Производные имидазола или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры и способ их получения

Производные имидазола или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры и способ их получения

Реферат

 

Соединения формулы /1/: , /где R¹ - водород, алкил, циклоалкил или алканоил; R² - одинарная связь, алкилен или алкилиден; R³ и R⁴ - каждый представляет собой водород или алкил; R⁶ - карбоксил или тетразол-5-ил; и X - кислород или сера/ и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры являются антагонистами ангиотензина-11 и могут быть использованы для лечения и профилактики гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний. 4 с. и 17 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к ряду новых производных имидазола, которые являются антагонистами ангиотензина-II /далее как A-II/ и потом могут быть использованы для лечения и профилактики болезней, возникающих от гипертонии, и для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Изобретение касается также способов и композиций для использования этих новых соединений, а также способов их получения.

Известно, что ренин-ангиотензивная система дает один из важных механизмов поддержания постоянства кровяного давления у животных. Эта система активируется, когда понижается кровяное давление или падает концентрация ионов натрия в жидкостях в теле. В результате активируются фермент ренин и фермент превращения ангиотензина /далее как обычная аббревиатура "АСЕ"/ и действуют на ангиотензиноген, который сначала разлагается под действием ренина с образованием ангиотензина-I /далее как AI/. AI затем превращается под действием АСЕ в AII. Поскольку AII вызывает сильное сужение кровеносных сосудов и ускоряет секрецию альдостерона /вырабатываемый надпочечниками гормон, который регулирует выделение натрия почками и тем самым поддерживает баланс соли и воды в жидкостях, находящихся в теле/, активация системы приводит к повышению кровяного давления. Ингибиторы /супрессоры/ ренин-ангиотензионной системы, такие, как ингибиторы ренина, ингибиторы АСЕ и антагонисты AII, расширяют кровеносные сосуды, понижают кровяное давление и улучшают функцию кровообращения, что является основой использования этих средств в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время клинически используют только ингибиторы АСЕ, но проводятся исследования и ингибиторов ренина, и антагонистов AII для такого применения. Из них уже многие годы известны некоторые антагонисты AII типа пептидов, такие, как саралазин, а некоторые непептидного типа антагонисты открыты лишь недавно /например, как раскрыто в публикациях европейских патентов N 28833, 28834, 245637, 253310, 323841, 324377 и 492105 и в заявке Кокаи N ShO 57-98270 на патент Японии/. Однако наиболее близким предшествующим уровнем техники являются публикация европейского патента N 324377 и публикация патента Германии N 4036706.

В публикации европейского патента N 324377 раскрыт ряд производных 1-/замещенный фенил/-, 1-/замещенный фенетил/- или 1-/замещенный бензил/-имидазола, которые, как сказано, обладают способностью угнетать активность AII. В число этих известных соединений входит ряд производных 1-дифенилметилимидазола, которые, однако, отличаются от соединений в соответствии с настоящим изобретением по природе заместителя в положении 4 имидазола.

В публикации патента Германии N 40367066 также раскрыт ряд таких соединений, аналогичным образом отличающихся от соединений в соответствии с настоящим изобретением. Но активность всех этих известных соединений, включая те, что раскрыты в публикации европейского патента N 324377 и публикации патента Германии N 4036706, недостаточна, и для получения лучших клинических результатов ведется поиск более сильнодействующих антагонистов AII.

Заявителями открыт новый ограниченный ряд производных 1-/дифенилметил/имидазол-5-карбоновой кислоты, имеющих некоторые специфические заместители в положении 4 имидазола и в результате этого имеющих отличную активность как рецепторных антагонистов AII и, следовательно, пригодных служить в качестве лекарственных препаратов против повышенного кровяного давления и для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, в соответствии с изобретением предлагаются соединения формулы /1/: где R¹ Атом водорода, алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 6 атомов углерода в кольце, или алканоильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода; R² одинарная связь или алкиленовая или алкилиденовая группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода; R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из атомов водорода и алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода; R⁶ карбоксильная группа или тетразол-5-ильная группа; X атом кислорода или серы; и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

В соответствии с изобретением предлагается также фармацевтическая композиция для лечения или профилактики гипертонии или сердечно-сосудистого заболевания, которая содержит эффективное количество антигепертензивного вещества в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, причем антигипертензивное вещество выбирают из группы, состоящей из соединений формулы /1/ и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.

