метил-2-бутеноила, 3-метил-2-бутеноила, 2,2-диметилпропеноила, 1,2-диметилпропеноила, 2-гексеноила, 3-гексеноила, 4-гексеноила, 5-гексеноила, 2-гептеноила, 3-гептеноила, 4-гептеноила, 5-гептеноила, 6-гептеноила, 2-октеноила, 3-октеноила, 4-октеноила, 5-октеноила, 6-октеноила, 7-октеноила, 3-ноненоила, 4-деценоила, 4-ундеценоила, 5-додеценоила, 6-тридеценоила, 7-тетрадеценоила, 8-пентадеценоила, 9-гексадеценоила (например, пальмитолеоила), 10-гептадеценоила, 9-октадеценоила (например, олеоила), 12-октадеценоила, октадекадиеноила (например, 9,12-октадекадиеноила, т.е. линолеоила, октадекатриеноила (например, 9,12,15-октадекатриеноила, т.е. линоленоила), 15-нонадеценоила, 11-икозеноила, икозатетраэноила (например, 5,8,11,14-икозатетраэноила, т. е. арахидонила), 16-геникозеноила, 18-трикозеноила и 20-тетракозеноила, из которых предпочтительными являются группы, содержащие от 12 до 20 атомов углерода, в особенности группы олеоила, линолеоила, линоленоила и арахидонила.

Заместители A включают следующие группы и атомы: окси-группы, амино-группы, меркапто-группы, карбокси-группы, замещенные амино и меркапто-группы, как приведено в примерах ниже, азидо-группы, циано-группы и атомы галогена, такие как фтор, хлор, бром и иод, в особенности фтора, хлора и брома.

