Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина

Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина, а также их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами оказывать воздействие на 5-ГТ_IA млекопитающих и человека, а также на подкласс допаминовых D₂-рецепторов, и может найти применение в фармацевтической промышленности. 22 з. п. ф-лы, 36 табл.

Изобретение относится к новым производным 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина, обладающих свойствами оказывать взаимодействие на 5-ГТ_IA млекопитающих и человека, а также на подкласс допаминовых D₂-рецепторов, и может найти применение в фармацевтической промышленности.

Психические заболевания, как полагают, являются следствием нарушений в моноаминэргических нейронных системах, в частности в системах, включающих серотонин (5-ГТ) и допамин (ДА).

Тревожное состояние связано с повышение активности в 5-ГТ-системах. У животных, у которых было снижено содержание 5-ГТ, в антифобических испытаниях бенздиазепиновые анксилиотики, эффективные во всех других случаях, в данном случае активности не проявляли. Серотониновые нейроны имеют авторецепторы, которые при активации агонистом подавляют степень сжигания 5-ГТ клеток. Такие рецепторы относятся к 5-ГТ_IA подтипу. 5-ГТ_IA агонисты являются анксилитиками. Буспирон является продажным 5-ГТ_IA агонистом с анксиолитическим действием. Другим 5-ГТ_IA агонистом является гепирон и для него клинически показана антифобическая активность.

Депрессия это психологическое состояние, которое, как полагают, связано с уменьшением выделения 5-ГТ. Многие антидепрессанты активизируют действие 5-ГТ путем блокирования прекращения его активности при повторном попадании в нервные окончания. 5-ГТ_IA агонисты способны активировать постсинаптически, вследствие чего они могут также служить и антидепрессантами. Для гепирона также показано улучшающее действие на отдельные симптомы у некоторых страдающих депрессией больных.

Серотонин также участвует в регуляции питания и сексуального поведения и, кроме того, в сердечно-сосудистой регуляции. Таким образом, 5-ГТ_IA агонисты могут быть использованы при лечении ожирения и сексуальных расстройств. Показано, что эти соединения меняют питание и сексуальное поведение животных. Соединения также могут быть использованы для лечения обсессивных (компульсивных) нарушений алкоголизма и буйного поведения. Также известно, что 5-ГТ_IA агонисты подавляют разряд симпатического нерва и в результате понижают кровяное давление. Таким образом, эти соединения могут быть использованы для лечения гипертонии, застойной сердечной недостаточности (путем снижения сердечно-сосудистой нагрузки) и сердечных приступов (путем снятия симпатического воздействия на сердце).

Шизофрения, как полагают, вызывается сверхактивностью в ДА-системах. Так, используемые в настоящее время противопсихозные средства являются ДА-антагонистами. Допаминовые авторецепторы подавляют степень сгорания ДА-нейрона, синтез ДА и его выделение. Поэтому можно ожидать, что агонисты авторецепторов ДА будут также являться и противопсихозными средствами. Кроме того, ДА-агонисты могут быть использованы для лечения болезни Паркинсона - заболевания, вызываемого вырождением ДА-нейронов, и гиперпролактемии, поскольку ДА-агонисты подавляют выделение пролактина.

Антагонисты допаминовых авторецепторов относятся к новому классу лекарств, повышающих выделение ДА за счет освобождения ДА-нейронов из-под контроля авторецепторов. Поэтому можно ожидать, что эти лекарства окажутся полезными для лечения состояний, излечиваемых амфетамином и другими аналогичными стимуляторами, непосредственно выделяющими ДА. Однако агонисты ДА-авторецепторов будут более мягкими стимуляторами, поскольку они не выделяют непосредственно ДА, а скорее просто повышают его выделение, связанное с нормальной активностью ДА, путем освобождения клеток из-под контроля авторецепторов. Таким образом, можно ожидать, что антагонисты ДА-авторецепторов могут быть использованы для лечения переедания, расстройств, связанных с дефицитом внимания, психических, познавательных и моторных задержек у слабоумных и престарелых больных, а также для избавления от тошноты и головокружения при космических путешествиях.

Соединения изобретения оказывают разнообразное действие на 5-ГТ_IA- и ДА-рецепторы, в связи с чем применимы в различных областях, связанных с проявлением такой активности.