Еще в соответствии с изобретением предлагается способ лечения или профилактики гипертонии или сердечно-сосудистого заболевания, которое содержит эффективное количество антигипертензивного вещества в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, причем антигипертензивное вещество выбирают из группы, состоящей из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров. Еще в соответствии с изобретением предлагается способ лечения или профилактики гипертонии или сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего животного, например человека, который включает в себя введение в организм упомянутого млекопитающего животного эффективного количества антигипертензивного вещества, которое выбирают из группы, состоящей из соединений формулы /1/ и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.

И еще в соответствии с изобретением предлагаются способы получения соединений формулы /1/ и их фрамацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, которые более подробно описаны ниже.

Когда R¹, R³ или R⁴ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, это может быть группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, примерами которой являются метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, фтор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, неопентильная, трет-пентильная, 2-метилбутильная, 1-этилпропильная, 4-метилпентильная, 3-метилпентильная, 2-метилпентильная, 1-метилпентильная, 3,3-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная, 1,1-диметилбутильная, 1,2-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная, 2,3-диметилбутильная, 2-этилбутильная, гексильная и изогексильная группы. Из них предпочтительными являются алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная и изобутильная группы, более предпочтительно метильная и этильная группы и наиболее предпочтительно метильная группа.

Когда R¹ представляет собой циклоалкильную группу, она имеет от 3 до 6 атомов углерода в кольце, и примерами являются циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная и циклогексильная группы, предпочтительно циклопропильная группа.

Когда R¹ представляет алканоильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, это может быть группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, примерами которой являются формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, пивалоильная, валериальная и гексаноильная группы, из которых предпочтительными являются ацетильная и пропионильная группы, наиболее предпочтительно ацетильная группа.

Когда R² представляет собой алкиленовую или алкилиденовую группу, то это двухвалентная группа предельного алифатического углеводорода, имеющая от 1 до 4 атомов углерода. Когда две "свободные валентности находятся у одного и того же атома углерода, группу обычно называют "алкилиденовой", когда же они имеются у разных атомов углерода, группу обычно называют "алкиленовой". Термин "алкиленовая" часто также используют как охватывающий оба типа группы. Примерами таких групп являются метиленовая, этиленовая, триметиленовая, пропиленовая, этилэтиленовая, тетраметиленовая, этилиденовая, пропилиденовая, бутилиденовая и изобутилиденовая группы, из которых предпочтительными являются те группы, которые имеют 1 или 2 атома углерода, в частности, метиленовая группа.

Соединения в соответствии с изобретением содержат карбоксильную группу в положении 5 имидазольной группы и могут содержать другую карбоксильную группу, если это R⁶. Эти группы могут, конечно, образовывать сложные эфиры. Нет особого ограничения на природу эфирной группы в том, случае, если соединение, когда оно предназначено для лечебных целей, фармацевтически приемлемо /т.е. оно не менее активно или неприемлемо менее активно, чем свободная кислота, и не более токсично или неприемлемо более токсично, чем свободная кислота/. Когда же соединение предназначено не для лечебных целей, а, например, служит в качестве промежуточного химического продукта в получении других возможно более активных соединений, то даже это ограничение не накладывается. В общем же может быть использована любая защитная группа, обычно используемая в области химии синтетических органических соединений, или любая сложно-эфирная группа, способная к превращению в карбоксильную группу при физиологических условиях с образованием пролекарства.