Нет особого ограничения в отношении природы защитной группы, используемой для защищенных амино или меркапто-групп, если только полученное соединение не должно использоваться для фармацевтических целей, в этом случае она не должна вредно влиять на активность или токсичность соединения. Однако, там, где замещенное соединение должно использоваться для других целей, например, в качестве промежуточного соединения при получении других и возможно более активных соединений, это ограничение не применяется, и защитная группа может быть выбрана обычным образом, обращая внимание только на ее применение в любом реакционном процессе. Примеры подходящих меркапто-защитных групп включают: алифатические ациловые группы, предпочтительно: алканоильные группы, содержащие от 1 до 25 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 20 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода (такие, какие подтверждены примерами выше в отношении к R¹, R² и R³, в особенности группы формила, ацетила, пропионила, бутирила, изобутирила, пивалоила, валерила, изовалерила, гаксаноила, гептаноила, октаноила, лауроила, миристоила, тридеканоила, пальмитоила и стеароила, из которых наиболее предпочтительной является ацетильная группа); галогенсодержащие алканоильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, в особенности галогенсодержащие ацетильные группы (такие как хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил и трифторацетил); низшие алкоксиалканоильные группы, в которых часть алкокси содержит от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, а алканоильная часть содержит от 2 до 6 атомов углерода и предпочтительно обозначает ацетильную группу (такую как метоксиацетильная группа); и ненасыщенные аналоги таких групп, в частности алкеноильные или алкиноильные группы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода (такие как группы акрилоила, метакрилоила, пропиолоила, кротоноила, изокротоноила и (E)-2-метил-2-бутеноила); ароматические ацильные группы, предпочтительно арилкарбонильные группы, в которых арильная часть содержит от 6 до 14, более предпочтительно от 6 до 10, еще более предпочтительно 6 или 10, и наиболее предпочтительно 6, кольцевых атомов углерода, и представляет собой карбоциклическую группу, которая является незамещенной или имеет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, предпочтительно выбираемых из группы, состоящей из заместителей C, определенных выше и описанных в виде примеров ниже, предпочтительно: незамещенные группы (такие как бензоил), альфа-нафтоил, бета-нафтонил, 1-фенантрилкарбонил, 2-фенантрилкарбонил, 1-антрилкарбонил и 2-антрилкарбонильные группы, в особенности группы бензоила, альфа-нафтоила и бета-нафтоила, и наиболее конкретно бензоильная группа); галогенсодержащие арилкарбонильные группы (такие как 2-бромбензоильные и 4-хлорбензоильные группы); низшие алкил-замещенные арилкарбонильные группы, в которых единственный или каждый алкильный заместитель содержит от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (такие как 2,4,6-триметилбензоильные и 4-толуольные группы); низшие алкокси-замещенные арилкарбонильные группы, в которых каждый или единственный алкокси-заместитель, предпочтительно, содержит от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (такие как 4-анизоильная группа); нитрозамещенные арилкарбонильные группы (такие как 4-нитробензоильная и 2-нитробензоильная группы); низшие алкоксикарбонил-замещенные арилкарбонильные группы, в которых единственный или каждый заместитель алкоксикарбонила предпочтительно содержит от 2 до 6 атомов углерода (такие как 2-(метоксикарбонил)бензильная группа); и арил-замещенные арилкарбонильные группы, в которых арильный заместитель имеет вышеуказанные значения, за исключением того, что если он замещен дополнительной арильной группой, эта арильная группа сама по себе не замещается арильной группой (такой как 4-фенилбензоильная группа); Гетероциклические группы, содержащие 5 или 6 кольцевых атомов, из которых 1 или 2 представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, предпочтительно атомов кислорода или серы, причем эти группы могут быть незамещенными или могут иметь по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей C, определенных и подтвержденных примерами выше, и атомов кислорода; примеры включают: тетрагидропиранильные группы, которые могут быть замещены или незамещены, такие как группы тетрагидропиран-2-ила, 3-бромтетрагидропиран-2-ила и 4-метокситетрагидропиран-4-ила; тетрагидротиопиранильные группы, которые могут быть замещенными или незамещенными, такие как тетрагидротиопиран-2-ил- и 4-метокситетрагидротиопиран-4-ильная группы; тетрагидрофуранильные группы, которые могут быть замещены или незамещены, такие как тетрагидрофуран-2-ильная группа; и тетрагидротиенильные группы, которые могут быть замещены или незамещены, такие как тетрагидротиен-2-ильная группа; тризамещенные силильные группы, в которых все три или два или один из заместителей представляют собой алкильные группы, содержащие от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 5 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, и ни один, один или два заместителей являются арильными группами, как определено выше, а предпочтительно являются фенильными или замещенными фенильными группами: примеры таких арильных групп приведены выше, а примеры алкильных групп включают группы метила, этила, бутила, изобутила, вторбутила, третбутила, пентила, изопентила, 2-метилбутила, неопентила, 1-этилпропила, гексила, 4-метилпентила, 3-метилпентила, 2-метилпентила, 1-метилпентила, 3,3-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 1,1-диметилбутила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 2,3-диметилбутила, 2-этилбутила, гептила, 1-метилгексила, 2-метилгексила, 3-метилгексила, 4-метилгексила, 5-метилгексила, 1-пропилбутила, 4,4-диметилпентила, октила, 1-метилоктила, 2-метилгептила, 3-метилгептила, 4-метилгептила, 5-метилоктила, 6-метилгептила, 1-пропилпентила, 2-этоксигексила и 5,5-диметилгексила; предпочтительные примеры трисилильных групп это три(низший алкил)силильные группы (такие как группы триметилсилила, триэтилсилила, изопропилдиметилсилила, третбутилдиметилсилила, метилдиизопропилсилила, метилдитретбутилсилила и триизопропилсилила); и три(низший алкил)силильные группы, в которых одна или две из алкильных групп были замещены арильными группами (такими как группы дифенилметилсилила, дифенилбутилсилила, дифенилтретбутилсилила, дифенилизопропилсилила и фенилдиизопропилсилила); алкоксиалькильные группы, в которых части алкокси и алкильная, каждая, содержат от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, в частности, алкоксиметильные группы, и такие группы, которые содержат по крайней мере один, предпочтительно от 1 до 5, более предпочтительно от 1 до 3 и наиболее предпочтительно 1 заместителей, предпочтительно: низшие алкоксиметильные группы и другие алкоксиалкильные группы (такие как метоксиметильные, 1,1-диметил-1-метоксиметильные, этоксиметильные, пропоксиметильные, изопропоксиметильные, бутоксиметильные и третбутоксиметильные группы); низшие алкокси-замещенные низшие алкоксиметильные группы (такие как 2-метоксиэтоксиметильная группа); галогеносодержащие низшие алкоксиметильные группы (такие как группы 2,2,2-трихлорэтоксиметила и бис(2-хлорэтокси)метила) и низшие алкокси-замещенные этиловые группы (такие как группы 1-этоксиэтила, 1-метил-1-метоксиэтила и 1-изопропоксиэтила); другие замещенные этиловые группы, предпочтительно: галогенсодержащие этиловые группы (такие как 2,2,2-трихлорэтиловая группа); и арилселенил-замещенные этиловые группы, в которых арильная часть имеет вышеуказанные значения (такие как 2-(фенилселенил)этиловая группа); алкоксикарбонильные группы, в частности такие группы, которые содержат от 2 до 21, более предпочтительно от 2 до 11 и наиболее предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода; примеры таких алкоксикарбонильных групп включают группы метоксикарбонила, этоксикарбонила, бутоксикарбонила, изобутоксикарбонила, втор-бутоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, пентилоксикарбонила, изопентилоксикарбонила, 2-метил-бутоксикарбонила, неопентилоксикарбонила, 1-этил-пропоксикарбонила, гексилоксикарбонила, 4-метилпентилоксикарбонила, 3-метилпентилоксикарбонила, 2-метилпентилоксикарбонила, 1-метилпентилоксикарбонила, 3,3-диметилбутоксикарбонила, 2,2-диметилбутоксикарбонила, 1,1-диметилбутоксикарбонила, 1,2-диметилбутоксикарбонила, 1,3-диметилбутоксикарбонила, 2,3-диметилбутоксикарбонила, 2-этилбутоксикарбонила, гептилоксикарбонила, 1-метилгексилоксикарбонила, 2-метилгексилоксикарбонила, 3-метилгексилоксикарбонила, 4-метилгексилоксикарбонила, 5-метилгексилоксикарбонила, 1-пропилбутоксикарбонила, 4,4-диметилпентилоксикарбонила, октилоксикарбонила, 1-метилгептилоксикарбонила, 2-метилгептилоксикарбонила, 3-метилгептилоксикарбонила, 4-метилгептилоксикарбонила, 5-метилгептилоксикарбонила, 6-метилгептилоксикарбонила, 1-пропиленпентилоксикрбонила, 2-этилгексилоксикарбонила, 5,5-диметилгексилоксикарбонила, нонилоксикарбонила, 3-метилоктилоксикарбонила, 4-метилоктилоксикарбонила, 5-метилоктилоксикарбонила, 6-метилоктилоксикарбонила, 1-пропиленгексилоксикарбонила, 2-этилгептилоксикарбонила, 6,6-диметилгептилоксикарбонила, децилоксикарбонила, 1-метилнонилоксикарбонила, 3-метилнонилоксикарбонила, 3,7-диметилоктилоксикарбонила, 7,7-диметилоктилоксикарбонила, ундецилоксикарбонила, 4,8-диметилнонилоксикарбонила, додецилоксикарбонила, тридецилоксикарбонила, тетрадецилоксикарбонила, пентадецилоксикарбонила, 3,7,11-триметилдодецилоксикарбонила, гексадецилоксикарбонила, 4,8,12-триметилтридецилоксикарбонила, 1-метилпентадецилоксикарбонила, 14-метилпентадецилоксикарбонила, 13,13-диметилтетрадецилоксикарбонила, октадецилоксикарбонила, 1-метилгептадецилоксикарбонила, нонадецилоксикарбонила, икозилоксикарбонила и 3,7,11,15-тетраметилгексадецилоксикарбонила; такие алкоксикарбонильные группы могут быть незамещенными (такие как группы метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила и изобутоксикарбонила) или замещенными атомами галогена или три-замещенной силильной группой, например, три(низшей алкилсилильной)группой (такой как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная и 2-триметилсилилэтоксикарбонильная группы); алкенилоксикарбонильные группы, в которых алкенильная часть содержит от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода (такие как винилоксикарбонильные и аллилоксикарбонильные группы); сульфо-группы; и аралкилоксикарбонильные группы, в которых алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, а арильная часть имеет значения и подтверждена примерами выше, и в которых арильное кольцо, если имеет место замещение, предпочтительно содержит один или два низший алкокси или нитро-заместителя (такие как бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил и 4-нитробензилоксикарбонильная группы).