Клинически 5-ГТ_IA-агонистами также показаны и анксиолитические свойства. Такое лекарство как буспирон является в настоящее время единственным продажным 5-ГТ_IA-агонистом с анксиолитической активностью. Данное соединение оказывает антагонистическое действие на допаминовые рецепторы в той же дозировке, при которой оно стимулирует 5-ГТ_IA-рецепторы. Аналогичное лекарство гепирон также обладает свойствами антагониста допамина. Однако такие свойства антагониста допамина уменьшают клиническую применимость указанных соединений, поскольку длительное лечение антагонистами допамина может привести к запоздалой дискинезии.

Лекарства, действующие на центральную трансмиссию допамина, клинически эффективны при лечении различных расстройств центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона, шизофрения и маникально-депрессивное состояние. В случае болезни Паркинсона, например, неостриатальная гипофункция может быть восстановлена путем возрастания стимуляции постсинаптического допаминового рецептора. В случае шизофрении состояние может быть нормализовано путем достижения уменьшения стимуляции постсинаптического допаминового рецептора. Такого же эффекта можно достигнуть ингибированием внутринейронных предсинаптических актов, существенных для установления адекватных нейротрансмиссии, механизма транспортировки и синтеза трансмиттера.

В последние годы большой массив фармакологических, биохимических и электрофизических данных создал значительную базу в пользу существования специфичной популяции центральных авторегуляторных допаминовых рецепторов, расположенных в самом допаминэнергическом нейроне. Эти рецепторы являются частью гомеостатического механизма, модулирующего ток нервного импульса и синтез трансмиттера и регулирующего количества допамина, выделяющегося из нервных окончаний.

Прямые агонисты допаминового рецептора, подобные апоморфину, способны активировать допаминовые рецепторы, а также и постсинаптические допаминовые рецепторы. Действие стимуляции авторецепторов, видимо, преобладает при введении апоморфина в малых дозах, в то время как при его более высоких дозах ослабление трансмиссии допамина перевешивается усилением стимуляции постсинаптического рецептора. Противопсихозное и противодискинетическое действие на человека малых доз апоморфина скорее всего связано с авторецепторными-стимуляторными свойствами этого агониста допаминового рецептора. Имеющийся массив знаний указывает на то, что стимуляторы допаминового рецептора с высокой селективностью к центральным нервным допаминовым авторецепторам были бы весьма ценными при лечении психических расстройств.

Известны гидрокси-2-аминотетралины, в которых амин замещен одним н-пропилом, одним бензилом или двумя н-пропилами (см. Arvidsson L. E. и др. J. Med. Chem. 24, 921, 1981). Приведены 5-, 6- и 7-гидроксипроизводные в качестве активных агонистов центральных допаминовых рецепторов и 8-гидроксипроизводное в качестве агониста центрального 5-ГТ-рецептора, не обладающего стимулирующей допаминовый рецептор активностью.

Известны 2-аминотетралины, в которых аминогруппа замещена одним или двумя метилами, этилами, н-пропилами, изопропилами, н-бутилами или бензилами (см. Arvidsson L. E. и др. J. Med. Chem. 27, 45, 1984). Кроме того, описан 2-пиперидинилтетралин. Найдено, что некоторые из этих соединений являются мощными 5-ГТ-агонистами, не обладающими имитирующими допамин действием.

Описаны 8-гидрокси-1-метил-2-(ди-н-пропиламино)тетралины, являющиеся агонистами 6-ГТ-рецепторов (см. Arvidsson L. E. и др. J.Med.chem. 30, 2105, 1987).

Также описаны 8-гидрокси- и 8-метокситетралиновые производные (см. Dervent 003891/47, 949981/51 и 0455351/48 (Arvidsson L.E. и др.)).

Известны 5,6-дигидрокси-2-аминотетралины (см. Mc. Dermed и др. J. Med. Chem. 18, 362, 1975) Кроме того, описаны 5,6-дигидрокси-2-аминотетралины, 5,8-и 7,8-дизамещенные производные. Аминогруппа может быть моно- или дизамещена простой алкильной группой, бензилом или алкилоксигруппами или же аминогруппа может быть представлена 5- или 6-членным углеводородным или гетероциклическим амином. Указано, что эти соединения обладают допаминэнергическими свойствами, хотя там же указано, что некоторые из этих соединений неактивны.

Описаны 5-, 6- или 7-гидрокси-2-дипропиламинотетралины, охарактеризованные как допаминэргические соединения (Mc. Dermed и др. J. Med. Chem. 19, 547, 1976).