Соединения формул /1/ и их сложные эфиры могут быть вместе представлены посредством формулы /1a/: /в которой R¹, R², R³, R⁴ и X такие, как указаны выше; R⁵ атом водорода или сложно-эфирная группа; и R⁶ - карбоксильная группа, этерифицированная карбоксильная группа, или тетразол-5-ильная группа.

Примерами таких сложно-эфирных групп, которые может представлять собой R⁵ или которые могут быть включены в этерифицированную карбоксильную группу, представленную радикалом R⁶ являются: алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие, как те, что указаны в качестве примера выше в связи с R¹ и т.д.

галогеналкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие, как фторметил, трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-иодэтил, 3-хлорпропил, 4-фторбутил и 6-иодгексил, из которых предпочтительными являются 2,2,2-трихлорэтильная и 2-хлорэтильная группы; гидроксильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода и имеющие по крайней мере одну, а предпочтительно 1 или 2 гидроксигруппы, такие, как 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, 3-гидроксипропил, 3,4-дигидроксибутил и 4-гидроксибутил, из которых предпочтительной является 2-гидроксиэтильная группа; алкоксиальные и алкоксиалкоксиалкильные группы, в которых алкоксильная часть или каждая алкоксильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода и алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, например, метоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 3-метоксипропил, 4-метоксибутил, пропоксиметил, бутоксиметил и 2-метоксиэтоксиметил, из которых предпочтительной является метоксиметильная группа; фенацильная группа: алкоксикарбонилалкильные группы, в которых алкоксильная часть имеет от 1 до 8 атомов углерода и алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, такие, как метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, пропоксикарбонилметил, изопропоксикарбонилметил, бутоксикарбонилметил, трет-бутоксикарбонилметил, пентилоксикарбонилметил, гексилоксикарбонилметил, гептилоксикарбонилметил, октилоксикарбонилметил, 2-метоксикарбонилэтил, 2-этоксикарбонилэтил, 2-пропоксикарбонил этил, 2-изопропоксикарбонилэтил, 2-бутоксикарбонилэтил, 2-трет-бутоксикарбонилэтил, 2-пентилоксикарбонилэтил, 2-гексилоксикарбонилэтил, 2-гептилоксикарбонилэтил, 2-октилоксикарбонилэтил, 3-метоксикарбонилпропил, 3-этоксикарбонилпропил, 4-метоксикарбонилбутил, 4-этоксикарбонилбутил, 5-метоксикарбонилпентил, 5-этоксикарбонилпентил, 6-метоксикарбонилгексил и 6-этоксикарбонилгексил, из которых предпочтительной является метоксикарбонилметильная группа; цианалкильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, такие, как цианметил, 2-цианэтил, 3-цианпропил, 4-цианбутил, 5-цианпентил и 6-циангексил, из которых предпочтительными являются цианметильная и 2-цианэтильная группы; алкилтиометильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, такие, как метилтиометил, этилтиометил, пропилтиометил, бутилтиометил, пентилтиометил и гексилтиометил, из которых предпочтительными являются метилтиометильная и этилтиометильная группы; арилтиометильные группы, в которых арильная часть представляет собой карбоциклическое ароматическое кольцо, имеющее от 6 до 10 кольцевых атомов углеродов и является незамещенной или замещенной /предпочтительно незамещенной/, например фенилтиометильная и нафтилтиометильная группы; алкансульфонилалкильные группы, в которых каждая алкильная часть /которая может быть такой же самой, как каждая другая, или отличной от каждой другой имеет от 1 до 6 атомов углерода и в которой алкановая часть является незамещенной или замещенной по крайней мере одним атомом галогена, например 2-метансульфонилэтильная и 2-трифторметансульфонилэтильная группы; арилсульфонилалкильные группы, в которых арильная часть имеет от 6 до 10 атомов углерода в кольце и алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, причем арильная часть является незамещенной или замещенной предпочтительно по крайней