В случае защищенных аминогрупп могут быть одна или более защитных групп, предпочтительно одна защитная группа. Примеры таких защищенных аминогрупп будут следующими: Аминогруппы, защищенные одной или двумя алкильными группами, каждая из которых имеет от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, и замещенными алкильными группами, которые имеют от 1 до 4 атомов углерода и которые замещены по крайней мере одним заместителем, как подтверждено примерами ниже. Примеры незамещенных алкильных групп включают группами метила, этила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, изопетила, 2-метилбутила, неопентила, 1-этилпропила, гексила, 4-метилпентила, 3-метилпентила, 2-метилпентиа, 1-метилпентила, 3,3-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 1,1-диметилбутила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 2,3-диметилбутила, 2-этилбутила, гептила, 1-метилгексила, 3-метилгексила, 4-метилгексила, 5-метилгексила, 1-пропилбутила, 4,4-диметилпентила, октила, 1-метилгептила, 2-метилгептила, 3-метилгептила, 4-метилгептила, 5-метилгептила, 6-метилгептила, 1-пропилпентила, 2-этилгексила, 5,5-диметилгексила, нонила, 3-метилоктила, 4-метилоктила, 5-метилоктила, 6-метилоктила, 1-пропилгексила, 2-этилгептила, 6,6-диметилгептила, децила, 1-метилнонила, 3-метилнонила, 8-метилнонила, 3-этилоктила, 3,7-диметилоктила и 7,7-диметилоктила. Примеры замещенных алкильных групп, которые могут быть использованы в качестве защитных групп, включают группы метоксиметила, этоксиметила, пропоксиметила, бутоксиметила, 2-метоксиэтила, 2-этоксиэтила, формилоксиметила, ацетоксиметила, пропионилоксиметила, 2-формилоксиэтила, 2-ацетоксиэтила, 2-пропионилоксиэтила, 3-ацетоксипропила, 4-ацетоксибутила, валерилоксиметила, пивалоилоксиметила, бензоилоксиметила, нафтоилоксиметила, пара-толуолоксиметила, пара-хлорбензоилоксиметила, 2-бензоилоксиэтила, 3-бензоилоксипропила и 4-бензоилоксибутила. Конкретные примеры этих защищенных аминогрупп включают группы амино, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, вторбутиламино, трет-бутиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, метилэтиламино, метилпропиламино, N-(метоксиметил)амино, N-(2-метоксиэтил)амино, N-(2-ацетоксиэтиламино, N-(пивалоилоксиэтил)амино, N-(бензоилметил)амино, N(2-ацетоксиэтил)амино, N-(2-пивалоилоксиэтил)амино и N-(2-бензоилэтил)амино.