Также описаны 5,8-дизамещенные 2-аминотетралины, в которых аминогруппа не замещена или замещена метилом или цианпропилом (см. Rusterholz и др. J. Med. Chem. 19, 99, 1976). Некоторые из указанных соединений являются ингибиторами пролактина и, как полагают, являются агонистами допамина.

Известен синтез большого числа соединений, в которых ароматический цикл замещен в 5- или 8-положении метокиси-, этокси-, н- или изопропокси, или н-, втор- или третбутоксигруппой, а аминогруппа не замещена или замещена алкилом с 1 4 атомами углерода (см. Атей и др. J. Med. Chem. Soc. 2636, 1965). Указано, что соединения синтезированы для фармакологических испытаний. Однако ничего не известно о применении или фармакологической активности упомянутых выше соединений.

Известны 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины в качестве селективных ингибиторов повторного усвоения (см. Заявку EP 89304935.3).

Были также описаны 2-аминотетралины, в которых ароматический цикл замещен в 5, 6, 7 или 8 положении группой R₁, где R₁ водород, алканоил с 1 20 атомами углерода или группа -CO-(CH₂)_n-R₇; n 0 5; R₇ фенил, замещенный различными заместителями; R₂ - водород, гидроксил, галоген или алкилсульфониламиногруппа; R₃ водород; R₄ водород, CH₂OH, CH₂-O=CO-R₈ или CH₂-O-CO-(CH₂)_n-R с последующими разъяснениеями; R₅ и R₆ водород, алкил, или арил или аралкил, или R₅ и R₆ совместно представляют алкилен с 4 6 атомами углерода (см. Патент ФРГ DE 2803582). Указано, что соединения обладают фармакодинамической активностью, в частности стимулирующим действием, оказываемым на альфа- или бета- адренорецепторы и допаминовые рецепторы. В числе описанных соединений имеются соединения с группой R₁₀ в положении и имеющие группу R₂ или R₄, отличные от водорода.

Описаны также 2-аминотетралины, в которых ароматический цикл не замещен или замещен в 5, 6, 7 или 8 положении группой R₁, представляющей собой метил, а насыщенный цикл замещен группой R₂, представляющей собой алкил с 1 6 атомами углерода, а аминогруппа замещена группой R₃, представляющей водород или алкил с 1 6 атомами углерода (см. Патент Великобритании 1377356). Сообщается, что эти соединения обладают анальгетической активностью. В качестве примера соединения упомянут 1,1-диметил-2-(N, N-диметиламино)-7-гидрокситетралин. Те же соединения указаны и в Chem. Abstr, 79, 146294, как соединения с анальгетическими и ускоряющим работу кишечника действием.

Описан 1-метил-2-(циклопропиламино)-5-метокситетралин и указано, что соединение обладает местной анестезирующей активностью (см. J. Pharm. Sci. 67, 880-82, 1976) Публикации в Derwent 58247B/32, 40378A/23, 83-729388/32, 83-72987/32, 29348/17 и 06733/05 относятся к карбоксиаминотетралинам. Дополнительный документ 07833/05 относится к 8-амидо- и 8-алкиламидотетралину.

В заявке на патент EP 270947 (1988) раскрыты 8-гидрокси и 8-метокситетралины.

В заявке на патент EP 272534 (1988) раскрыты аминотетралины, в том числе 8-амидопроизводные.

Известны соединения, аналогичные изобретению (см. Hjorth S. Carlsson A. Lindberg P. Sanches D. Wikstron H. Arvidsson L.E. Hacksell V. Nilsson J.L.G. J. Neural Transm. 1982, 55, с. 69; Mellin C. Bjork L. Karlen A. Johansson A. M. Sundell S. Kenne L. Nelson D. L. Anden H. E. Hacksell V. J. Med. Chem. 1988, 31, с. 1130; Cossery J. M. Gozlan H. Sapampinato V. Perdicakis C. Guillaument G. Pichat L. Yamon M. Eiropean J. Pharmacol, 1987, с. 140 143).

Цель изобретения заключается в создании соединений для использования в медицине, особенно соединений с терапевтической активностью по отношению к центральной нервной системе. Другая цель изобретения заключается в создании соединений, оказывающих воздействие на 5-ГТ_IA-рецепторы млекопитающих, включая человека. И еще одна цель изобретения заключается в создании соединений, оказывающих воздействие на подкласс допаминовых рецепторов, известных под названием D₂-рецепторов.

Способы получения этих соединений, их фармацевтическое применение и фармацевтические препараты, использующие подобные соединения, составляют дополнительные аспекты изобретения.