мере одной алкильной группой, например 2-бензолсульфонилэтил, 2-/1-нафталинсульфонил/-этил, 2-п-толуолсульфонилэтил, 3-бензолсульфонилпропил, 3-/1-нафталинсульфонил/пропил, 3-п-толуолсульфонилпропил, 6-бензолсульфонилгексил, 6-/1-нафталинсульфонил/гексил, 6-п-толуолсульфонилгексил, бензолсульфонилметил и п-толуолсульфонилметил, а предпочтительно 2-бензолсульфонилэтильная и 2-п-толуолсульфонилэтильная группы; аралкильные группы, в которых алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, замещена по крайней мере одной, а предпочтительно 1-3 арильными группами, которые имеют от 6 до 10 атомов углерода в кольце и которые являются незамещенными или замещенными /предпочтительно незамещенными/; примерами являются бензил, дифенилметил, трифенилметил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, фенетил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил, 1-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил и 6-фенилгексил, из которых предпочтительными являются бензильная, дифенилметильная и 1-нафтилметильная группы, а наиболее предпочтительной бензильная группа; арильные группы, имеющие от 6 до 10 /предпочтительно 6 или 10/ атомов углерода в кольце, которые могут быть незамещенными или замещенными /предпочтительно незамещенными/, например фенильная и нафтильная группы, из которых предпочтительной является фенильная группа; алканоилоксиалкильные группы, в которых и алканоильная, и алкильная части имеют от 1 до 6 атомов углерода, например формилоксиметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, валерилоксиметил, изовалерилоксиметил, гексаноилоксиметил, 1-формилоксиэтил, 1-ацетоксиэтил, 1-пропионилоксиэтил, 1-бутиридлоксиэтил, 1-пивалоилоксиэтил, 1-валерилоксиэтил, 1-изовалерилоксиэтил, 1-гексаноилоксиэтил, 2-формилоксиэтил, 2-ацетоксиэтил, 2-пропионилоксиэтил, 2-бутирилоксиэтил, 2-пивалоилоксиэтил, 2-валерилоксиэтил, 2-изовалерилоксиэтил, 2-гексаноилоксиэтил, 1-формилоксипропил, 1-ацетоксипропил, 1-пропионилоксипропил, 1-бутирилоксипропил, 1-пивалоилоксипропил, 1-валерилоксипропил, 1-изовалерилоксипропил, 1-гексаноилоксипропил, 1-ацетоксибутил, 1-пропионилоксибутил, 1-бутирилоксибутил, 1-пивалоилоксибутил, 1-ацетоксипентил, 1-пропионилоксипентил, 1-бутирилоксипентил, 1-пивалоилоксипентил и 1-пивалоилоксигексил, из которых предпочтительными являются группы формилоксиметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, 1-формилоксиэтил, 1-ацетоксиэтил, 1-пропионилоксиэтил, 1-бутирилоксиэтил и 1-пивалоилоксиэтил, более предпочтительны группы ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, 1-ацетоксиэтил, 1-пропионилоксиэтил, 1-бутирилоксиэтил и 1-пивалоилоксиэтил, а наиболее предпочтительны пивалоилоксиметильная и 1-пивалоилоксиэтильная группы; циклоалканокарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкановая часть имеет 5 или 6 атомов углерода в кольце, а алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, например циклопентанкарбонилоксиметил, циклогексанкарбонилоксиметил, 1-циклопентанкарбонилоксиэтил, 1-циклогексанкарбонилоксиэтил, 1-циклопентанкарбонилоксипропил, 1-циклогексанкарбонилоксипропил, 1-циклопентанкарбонилоксибутил и 1-циклогексанкарбонилоксибутил, из которых предпочтительными являются группы циклопентанкарбонилоксиметил, циклогексанкарбонилоксиметил, 1-циклопентанкарбонилоксиэтил и 1-циклогексанкарбонилоксиэтил; алкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых алкоксильная и алкильная части имеют от 1 до 6 атомов углерода, например метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилокстимел, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, пентилоксикарбонилоксиметил, гексилоксикарбонилоксиметил, 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил, 1-пропоксикарбонилоксиэтил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил, 1-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-изобутоксикарбонилоксиэтил, 1-пентилоксикарбонилоксиэтил, 1-гексилоксикарбонилоксиэтил, 2-метоксикарбонилоксиэтил, 