Моноариламино-группы и диариламино-группы, в которых арильная часть, которая может быть замещена или не замещена, определена и подтверждена примерами выше, предпочтительно это группы фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, 1-фенантрила, 2-фенантрила, 1-антрила и 2-антрила, более предпочтительно фенильная группа. Предпочтительные примеры таких ариламиногрупп включают группы фениламино, дифениламино и 1-нафтиламино.

Моноаралкиламино-группы и диаралкиламино-группы, в которых алкильная часть представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 17, предпочтительно от 1 до 10 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такие как группы метила, этила, бутила, изобутила, вторбутила, третбутила, пентила, изопентила, 2-метилбутила, неопентила, 1-этилпропила, гексила, 4-метилпентила, 3-метилпентила, 2-метилпентила, 1-метилпентила, 3,3-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 1,1-диметилбутила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 2,3-диметилбутила, 2-этилбутила, гептила, 1-метилгексила, 2-метилгексила, 3-метилгексила, 4-метилгексила, 5-метилгексила, 1-пропилбутила, 4,4-диметилпентила, октила, 1-метилгептила, 2-метилгептила, 3-метилгептила, 4-метилгептила, 5-метилгептила, 6-метилгептила, 1-пропилпентила, 2-этилгексила, 5,5-диметилгексила, нонила, 3-метилоктила, 4-метилоктила, 5-метилоктила, 5-метилоктила, 1-пропилгексила, 2-этилгептила, 6,6-диметилгептила, децила, 1-метилнонила, 3-метилнонила, 8-метилнонила, 3-этилоктила, 3,7-диметилоктила, 7,7-диметилоктила, ундецила, 4,8-диметилнонила, додецила, тетрадецила, пентадецила, 3,7,11-триметилдодецила, гексадецила, 4,8,12-триметилтридецила, 1-метилпентадецила, 14-метилпентадецила, 13,13-диметилтетрадецила, гептадецила и 15-метилгексадецила. Арильная часть может быть любой из арильных групп, определенных и подтвержденных примерами выше, и может быть замещенной или незамещенной. Примеры включают группы фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, 1-фенантрила, 2-фенантрила, 1-антрила и 2-антрила, предпочтительно фенильную группу. Алкильная часть может быть замещена одной или более арильных групп, при этом максимальное число диктуется только числом замещенных положений и возможно также стерическими ограничениями; однако, обычно предпочитают от 1 до 3 арильных групп, более предпочтительны 1 или 2 группы, а наиболее предпочтительной является 1 группа. Конкретные примеры аралкиламино-групп включают группы бензиламино, N-(1-нафтилметил)амино, N-(2-нафтилметил)амино, фенэтиламино, N-(-метилбензил)амино, N-(3-фенилпропил)амино, N-(2-фенилпропил)амино, N-(1-фенилпропил)амино, N-(4-фенилбутил)амино, бензгидриламино и тритиламино (из них предпочтительна бензиламино-группа), аналоги диаралкиламино таких групп и такие, группы, которые замещаются одним или более заместителями C.