Согласно изобретению предлагаются производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламины общей формулы I где R водород или OCH₃; R₁ представляет собой: a) водород, b) -OH, c) -O(C₁-С₄)алкил, o) -CONR₇R₈, e) -гет, f) -C(O)гет, g) -CF₃, h) -SO₂NH₂, i) галоген, где значение "гет" представляет собой остаток пятичленного гетероцикла, содержащего азот, углерод и в некоторых случаях кислород; R₂ представляет собой: a) водород, b) -(C₁-C₈)алкил, c) -(C₃-C₅)алкенил, d) -(C₃-C₈)алкинил, e) -(CH₂)_m-(C₃-C₈)циклоалкил, f) -(CH₂)_m-арил, g) -триметилсилилметил, h) -(CH₂)_m-CO₂R₆ и C(O)CH₃; R₃ принимает значения R₂ (a h) или i) (CH₂)_m-индол, замещенный C₁-C₄алкоксилом, j) (CH₂)_m-6-фенил-4H-5-триазоло[4,3-a][1,4]бензходиазепинил-1,6-фенил, замещенный в ароматическом кольце галогеном, k) [(2,3-дигидро-1,1-диоксо -3- оксобоензизотиазолил)-(CH₂)_n] -, i) 1,3-бензодиоксолил-(CH₂)_n-, m) R₂ и R₃ вместе с атомом азота образуют R₄ представляет собой: a) водород, b) -(C₁-C₈)алкил, c) -(C₂-C₈)алкилен, d) -(CH₂)_m-(C₃-C₈)циклоалкил, e) -(CH₂)_m-CO₂R₆, f) метилен; R₅ водород или -(C₂-C₈)-алкенил; где R₆ R₇ и R₈ независимо означают: a) водород, b) -(C₁-C₄)алкил, c) -(C₁-C₄)алкарил; где X является: a) -(CR₆R₆)_n-, b) -(CR₆R₆)_n-O-(CR₆R₆)_q-, c) -(CR₆R₆)_n-S-(CR₆R₆)_q-; где m 0 4, n 4 6, p 0 1; g 1 3; а также их фармацевтические приемлемые соли; при условии, что, когда R₁ является гидроксилом или метоксилом, R₄ и оба R₂ и R₃ не могут быть водородом, алкилом или циклопропилметилом, R₂ и R₃, взятые вместе с атомом азота, не могут быть пиперидином; что, когда R₁ -альфа-CONH₂, R₂ и R₃ оба не могут быть пропилом; когда R₁, R₄ и R₅ являются водородом, и либо R₂ или R₃ являются водородом, другой не может быть этиленом.

Предпочтительными являются соединения формулы I, выбранные из следующей группы: 8-(оксазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-N, N-ди-н-пропиламинонафталин или его гидрохлорид; 8-(3-бромизоксазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-N, N-ди-н-пропиламинонафталин или его гидрохлорид.

Особенно предпочтительны соединения I, где R₁ -CO-NR₇R₈, в частности соединения, где группа -CONR₇R₈ является N-алкиламинокарбонилом.

Такими соединениями являются соединения, выбранные из группы, включающей 1,2,3,4-тетрагидро-2-N, N-ди-н-пропиламинонафталин-8-ил-N- бензилкарбоксамид или его соль с малеиновой кислотой; 1,2,3,4-тетрагидро-2,N,N- дициклопропилметиламинонафталин-8-ил-N-метилкарбоксамид; 1,2,3,4-тетрагидро-2-N- циклопропилметиламинонафталин-8-ил-N-метилкарбоксамид, а также 1,2,3,4-тетрагидро-2-N, N- дипропиламинонафталин-8-ил-N-метилкарбоксамид.

Предпочтительны также соединения I, где R₁ -(CO)-гет, в частности (1,2,3,4-тетрагидро-2-N, N- дициклопропилметиламинонафталин-8-ил)(2-пирролил)кетон.

Предпочтительны соединения I, где R₂ и R₃ вместе с атомами азота, к которому они присоединены, образуют цикл В частности, эти соединения выбраны из группы, включающей цис-2,6-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидро-8- метокси-2-нафталинил)морфолин; транс-2,6-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидро-8- метокси-2-нафталинил)морфолин; 4-(1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафталинил)тиоморфолин или его гидрохлорид; 7-[гексагидро-1(2H)-азоцинил] -1-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин или его гидрохлорид; 7-[гексагидро-1(2H)-азоцинил] -5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталинол или его гидрохлорид; 2-(1-пирролидинил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин или его гидрохлорид.