2-этоксикабонилоксиэтил, 2-пропоксикарбонилоксиэтил, 2-изопропоксикарбонилоксиэтил, 2-бутоксикарборнилоксиэтил, 2-изобутоксикарбонилоксиэтил, 2-пентилоксикарбонилоксиэтил, 2-гексилоксикарбонилоксиэтил, 1-метоксикарбонилоксипропил, 1-этоксикарбонилоксипропил, 1-пропоксикарбонилоксипропил, 1-изопропоксикарбонилоксипропил, 1-бутоксикарборнилоксипропил, 1-изобутоксикарбонилоксипропил, 2-пентилоксикарбонилоксипропил, 1-гексилоксикарбонилоксипропил, 1-метоксикарбонилоксибутил, 1-этоксикарбонилоксибутил, 1-пропоксикарбонилоксибутил, 1-изопропоксикарбонилоксибутил, 1-бутоксикарбонилоксибутил, 1-изобутоксикарбонилоксибутил, 1-метоксикарбонилоксипентил, 1-этоксикарборнилоксипентил, 1-метоксикарбонилоксигексил и 1-этоксикарбонилоксигексил, из которых предпочтительными являются группы метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил, 1-пропоксикарбонилоксиэтил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил, 1-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-изобутоксикарбонилоксиэтил, 1-метоксикарбонилоксипропил, 1-этоксикарбонилоксипропил, 1-пропоксикарбонилоксипропил, 1-изопропоксикарбонилоксипропил, 1-бутоксикарбонилоксипропил, 1-изобутоксикарбонилоксипропил, 1-метоксикарбонилоксибутил, 1-этоксикарбонилоксибутил, 1-пропоксикарбонилоксибутил, 1-изопропоксикарбонилоксибутил, 1-бутоксикарбонилоксибутил и 1-изобутоксикарбониоксибутил, более предпочтительны группы метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилосиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил, 1-пропоксикарбонилоксиэтил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил, 1-бутоксикарбонилоксиэтил и 1-изобутоксикарбонилоксиэтил, а наиболее предпочтительные группы метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил и 1-изопропоксикарбонилоксиэтил; Циклоалкилоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода в кольце и алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, например циклопентилоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, 1-циклопентилоксикарбонилоксиэтил, 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил, 1-циклопентилоксикарбонилоксипропил, 1-циклогексилоксикарбонилоксипропил, 1-циклопентилоксикарбонилоксибутил и 1-циклогексилоксикарбонилоксибутил, из которых предпочтительными являются циклопентилоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, 1-циклопентилоксикарбонилоксиэтил и 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил; [5-/Арил или алкил/-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метильные группы, в которых арильная группа является карбоциклической ароматической группой, имеющей от 6 до 10 /предпочтительно 6 или 10/ атомов углерода в кольце, и является замещенной, предпочтительно атомом галогена, алкильной группой или алкоксильной группой, или незамещенной /предпочтительно незамещенной/, а алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода, например /5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил, [5-/4-метилфенил/-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, [5-/4-метоксифенил/-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, [5-/4-фторфенил/-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, [5-/4-хлорфенил/-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, /5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил, /5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил, /5-пропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/-метил, /5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил и /5-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил, из которых предпочтительными являются группы /5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил, /5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил и /5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил и /5-этил-2 -оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил, а наиболее предпочтительна /5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метильная группа; и фталидильная группа.