Моноалкиламино-группы и диалканоиламино-группы, в которых единственная или каждая алканоильная часть может представлять собой группу с прямой или разветвленной цепью, которая содержит от 1 до 21 атома углерода. Примеры таких алканоильных групп включают формильные группы, и эти группы имеют от 2 до 21 атомов углерода и ранее приведены в качестве примера в отношении к алканоильным группам, которые могут быть представлены через R¹, R² и R³. Конкретные примеры алканоиламино-групп включают группы формамидо, ацетамидо, пропионамидо, бутирамидо, изобутирамидо, валериламино, изовалериламино, пивалоиламино, гексаноиламино, гептаноиламино, октаноиламино, нонаноиламино, деканоиламино, лауроиламино, миристоиламино, пальмитоиламино, и стеароиламино, из которых предпочтительны группы, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, более предпочтительны группы, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, и наиболее предпочтительны группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, в частности, группы ацетамидо, пропионамидо, бутирамидо, пивалоиламино, нонаноиламино и деканоиламино, из которых наиболее предпочтительными являются группы ацетамидо, пропионамидо, бутирамидо и пивалоиламино.

Алкеноиламино-группы, в которых алкеноильная часть может представлять собой группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 3 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают группы акрилоиламино, метакрилоиламино, 2-бутеноиламино, 2-пентеноиламино и 2-гексаноиламино, из которых предпочтительными являются группы акрилоиламино и метакрилоиламино.

Циклоалкилкарбониламино-группы, которые содержат от 4 до 8 атомов углерода, то есть сама циклоалкильная группа содержит от 3 до 7 кольцевых атомов углерода. Примеры таких групп включают группы циклопропилкарбониламино, циклобутилкарбониламино, циклопентилкарбониламино, циклогексилкарбониламино и циклогептилкарбониламино, из которых особо предпочтительными являются группы циклопропилкарбониламино и циклобутилкарбониламино.

Моноарилкарбониламино-группы и диарилкарбониламино-группы, в которых арильная часть имеет вышеуказанные значения, а примеры таких группы включают бензамидо, 1-нафтоиламино, 2-нафтоиламино, орто-, мета- и пара-толоуиламино, орто-, моно- и пара-хлорбензамидо, орто-, моно- и пара-фторбензамидо, орто-, моно- и пара-метоксибензамидо, 2,4-дихлорбензамидо, 2,4-дифторбензамидо и 2,4,6-трифторбензамидо, предпочтительно бензамидогруппу, и их диарилкарбониламино-аналоги.

Алкоксикарбониламино-группы, в которых часть алкокси может представлять собой группу с прямой или разветвленной цепью, а группа алкоксикарбониламино содержит от 2 до 21, предпочтительно от 2 до 11 и более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода, то есть часть алкокси содержит от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 10 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких алкоксикарбонильных групп такие, как приведено выше в отношении к меркапто-защитным группам, и конкретные примеры таких групп алкоксикарбониламино включают группы метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, изопропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино, изобутоксикарбониламино, втор-бутоксикарбониламино и трет-бутоксикарбониламино. Из них мы предпочитаем те группы алкоксикарбониламино, которые содержат от 1 до 3 атомов углерода в части алкокси, и группу трет-бутоксикарбониламино, более предпочтительно группы метоксикарбониламино, этоксикарбониламино и трет-бутоксикарбониламино.

Группы галоалкоксикарбониламино, в которых часть алкокси может быть группой с прямой или разветвленной цепью, и группа галоалкоксикарбониламино содержит от 2 до 17, предпочтительно от 2 до 11 и более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода, то есть часть алкокси содержит от 1 до 16, предпочтительно от 1 до 10 и наиболее предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Она замещается по крайней мере одним атомом галогена, например атомом фтора, хлора, брома или иода. Нет ограничения числу галогенных заместителей, с исключением, которое может быть навязано числом замещающихся атомов углерода, или возможно с