К предпочтительной группе относятся соединения, где R₄ выбирают из группы, включающей C₁-C₈-алкил, C₃-C₈-алкенил, -(CH₂)_m-C₃-C₈-циклоалкил, -(CH₂)_m-CO₂R₆ и -(CH₂)_m-OR₆, где R₆ принимает значения, указанные выше.

К этим соединениям, в частности, относятся соединения, выбранные из следующей группы: транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-(2- пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидно-8-метокси-1-(2-пропенил)-N,N-дипропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-(2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N, 1-дипропил-2-нафтиламино или его гидролхлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-гидрокси-N, 1-дипропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-гидрокси-N,N,1-трипропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N,N,1-трипропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N, 1-ди-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N, 1-ди-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1- циклопропилметил-N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N,1-бис-циклопропилметил-2-нафтиламин или его гидролхлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-(2- пропенил)-N-циклопропилметил-2-нафтиламин или его гидролхлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N, 1-бис-циклопропилметил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-(2-пропенил)-N-циклопропилметил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-(2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-1-(2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-1-(2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-1-(2-пропенил)-N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксиметил-8- метокси-N-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1-(циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидро-8- метокси-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1-(циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1- гидроксиметил-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид, транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1-гидроксиметил-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-гидро-N, 1-ди-(2-пропенил)-2-нафтиламин или его гидрохлорид.

Также следует выделить соединения I, где R₁ метоксигруппа, R₅ C₂-C₈-алкенил, а R₂ и R₃ принимают значение, указанные выше.

К ним, в частности, относятся соединения, выбранные из группы, включающей цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N, 3-дипропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокми-N,3-дипропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-3-пропенил-N-н-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-3-пропенил-N-н-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид.

Предпочтительными являются соединения формулы I, где R₂ и R₃ одинаковы или различны и выбраны из группы, включающей водород, C₃-C₅-алкенил и C₃-C₈-алкенил, и R₁ принимает значения, указанные выше, при условии, что, когда один из R₂ или R₃ водород, тогда другой не может быть 1-пропенилом.

В частности, это относится к соединениям, выбранным из группы, включающей 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N,N-ди-2-пропинил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-2-пропинил-2-нафтиламин, 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N, N-ди-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; N-этил-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-(2-метил-2-пропенил)-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-(2-метил-2-пропенил)-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-N-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-метил-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-метил-N-(2-метил-2-пропенил)-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-N-2-пропинил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-гидрокси-N, N-ди-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-метил-N-2-пропинил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-N, N-ди-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-1- гидроксиметил-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; транс-1,2,3,4-тетрагидро-N,1-ди-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; цис-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-метил-1- гидроксиметил-N-н-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; N-(циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-2-нафтиламин или его гидрохлорид; N-(циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин или его гидрохлорид; N-(циклопропилметил)-1,2,3,4-тетрагидро-8-гидрокси-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-N-метил-N-н-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид.

А также к соединениям, выбранным из группы, включающей 1,2,3,4-тетрагидро-N-2-пропенил-2-нафтиламин или его гидрохлорид, или соединениям, выбранным из группы, включающей 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-метил-N-2-пропенил-2-нафтиламин и его гидрохлорид или 1,2,3,4-тетрагидро-8-метокси-N-2-пропинил-2-нафтиламин.

Из соединений формулы I следует выделить соединения формулы I где R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют значения, указанные выше.

В частности, это относится к соединениям из группы, включающей 1,2,3,4-тетрагидро-1-метенил-8-метокси-N-(2- пропенил)-N-н-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид; 1,2,3,4-тетрагидро-1-метенил-8-метокси-N-метил-N-н-пропил-2-нафтиламин или его гидрохлорид.

К предпочтительным группам относятся соединения, где R водород, R₁ выбирают из группы, включающей CF₃, -SO₂NH₂ и 5-оксаазолил, и R₂ и R₃ могут быть одинаковыми или различными и их выбирают из группы, включающей водород и C₁-C₈-алкил.