В указанных группах, когда предпочитают, чтобы арильная была замещенной, примерами подходящих заместителей являются: алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие, как те, что были упомянуты в качестве примера выше в связи с R¹ и т.д. си-, пропокси-, изопропокси-, трет-бутокси-, пентилокси-и гексилоксигруппа; атомы галогена, такие, как атомы фтора, хлора, брома и иода; предпочтительно алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода и атомы фтора, хлора и брома, а наиболее предпочтительно метильная, этильная, метокси- или этоксигруппа или атом фтора или хлора.

Примерами таких сложно-эфирных групп являются: алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; фенильные группы, которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных групп, этильных групп, метоксигрупп, этоксигрупп, атомов фтора или атомов хлора; нафтильные группы; бензильные группы, которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных групп, этильных групп, метоксигрупп, этоксигрупп, атомов фтора и атомов хлора; дифенилметильные группы; нафтилметильные группы; алканоилоксиалкильные группы, в которых алканоильная часть имеет от 1 до 5 атомов углерода, а алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода; циклоалканкарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкановая часть имеет 5 или 6 атомов углерода в кольце, а алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода; алкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых алкоксильная, и алкильная части имеют от 1 до 4 атомов углерода; циклоалкилоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода в кольце, а алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода; [5-фенил- или 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода; и фталидильная группа.

Еще более предпочтительными сложно-эфирными группами являются: алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; бензильная группа; алканоилоксиалкильные группы, в которых алканоильная часть имеет от 1 до 5 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода; циклоалканкарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкановая часть имеет 5 или 6 атомов углерода в кольце, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода; алкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых алкоксильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода; циклоалкилоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода в кольце, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода; [5-фенил-, 5-метил-, или 5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] -метильные группы; и фталидильная группа.

Наиболее предпочтительными сложно-эфирными группами являются пивалоилоксиметильная, этоксикарбонилоксиметильная, 1-/этоксикарбонилокси/этильная, изопропоксикарбонилоксиметильная, 1-/изопропоксикарбонилокси/этильная, /5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метильная и фталидильная группы.

Соединения в соответствии с изобретением могут также образовывать соли. Примерами таких солей являются: соли с щелочным металлом, таким, как натрий, калий или литий; соли с щелочно-земельным металлом, таким, как магний, барий или кальций; соли с другим металлом, таким, как алюминий; соли аммония; органические основные соли, такие, как соль триэтиламина, диизопропиламина, гуанидина или дициклогексиламина; и соли с основной аминокислотой, такой, как лизин или аргинин. Кроме того, поскольку соединение в соответствии с изобретением содержит атом основного азота в своей молекуле, то оно может образовывать соли присоединения кислот. Примерами таких солей присоединения являются: соли с минеральными кислотами, в частности галогенводородными кислотами /такими, как фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота или хлористоводородная кислота/, азотной кислотой, угольной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой; соли с низшими алкилсульфокислотами, такими, как метансульфокислота, трифторметансульфокислота или этансульфокислота или п-толуолсульфокислота; соли с органическими карбоновыми кислотами, такими, как уксусная, фумаровая, винная, щавелевая, малеиновая, яблочная, янтарная, бензойная, миндальная, аскорбиновая, молочная, глюконовая или лимонная кислота; и соли с кислыми аминокислотами; такими, как глутаминовая или аспарагиновая кислота.

Соединения в соответствии с изобретением могут содержать в своих молекулах один или несколько асимметрических атомов углерода и в таких случаях могут образовывать оптические изомеры. Хотя все они представлены здесь с одной единственной молекулярной формулой, изобретение охватывает и отдельные, изолированные изомеры, и смеси, включая их рацематы. При использовании технологий стереоспецифического синтеза или использования в качестве исходных материалов оптически активных соединений могут быть непосредственно получены отдельные изомеры, с другой стороны, соли получают смесь изомеров, то отдельные изомеры могут быть получены с помощью традиционных методов разделения.