Особо предпочтительными соединениями формулы I являются соединения из группы, включающей (+)-8-трифторметил-2-N-н-пропиламинотетралин; (-)-8-трифторметил-2-N-н-пропиламинотетралин; (+)-8-трифторметил-2-N,N-ди-н-пропиламинотетралин; (-)-8-трифторметил-2-N, N-ди-н-пропиламинотетралин; 8-бром-2-N, N-ди-н-пропиламинотетралин, 8-формил-2-N,N-ди-н-пропиламинотетралин; 8-(5-оксазолил)-2-N,N-ди-н-пропиламинотетралин; 8-аминосульфонил-2-N-н-пропиламинотетралин; 8-аминосульфонил-2-(N-аллиламино)тетралин; 8-аминосульфонил-2-(N,N-дипропиламино)тетралин; 8-аминосульфонил-2-(N-(3-фенипропил)амино)тетралин.

Отдельные соединения изобретения обладают селективными фармакологическими свойствами и применимы для лечения расстройств центральной нервной системы, в том числе симптомов депрессии, симптомов психоза, анксиолитических симптомов: приступов паники, обсессивных-компульсивных нарушений, старческого слабоумия, эмоциональных нарушений, связанных со слабоумием, а также для стимулирования сексуальной активности. Отдельные соединения изобретения также применимы для снятия агрессивного состояния, определяемого спутанным делирозным сознанием, и для лечения импотенции. Отдельные соединения изобретения, кроме того, применимы в качестве антидиабетических, противогипертониических средств и средств против ожирения и для лечения сексуальной импотенции.

Соединения изобретения идентифицируются двумя путями: с помощью химического наименования и ссылкой на структурную формулу, указанную на соответствующей схеме. В необходимых случаях на схеме также указана и соответствующая стереохимия.

Разнообразные углеродные фрагменты определяются следующим образом.

Алкил относится к алифатическому углеводородному радикалу нормального или изо-строения, такому как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, изогептил и н-октил.

Алкоксигруппа, представленная в виде OR₁, где R₁- C₁-C₈, относится к алкильному радикалу, присоединенному к остатку молекулы кислорода, и включает разветвленные или неразветвленные формы, такие как метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, н-пентокси-, изопентокси-, неопентокси-, н-гексокси-, изогексокси-.

Алкенил относится к алифатическому радикалу ненасыщенного углеводорода, имеющему двойную связь, и включает как разветвленные, так и неразветвленные формы, такие как этенил-, 1-метил-1-этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 1-пентил, аллил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 4-гексенил, 1-метил-4-гексенил, 3-метил-1-гексенил, 3-метил-1-гексенил, 3-метил-2-гексенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 3-метил-1-гептенил, 3-метил, 2-гептенил, 1-октенил, 2-октенил или 3-октенил.

Циклоалкил относится к радикалу насыщенного циклического углеводорода, такого как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.

Гет относится к гетероциклу с пятью атомами, содержащему азот, углерод и в некоторых случаях кислород, в том числе 2-пирролил, 2-оксазолил, 2-имидазолил, 2-оксазолинил, 2-имидазолинил.

Галоген относится к брому, хлору или фтору.

6-фенил-4H-5-триазоло[4,3-а] [1,4] бензодиазепинил относится к остаткам бензодиазепинов (см. Патенте США 3987052), в том числе к остаткам таких известных CHC-соединений как альпразол и триазол.

Для специалиста очевидно, что соединения изобретения должны иметь хиральные центры. Объем изобретения включает все энантиомерные или диастереомерные формы соединений формулы I как в чистом виде, так и в виде смесей энантиомеров или диастереомеров. Соединения формулы I содержат 1 3 асимметрических атома углерода во фрагменте насыщенного цикла, в том числе атомы углерода цикла, соседствующие с атомами азота. Лечебные свойства соединений могут в большей или меньшей степени зависеть от стереохимии конкретного соединения. Чистые энантиомеры, такие как энантиомерные или диастереомерные смеси, охватываются объемом изобретения.

Для образования неядовитых фармацевтически приемлемых солей соединений изобретения с кислотами могут быть использованы как органические, так и неорганические кислоты. Для иллюстрации приводятся такие кислоты, как серная, азотная, фосфорная, хлористоводородная, лимонная, уксусная, молочная, винная, пальмитиновая, этандисульфоновая, сульфаминовая, янтарная, циклогексилсульфаминовая, фумаровая, малеиновая и бензойная кислота. Такие соли легко получают известными способами.

Соединения изобретения могут быть получены одним из способов, описанных ниже и отраженных на приведенных схемах.

Соединения изобретения, в которых R₁ алкиламидо- или диалкиламидогруппа, а R₂ и R₃ водород или алкил, могут быть синтезированы способом, иллюстрируемым схемой А.

На стадии 1 схемы А замещенный 2-тетралон-А-1 обрабатывают этиленгликолем в присутствии n-толуолсульфокислоты и растворителя, такого как бензол, при температуре кипения в течение примерно 1 8 ч с получением А-2. Исходный замещенный тетралон, к примеру 8-метокситетралон, легко доступен или может быть получен известными способами.

На стадии 2 соединения А-2 превращают в соответствующее гидроксипроизводное А-3 кипячением в реакционной смеси дифенилфосфина и н-бутиллития.

На стадии 3 соединение А-3 вводят в реакцию с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в присутствии хлористого метилена и пиридина с получением тетралина А-4.

На стадии 4 через смесь соединения А-4, ацетата палладия, бис(дифенилфосфино)пропана, диизопропилэтиламина, метанола и диметилсульфоксида пропускают окись углерода и получают соединение А-5.

На стадии 5 соединение А-5 гидролизуют в присутствии основания, такого как гидроокись калия, с получением соединения А-6.

На стадии 6 соединение А-6 и карбонилдиимидазол растворяют в растворителе, таком как ТГФ, и полученный раствор вводят в реакцию с насыщенным раствором аммиака в ТГФ с образованием соединения А-7.

На стадии 7 соединение А-7 растворяют в растворителе, таком как уксусная кислота, и в результате нагревания получают соединение А-8.

На стадии 8 соединение А-8 вводят в реакцию с соответствующим амином в присутствии цианоборгидрида натрия, метанола и уксусной кислоты с получением 2-N-алкиламинопроизводного А-9.

На стадии 9 кипячением соединения А-9 с н-галоидалканом в присутствии карбоната натрия и ацетонитрила получают 2-N, N-диалкиламинопроизводное А-10.

Кроме того, соединения А-5 (B-1) могут быть превращены в соединения формулы I, где R₁ арилкарбонил, способом, иллюстрируемым схемой B.

На стадии 1 раствор соединения B-1 (A-5) вводят в реакцию с аддуктом пиррола в присутствии этилмагнийбромида с получением соединения B-2.

На стадии 2 проводят реакцию соединения B-2 с N-алкиламином в присутствии уксусной кислоты, оксида платины и абсолютного этанола в атмосфере водорода и получают N-алкиламинопроизводное B-3.

На стадии 3 N,N-диалкиломинопроизводное B-4 получают реакцией соединения B-3 с н-галоидалканом в присутствии основания, такого как карбонат натрия, и растворителя, такого как ацетонитрил.

Способы получения соединений формулы I, в которых R₁ представляет водород, OR₆ или SR₆, отражаются способами, иллюстрируемыми схемами C K. В каждом из таких способов в качестве исходных продуктов используют производные 2-тетралона.

Схема C.

На стадии 1 замещенный 2-тетралон C-1, где R₁, R₂ и R₃ имеют вышеуказанные значения, подвергают известным методом восстановительному аминированию.

Схема D.

На стадии 1 замещенный 2-тетралон D-1 восстановительным аминированием превращают в замещенный аминотетралин D-2. На стадии 2 соединение D-2 превращают в 2-аминотетралин D-3, который на стадии 3 восстановительным аминированием превращают в N-замещенный аминотетралин D-4.

Схема E.

На стадии 1 замещенный 2-тетралон E-1 алкилируют в 2-положении алкилгалидом в присутствии основания согласно хорошо известным методам алкилирования с получением соединения E-2. На стадии 2 соединение E-2 подвергают восстановительному аминированию и получают соединение E-3.

Схема F.

На стадии 1 замещенный тетралон F-1 вводят в реакцию с диметилкарбонатом в присутствии основания, такого как ЛДА, с получением соединения F-2. На стадии 2 реакцией соединения F-2 с алкилгалидом в присутствии основания получают соединение F-3. На стадии 3 декарбоксилированием соединения F-3 получают соединение F-4. На стадии 4 соединение F-4 подвергают восстановительному аминированию и получают соединение F-5.

Соединение G.

На стадии 1 замещенный тетралон G-1 (F-2) по известным методикам подвергают восстановительному аминированию. Соединение G-2 реакцией с пропионовым ангидридом в пиридине алкилируют с образованием амида G-3. Восстановлением соединения G-3 восстановителем, таким как ЛАГ, получают соединение G-4. Соединение G-4 на стадии 4 тозилированием с последующим элиминированием в присутствии приемлемого основания превращают известными методами в соединение G-5.