Из предлагаемых в соответствии с изобретением соединений являются предпочтительными те соединения формулы /1/ или /Ia/ и их соли и /когда это им свойственно/ сложные эфиры, в которых: /A/ R¹ атом водорода, метильная группа, этильная группа, циклопропильная группа или ацетильная группа, особенно метильная или этильная группа; /B/ R² одинарная связь, метиленовая группа, этиленовая группа или этилиденовая группа; /C/ R³ и R⁴ одинаковые или разные и каждый представляет собой атом водорода, метильную или этильную группу, особенно метильную или этильную группу; /D/ R⁵ атом водорода, алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, фенильная группа, фенильная группа, замещенная по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных, этильных/ метокси-, этоксигрупп, атомов фтора и атомов хлора, нафтильная группа, бензильная группа бензильная группа, замещенная по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных групп, этильных групп, метоксигрупп, этоксигрупп, атомов фтора и атомов хлора, дифенилметильная группа, нафтилметильная группа, алканоилоксиалкильная группа, в которой алканоильная часть имеет от 1 до 5 атомов углерода, а алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода, циклоалканкарбонилоксиалкильная группа, в которой циклоалкановая часть имеет 5 или 6 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1 4 атома углерода, алкоксикарбонилоксиалкильная группа, в которой алкоксильная и алкильная части имеют от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкилоксикарбонилоксиалкильная группа, в которой циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода, а алкильная часть имеет от 1 до 5 атомов углерода, /5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метильная группа, /5-алкил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метильная группа, в которой алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода, или фталидильная группа; /E/ R⁶ карбоксигруппа или тетразол-5-ильная группа.

Особенно предпочтительными являются те соединения формулы /Ia/ и их соли и сложные эфиры, в которых R¹ такой, как указан выше в /A,/ R² такой, как указан выше в /B/, R³ и R⁴ такие, как указаны выше в /C/, R⁵ такой, как указан выше в /D/ и R⁶ такой, как указан выше в /E/.

Более предпочтительными соединениями в соответствии с изобретением являются те соединения формулы /I/ или /Ia/ и их соли и /когда это им свойственно/ сложные эфиры, в которых: /F/ группа формулы R¹ X R² метоксиметильная группа, этоксиметильная группа, 1-метоксиэтильная группа, 2-метоксиэтильная группа, 2-этоксиэтильная группа, метилтиометильная группа, этилтиометильная группа, 2-этилтиоэтильная группа, метилтиогруппа или этилтиогруппа; /G/ R³ и R⁴ одинаковые или разные и каждая представляет собой метильную или этильную группу; /H/ R⁵ атом водорода, алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, бензильная группа, алканоилоксиалкильная группа, в которой алканоильная часть имеет от 1 до 5 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода, циклоалканкарбонилоксиалкильная группа, в которой циклоалкановая часть имеет 5 или 6 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода, алкоксикарбонилоксиалкильная группа, в которой алкоксильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода, циклоалкилоксикарбонилоксиалкильная группа, в которой циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода, /5-фенил-, 5-метил- или 5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метильная группа или фталидильная группа.

Особенно предпочтительными являются те соединения формулы /Ia/ и их соли и сложные эфиры, в которых R¹ X R² такая же, как указано выше в /F/, R³ и R⁴ такие же, как указаны выше в /G/, R⁵ такой, как указан выше в /H/ и R⁶ такой, как указан выше в /E/.

Наиболее предпочтительными соединениями в соответствии с изобретением являются те соединения формулы /1/ или /Ia/ или их соли и /когда это им свойственно/ сложные эфиры, в которых: 1/ группа формулы R¹-X-R² метоксимельная группа, этоксиметильная группа, метилтиометильная группа, метилтиогруппа или этилтиогруппа; /J/ R³ и R⁴ оба представляют собой метильные группы; и /K/ R⁵ атом водорода, пивалоилоксиметильная группа, этоксикарбонилоксиметильная группа, /1-этоксикарбонилокси/-этильная группа, изопропоксикарбонилоксиметильная группа, /5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метильная группа или фталидильная группа.