По схеме H, исходя из 2-бромфенилацетилхлорида, получают оптически активный 8-трифторметил-2-N-[(R)-альфа-метилбензил]-2-N-пропиламинотетралин H-8, который затем превращают в соответствующее соединение Н-10.

Схема I показывает получение 8-(5-оксазолил)-2-ди-н-пропиламинотетралина I-4, исходя из 8-бром-2-тетралона.

На схема J показана возможность получения 8-аминосульфонил-2-тетралона, исходя из 8-бром-2-(спиро- 1,3-диоксолан-2-ил)тетралина.

На схеме K показано получение 8-тиоамидо-2-ди-н-пропиламинотетралина.

Способы восстановительного аминирования хорошо известны и в вышеприведенных методиках может быть использован любой из таких способов. Один из таких способов включает реакцию тетралона с амином в присутствии цианоборгидрида натрия и ледяной уксусной кислоты в смеси тетрагилрофуран-метанол.

8-Амидопроизводные A-10 могут быть превращены в соответствующие 8-цианопроизводные реакцией соединения с солью Бургесса с использованием хорошо известных условий реакции. Соль Бургесса может быть получена по известной методике (см. Organic Synthesis, 56, с. 40).

В условиях клиники соединения изобретения обычно могут быть введены перорально, ректально или в виде инъекций в виде фармацевтических препаратов, включающих активный компонент либо в виде свободного основания, либо в виде фармацевтически приемлемой неядовитой соли с кислотой, такой как гидрохлорид, лактат, ацетат, сульфамат, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Применение и введение препаратов больному, подвергаемому лечению в клинике, совершенно очевидно для обычного специалиста в данной области.

В лечебных целях приемлемые ежедневные дозировки соединений изобретения составляют 1 2000 мг для перорального введения, предпочтительно 50 500 мг, и 0,1 100 мг для парентерального введения, предпочтительно 0,5 50 мг.

Соединения изобретения, в которых R₁ находится 8-положении в ароматическом цикле, являются очень селективными агонистами 5-ГТ_IA-рецептора с незначительной допаминэргической активностью или ее отсутствием. Отношение ИК₅₀ допамина D₂ к 5-ГТ_IA для данных по связыванию, полученных in vitro и приведенных в табл. 1, для одного из соединений изобретения показывает селективность к 5-ГТ_IA-рецептору.

Соединения изобретения, как показано, обладают высокой пероральной потенцией и продолжительной длительностью действия. Оба эти признака полезны для эффективного клинического лечения.

Возможность применения соединений изобретения для лечения расстройств центральной нервной системы показана в поведенческих, физиологических и биохимических испытаниях, методики которых приводятся ниже.

Связывание. Ингибирование связывания 8-OH-DPAT в гомогенате бычьего мозга. Потенция приведена в дозировке (нМ), необходимой для ингибирования на 50 связывания DPAT (ИК₅₀). Данным испытанием измеряют способность связывания с 5-гидрокситриптаминовым (5-ГТ_IA) рецептором.

Гипотермия. Четырем мышам подкожно инъектируют испытываемое соединение, начиная с дозировки 30 мг/кг. Спустя 20 мин подсчитывают число зверьков, температура тел которых понизилась на 2^oC или ниже. Если все четыре мыши достигают указанного критерия, в этом случае лекарство считают активным и последующие показания снимают через 60 и 120 мин после введения лекарства. В минутах указывают время для последнего статистически значительного влияния лекарства на среднюю температуру тела. Для всех активных соединений дозировки снижают с интервалом 0,5log до момента, пока не обнаружится доза, не понижающая температуру тела на 2^oC ни у кого из испытываемых зверьков. Потенцию выражают в ЭД₅₀ в мг/кг (доза, необходимая для понижения температуры у двух из четырех мышей) и подсчитывают согласно статистике Спирмана-Карбера.

Разряд симпатического нерва (РСН). Выявляют вводимую (в. в. ) дозу (мг/кг), вызывающую снижение на 50 РСН у анестезированных хлоралозом кошек, а также максимальное ингибирование симпатической активности, наблюдаемой в испытываемом интервале дозировок (0,002 1 мг/кг в.в.).

КД РСН/МАКС. Кровяное давление у анестезированных хлоралозом кошек в процентах от контроля при дозировке, вызывающей снижение РСН на 50 и максимальное понижение кровяного давления в процентах от контроля для тех же кошек, наблюдаемое в интервале дозировок (0,001 1 мг/кг в.в.).

Биологи