Особенно предпочтительны те соединения формулы /Ia/ и их соли и сложные эфиры, в которых R¹-X-R² такая, как указана выше в /I/, R³ и R⁴ такие, как указаны выше в /J/, R⁵ такой, как указанные выше в /K/, и R⁶ такой, как указан выше в /E/.

Конкретными примерами соединений в соответствии с настоящим изобретением являются те соединения показанной выше формулы /Ia/, в которых R¹ X - R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ такие, как указаны в табл. 1. В табл. 1 использованы следующие аббревиатуры: Bn бутил Et этил Etc этоксикарбонил Me метил Mod /5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил Phth 3-фталидил Pom пивалоилоксиметил Pr пропил iPr изопропил iPrc изопропоксикарбонил Tz тетразол-5-ил Из соединений, проиллюстрированных выше, предпочтительными являются соединения 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 17, 18, 19, 20, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 8586, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148 149, 150, 151, 152, 153, 230, 231, 232, 233, 236, 237, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 286, 287, 288, 289, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 337, 338, 339 и 340; и более предпочтительными являются соединения 1, 2, 3, 4, 17, 18, 19, 20, 23, 24, 25, 26, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 231, 233, 247, 253, 260, 265, 270, 275, 278, 282, 284, 286, 301, 308, 311, 314, 317, 320, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337338 и 339.

Наиболее предпочтительными конкретными соединениями являются соединения N: 2.4-/1-гдрокси-1-метилэтил/2-метоксиметил-1- -[2-/тетразол-5-ил/фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоновая кислота; 4. 2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/1-{ -4 -[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоновая кислота; 26. 2-этилтио-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{ 4-[2-/тетразол-5-ил/фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоновая кислота; 86. пивалоилоксиметил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метоксиметил-1-4-[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат; 88. пивалоилоксиметил 2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{ 4-[-/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат; 94. пивалоилоксиметил 2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{ 4-[2-тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат; 96. /5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метоксиметил-1-{ 4-[2-/тетразол-5- ил/фенил]фенил}-метилимидазол-5-карбоксилат; 98. /5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил 2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{ 4-[2-/тетразол-5- ил/фенил]фенил}-метилимидазол-5-карбоксилат; 104. /5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил 2-этилтио-4-/1-дигидро-1-метилэтил/-1-{4-[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил-метилимидазол-5-карбоксилат; 106. этоксикарбонилоксиметил 4- /1-гидрокси-1-метилэтил-2/-метоксиметил-1-{-[2-/тетразол-5- ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат; 108. этоксикарбонилоксиметил 2-этоксиметил-4- /гидрокси-1-метилэтил/-1-{ -[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилат; 114. этоксикарбонилоксиметил 2-этилтио-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-4-[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат; 116. изопропилоксикарбонилоксиметил 4-/1-гидрокси-1- метилэтил-/2-метоксиметил-1-{4-[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилат; 118. изопропилоксикарбонилоксиметил-2-этоксиметил-4- /1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{4-[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилат; и 124. изопропоксикарбонилоксиметил 2-этилтио-4- /1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{4-[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилат; и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены самыми разнообразными способами, хорошо известными в области получения соединений этого типа. Например, они могут быть получены путем введения в химическое взаимодействие соединения формулы /II/: где R², R³, R⁴ и X такие, как указаные выше; R^1a когда X представляет собой атом кислорода: атом водорода, алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 6 атомов углерода, или группа формулы R⁷CO-, где R⁷ атом водорода, алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, или арильная группа, имеющая от 6 до 10 атомов углерода в кольце; или когда X представляет собой атом серы: алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 6 атомов углерода, меркапто-защитная группа или упомянутая группа формулы R⁷CO-; и R^5a карбоксизащитная группа, с соединением формулы /III/: