Серосодержащие производные имидазола, способ их получения, новые промежуточные соединения и фармацевтическая композиция

Серосодержащие производные имидазола, способ их получения, новые промежуточные соединения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве фармацевтических средств. Сущность изобретения: продукт - серосодержащие производные имидазола формулы I: , где R₁ обозначает алкил; R₂ означает водород, гидроксиметил, карбоксигруппу и т.д.; R₃ обозначает карбоксигруппу, гидроксиметил, тио(низший)алкил, карбокси(низший алкил), водород, формил и т. д; m равно 1; Y обозначает фенил, замещенный метокси- или карбоксигруппой или бифенил, не замещенный или замещенный цианогруппой, карбоксигруппой, низшей алкилкарбоксильной группой или тетразолином. Реагент 1: соединение формулы II: Реагент 2: соединение формулы III: Z-(CH₂)_m-Y¹, где Z означает атом галогена или сульфонат. Продукт формулы II. Фармацевтическая композиция, обладающая гипотензивной активностью, содержащая в качестве действующего начала соединения формулы I в эффективном количестве и фармацевтические добавки. 4 с.п. и 1 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новым серосодержащим производным имидазола, способу их получения, к новым промежуточным соединениям и фармацевтической композиции на основе новых производных имидазола.

В частности, изобретение относится к серосодержащим производным имидазола общей формулы I: в которой R₁ означает алкил, R₂ означает водород, гидроксиметил, карбоксигруппа, группа формулы -S (= O)₂ A, где A -низший алкил или фенил, группа формулы -S(=O)₂(CH₂)_k B, где k 1 и 2, B низшая алкоксигруппа или гидроксигруппа, группа формулы -S-D, где D незамещенный фенил или фенил, замещенный галогеном, низшей алкоксигруппой, низший алкил, возможно, замещенный галогеном, и трифторметил, причем атом серы в группах S-фенил и S-алкил может быть окислен до S(O), группа формулы: -S-CH₂-E где E галоген, гидроксигруппа, фенил, замещенный низшей алкоксигруппой, R₃ означает карбокси, гидроксиметил, тио(низший)-алкил, карбокси(низший)алкил, водород, формил, группу формул: -CH₂-O-C(CH₃)₂-O, группу -S-фенил, возможно замещенный радикалом метокси или фтором, причем атом серы в S-алкиле и S-фениле может быть окислен до -S(O)- или до -S(O)₂, группу -S-CH₂-фенил, У означает фенил, замещенный метокси или карбоксигруппой, или бифенил, не замещенный или замещенный цианогруппой, карбоксигруппой, низший алкилкарбонильной группой, или тетразолил, m означает 1, обладающим гипотензивной активностью.

Изобретение относится также к способу получения серосодержащих производных амидазола общей формулы 1: в которой R₁ означает алкил, R₂ означает водород, гидроксиметил, карбоксигруппу, группу формулы: -S(= O)₂ A, где A низший алкил или фенил, группу формулы: -S(=O)₂(CH₂)_k B, где k 1 и 2, B низшая алкоксигруппа или гидроксигруппа, группу формулы S-D, где D незамещенный фенил или фенил, замещенный галогеном, низшей алкоксигруппой, низший алкил, возможно замещенный галогеном, и трифторметил, причем атом серы в группах S-фенил и S-алкил может быть окислен до S(O), группу формулы: -S-CH₂-E, где E галоген, гидроксигруппа, фенил, замещенный низшей алкоксигруппой, R₃ означает карбокси, гидроксиметил, тио(низший)-алкил, карбокси(низший)алкил, водород, формил, группу формул: -CH₂-O-C(CH₃)₂-O, группу -S-фенил, возможно замещенный радикалом метокси или фтором, причем атом серы в S- алкиле и S-фениле может быть окислен до -S(O)- или до -S(O)₂, группу -S-CH₂-фенил, Y означает фенил, замещенный метокси или карбоксигруппой, или бифенил, не замещенный или замещенный цианогруппой, карбоксигруппой, низшей алкилкарбонильной группой, или тетразолил, m означает 1, заключающийся в том, что соединение формулы (II): где R₁', R₂' и R₃' имеют значения, указанные соответственно для R₁, R₂ и R₃, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III): Z-(CH₂)_m-Y' (III) где Z представляет собой атом галогена или сульфонат, а Y' имеет значение, указанное выше для Y, в котором возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп, с получением продукта формулы (IV): где и Y' имеют указанные выше значения, который подвергают в случае необходимости одной или нескольким следующим реакциям, в произвольном порядке: а) реакция снятия защитных групп, б) реакции омыления сложноэфирной функциональной группы в кислую функциональную группу, в) реакции окисления алкилтионильной или арилтионильной группы в соответствующий сульфоксид или сульфон, г) реакция превращения функциональной нитрильной группы в тетразолильную функциональную группу.

Согласно предпочтительному варианту осуществления способа используют соединение формулы II, в котором или означает алкилтио или фенилтио радикал, возможно замещенный, который может быть окислен до сульфоксида или сульфона, а другой означает карбоксирадикал.

Реакции, которым могут быть подвергнуты соединения формулы (IV), могут производиться, например, следующим образом.

а) Снятие защитных групп может производиться в соответствии с общепринятыми у специалистов методами, в частности, путем кислого гидролиза, выполняемого с использованием такой кислоты, как хлористоводородная кислота, бензолсульфокислота или паратолуолсульфокислота, муравьиная или трифторуксусная, или же путем каталитической гидрогенизации.

Группа фталимидо может быть выделена гидразином.

Перечень различных используемых защитных групп можно найти, например, во французском патенте BF 2499995.

б) Возможные превращения сложноэфирных групп в кислую функциональную группу указанных выше продуктов могут при желании выполняться в общепринятых у специалистов условиях, в частности методом кислого или щелочного гидролиза с использованием, например, едкого натра или едкого кали в спиртовой среде, как, например, в метаноле, или же с использованием хлористоводородной или серной кислоты.

в) Возможные алкилтионильные или арилтионильные группы описанных выше продуктов могут быть превращены в соответствующие сульфоксидные или сульфоновые функциональные группы в общепринятых у специалистов условиях такими надкислотами, как, например, надуксусная или метахлорнадбензойная кислоты, или же озоном, оксоном, периодатом натрия в растворителе, таком, как, например, метиленхлорид или диоксан, при комнатной температуре.

Получению сульфоксидной функциональной группы может способствовать использование эквимолярной смеси продукта, включающего алкилтионильную группу, и реактива, такого, как, в частности, надкислота.

Получению сульфоновой функциональной группы может способствовать использование смеси продукта, включающего алкилтионильную или арилтионильную группу, с избытком реактива, такого, как, в частности, надкислота.

г) Возможные нитрильные функциональные группы описанных выше продуктов могут быть превращены в тетразол в общепринятых у специалистов условиях, например циклическим добавлением азида металла, например азида триалкила олова, в нитрильную функциональную группу, как в методе, описанном в статье J. Organametallic Chemistry, 33, 337 (1971) С.Козима и др.

Наиболее интересными представителями соединений согласно изобретению являются соединения, описанные в нижеследующих примерах, а именно: -2-бутил 1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4- ил] метил]-4-(фенилтио)1H-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил 1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4- ил] метил]-4-(метилтио)1H-имидазол-5-карбоновая кислота, -4'-[[2-бутил-4-(этилтио)5-(гидроксиметил)1H - имидаазол-1-ил]метил](1, '-бифенил)-2-карбоновая кислота, -2-бутил 1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4- ил]метил]4-(этилсульфонил)1H-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил 1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил) -4- ил]метил]4-(этилсульфинил)1H-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил 1-[[2'-карабокси(1,1'-бифенил)-4- ил]метил]4-(этилтио)1H-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил 1-[[2'-карбокси'(1,1'-бифенил)-4- ил]метил]4-(фенилсульфонил)1H-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил 1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4- ил]4-(фенилсульфинил)1H-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил 1-[[2'-тетразолил(1,1'-бифенил)-4- ил]метил]4-(метилтио)1H-имидазол-5-карбоновая кислота.

Изобретение относится также к фармацевтической композиции, обладающей гипотензивной активностью, содержащей действующее начало и фармацевтические добавки, заключающейся в том, что в качестве действующего начала она содержит соединение общей формулы 1 в эффективном количестве.

Указанные композиции могут быть твердыми или жидкими и иметь любую фармацевтическую форму, широко применяемую в фармацевтике, например простые или дражевидные таблетки, капсулы, гранулы, суппозитории, препараты для инъекций, мази, кремы, гели и препараты в аэрозольной упаковке; они производятся обычными методами. Действующее начало вводится в основы, обычно используемые при изготовлении фармацевтических составов, такие, как тальк, аравийская камедь, лактоза, амидон, стеарат магния, какао-масло, водные или безводные связующие, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсионные агенты, консерванты.

Обычно применяемые дозы могут в зависимости от используемого препарата составлять 1 100 кг в день для взрослых при приеме внутрь.

Некоторые исходные продукты формулы (II) известны и могут быть приготовлены, например, как описано в патенте ЕЭС EP 168950.

Исходные продукты формулы (II) могут, в частности, быть приготовлены в соответствии с новым методом, заключающимся в том, что соединение формулы (IIa): в которой имеет значение, указанное выше для R₂, где возможные функциональные группы защищены с помощью защитных групп, подвергается воздействию восстановителя для получения соответствующего амина формулы (IIb): в которой имеет указанное выше значение, который подвергается воздействию соединения формулы (IIc): в которой имеет значение, указанное выше для R₁, где возможные функциональные группы защищены с помощью защитных групп, а w представляет собой гидроксильный радикал или атом галогена, для получения продукта формулы (IId): в которой R₁' и R₂' имеют указанные выше значения, который подвергается воздействию соединения формулы (IIe): R_3' SH (IIe) в которой имеет значение, указанное выше для R₃, где возможные функциональные группы защищены с помощью защитных групп, подвергается воздействию восстановителя для получения продукта формулы (IIf): в которой имеют указанные выше значения, который подвергается реакции циклизации для получения продукта формулы (II), который подвергается при желании одной или нескольким из следующих реакций, в произвольной последовательности: а) реакции снятия защитных групп с функциональных групп, б) реакции превращения в соответствующую соль неорганической и органической кислоты или основания, в) реакции превращения в сложный эфир кислой функциональной группы, г) реакции омыления сложноэфирной функциональной группы в кислую функциональную группу, д) реакции превращения функциональной цианогруппы в кислую функциональную группу, е) реакции восстановления функциональной карбоксигруппы в спиртовую функциональную группу, ж) реакции превращения функциональной алкоксигруппы в гидроксильную функциональную группу, з) реакции окисления алкилтионильной или арилтионильной группы в соответствующий сульфоксид или сульфон, и) реакции превращения функциональной сульфоксидной или сульфонной группы в соответствующую сульфоксииминную функциональную группу, к) реакции окисления функциональной спиртовой группы в альдегидную или кислую функциональную группу, л) реакции превращения функциональной нитрильной группы в тетразолильную функциональную группу, м) реакции разделения рацемических форм на отдельные продукты, н) реакции превращения формильного радикала в карбамоильный, о) реакции превращения карбамоильного радикала в нитрильный, причем полученные таким образом продукты формулы (II) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы.

В предпочтительных условиях осуществления изобретения указанный выше способ проводят следующим образом: восстановление оксима формулы (IIa) для получения соединения формулы (IIb) может выполняться в соответствии с общепринятыми у специалистов методами, как, например, амальгамирование алюминия, выполняемое в общепринятых условиях, например воздействием хлорида ртути на алюминий, реакция проводится в растворителе, таком, как, например, тетрагидрофуран или толуол, желательно при температуре около 50^oC; воздействие соединения формулы (IIc), в которой W представляет собой в первую очередь атом хлора, но может также представлять собой атом брома, с амином формулы (IIb), может выполняться в соответствии с общепринятыми у специалистов методами, например в присутствии основания, такого, как, например, пиридин или же триэтиламин; реакция выполняется желательно при температуре около 0^oC; взаимодействие серосодержащего производного формулы (IIe) с амидом формулы (IId) для получения соединения формулы (IIf) выполняется, например, растворением амида формулы (IId) в таком растворителе, как, например, спирт, такой, как этиловый или метиловый, с последующим последовательным добавлением основания, такого, как, например, триэтиламин, и соединения формулы (IIe), желательно при взбалтывании и при комнатной температуре; реакция циклизации полученного таким образом соединения формулы (IIf) до соединения формулы (II) может выполняться в растворителе, таком, как, например, дихлорметан, дихлорэтан или трихлорметан, реакция может выполняться, например, в присутствии пентахлорида фосфора (PCl₅), предварительно растворенного в дихлорметане при температуре около -78^oC в присутствии основания, такого, как, например, пиридин или диметиламинопиридин; реакция может выполняться при взбалтывании при комнатной температуре.

Полученное соединение формулы (II) может быть подвергнуто одной или нескольким из вышеперечисленных реакций, причем указанные операции могут выполняться в тех же условиях, что и указанные выше для продуктов формулы (IV).

Соединением формулы (IIa) может быть, например, этилизонитрозоцианоацетат, который можно найти, например, в форме продукта, выпускаемого фирмой "Ланкастер" под номером 8930.

Исходные соединения формулы (III) встречаются в торговой сети, но могут быть приготовлены с использованием общепринятых у специалистов методов.

Один из методов получения некоторых продуктов формулы (III) может заключаться в воздействии на иодобензоат метила, например в форме продукта, выпускаемого фирмой "Янсен", например иодотолуолом, например в форме продукта, выпускаемого фирмой "Флука", причем реакция протекает в присутствии порошковой меди при температуре приблизительно 100 300^oC, для получения продукта: в котором радикал карбокси, превращенный в сложный эфир, может при желании быть освобожден от алкильного радикала общепринятыми у специалистов методами или вышеуказанными методами, например путем кислого или щелочного гидролиза, с выполнением реакции бромирования на метиловом радикале общепринятыми у специалистов методами, например действием н-бромсукцинимида в тетрахлориде углерода.

Примеры получения соединений формулы (III) описаны в специализированной литературе, а примеры приводятся, в частности, в патенте США N 4880804 или, например, Говардом и Колкауном в журнале "Chemistry and Industry" от 7 сентября 1987 г. стр. 612-617.

И наконец, предметом изобретения, в качестве новых промышленных продуктов и, в частности, в качестве промежуточных продуктов, необходимых для получения продуктов формулы (I), являются соединения формулы (II), в которой R₁' не представляет метильный радикал.

Приводимые далее примеры иллюстрируют изобретение, вместе с тем не ограничивая его.

Препарат 1: 2-бутил 4-(этилтио)1H-имидазол-5-карбоксилат этила Этап А: аминоцианоацетат этила В течение 2 мин производится перемешивание 4 г алюминия в 40 см³ 5-процентного водного раствора хлорной ртути, после чего выполняется отстаивание, промывка водой (два раза по 30 см³), а затем тетрагидрофураном. После этого добавляют 150 см³ тетрагидрофурана, а затем в течение 3 мин вводят раствор 10 г циано(гидроксимино)ацетат этила в 60 см³ тетрагидрофурана. Температура поддерживается на уровне ниже 60^oC, но не ниже 47^oC. После 15-минутного взбалтывания реакционная среда фильтруется, а нерастворенная фракция промывается тетрагидрофураном. Затем фильтрат выпаривают при пониженном давлении и получают 7 г искомого продукта, используемого на следующем этапе.

Этап Б: циано[(1-оксопентил)амино]ацетат этила В перемешиваемый при температуре 0^oC раствор 6,71 г продукта, полученного на описанном выше этапе А, в 100 см³ метиленхлорида добавляют при 0^oC 4,24 см³ пиридина, а затем в течение 30 мин вводят 6,31 см³ пентаноилхлорида, поддерживая температуру на уровне ниже 6^oC. Затем выполняют выпаривание досуха при пониженном давлении, удаляют избыток пиридина толуолом и забирают остаток в 200 см³ метиленхлорида, дважды промывают водой и снова выпаривают в вакууме. После сгущения полученного остатка в простом изопропиловом эфире получают 8,4 г искомого продукта. Пл. 88^oC.

Этап В: 3-амино 3-(этилтио) 2-[(1-оксопентил)амино]пропеноат этила В раствор 11,6 г продукта, полученного, как на описанном выше этапе Б, в 250 см³ этанола добавляют 0,76 см³ триэтиламина и 8 см³ этантиола. Затем взбалтывают при комнатной температуре в течение 4-5 сут, ежедневно добавляя 8 см³ этантиола до исчезновения исходного продукта. После этого выполняют выпаривание досуха при пониженном давлении и сгущение остатка в эфире, в результате чего получают 10,8 г искомого продукта. Пл. 110^oC. Вторая доза в 1,2 г целевого продукта получается из маточного сгущающего раствора.

Этап Г: 2-бутил 4-(этилтио) 1H имидазол-5-карбоксилат этила В раствор 3,035 г пентахлорида в 50 см³ метиленхлорида, охлажденный до -78^oC, добавляют 1,96 г диметиламинопиридина, растворенного в 10 см³ метиленхлорида, а затем раствор 2 г продукта, полученного на этапе В, в 20 см³ метиленхлорида. Затем выполняют взбалтывание в течение 16 ч при комнатной температуре. После этого реакционную среду вливают в 200 см³ раствора бикарбоната натрия, взбалтывают в течение 1 ч и экстрагируют с использованием метиленхлорида. Затем производят промывку водой, насыщенной хлоридом натрия, высушивают, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 2,6 г остатка, который подвергается хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-ацетон (9:1)). В результате получают 1,24 г искомого продукта.

Химический состав для C₁₂H₂₀N₂O₂S 256,355 см. в табл. 1.

Спектр ЯМР: 250 МГц млн^-1 CDCl₃ CH₃-CH₂ 0,93(t) CO₂-CH₂-CH₃ 1,37(t) S-CH₂-CH₃ 1,39(t) прибл. 1,37(m)-1,71(m) 2,37(m) S-CH₂-CH₂ 3,19(q) CO₂-CH₂-CH₃ 4,35(q) Мобильн.протон 10,0 Препарат 2: 2-бутил 4-((фенилтио) 1H-имидазол -5- карбоксилат этила Этап А: 3-амино 2-[(1-оксопентил)амино]3-(фенилтио) пропеноат этила Операции выполняются, как на этапе В препарата 1 на основе 3 г продукта, полученного на этапе Б препарата 1 с использованием 2,9 см³ тиофенола, после чего через 16 ч вновь добавляют 1,45 см³ тиофенола, взбалтывают дополнительно в течение 48 ч и получают 3,92 г искомого продукта, который выделяют путем сгущения в простом изопропиловом эфире. Пл. 15^oC.

Химический состав для C₁₆H₂₂N₂O₃S 322,34 см. в табл. 2.

Этап Б: 2-бутил 4-(фенилтио) 1H-имидазол -5- карбоксилат этила Операции выполняются, как на этапе Г препарата 1 на основе 322 мг продукта, полученного на этапе А. Таким образом, после хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-ацетон (9:1) получают 210 мг искомого продукта. Пл. 74^oC.

Химический состав для C₁₆H₂₀N₂ O₂S 304,41 см. в табл. 3.

Препарат 3: 4-(этиолтио)2-метил 1H-имидазол-5-метанол В раствор 1 г 4-(этилтио)2-метил 1H-имидазол -5-карбоксилат этила (полученного, как в препарате 1 с использованием на этапе Б ацетилхлорида вместо пентаноилхлорида) в 100 см³ метиленхлорида добавляют в течение 10 мин при температуре -70^oC 11,64 см³ раствора 1,2 М гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Затем взбалтывают в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего выполняют гидролиз добавлением 1 см³ воды. После этого взбалтывают в течение 15 мин, фильтруют, промывают нерастворенную фракцию с помощью 20 см³ метиленхлорида, а затем 5 раз в 20 см³ смеси метиленхлорида метанола (9:1). После высушивания фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Затем остаток (760 мг) сгущают в 7,6 см³ метиленхлорида и получают 614 мг целевого продукта. Пл. 153^oC.

Инфракрасный спектр: Отсутствует Комплексное поглощение в области OH/NH Гетероароматическое соединение 1582 см ^-1 1524 см^-1 Препарат 4: 2-бутил 4-(этилтио)1H-имидазол-5-метанол Операции выполняются, как в препарате 3, на основе 500 мг продукта, полученного в препарате 1, в результате чего получают 320 мг искомого продукта. Пл. 128-130^oC.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид CH₃-(CH₂)₃ 0,91(t) CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 1,37(m)-1,68(m) S-CH₂-CH₃ 1,18(t) S-CH₂-CH₃ 3,09(m) C-CH₂OH 4,64(s) OH 4,56 Пример 1: 4'-[[5-(этилтио)4-(гидроксиметил)2-метил 1H-имидазол-1-ил]метил](1,1'-бифенил)-2- карбоксилат метила Во взвесь 95 мг метилата натрия с 5 см³ диметилформамида добавляют 300 мг продукта, полученного в препарате 3, в виде раствора в 3 см³ диметилформамида. Затем взбалтывают в течение 20 мин при комнатной температуре и добавляют 1,19 г 4'-(бромометил) (1,1'-бифенил)-2-карбоксилат метила в виде раствора в 5 см³ диметилформамида, взбалтывают в течение 1 ч при комнатной температуре, вливают в 100 см³ воды, экстрагируют с использованием этилацетата, промывают водой, насыщенной хлоридом натрия, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Затем остаток (1,5 г) подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-этилацетат-метанол (5:4:1)). В результате получают 390 мг искомого продукта. Пл. 150^oC и 165 мг продукта примера 3.

Химический состав для C₁₆H₂₀N₂O₂S 304,41 см. в табл. 4.

Спектр ЯМР: CDCl₃ 250 МГц S-CH₂-CH₃ 1,14(t) S-CH₂-CH₃ 2,42(q) CH₂OH 4,74(s) 2,37(s) N-CH₂-C₆H₄ 5,28(s) CO₂-CH₃ 3,63(s) Ароматические соединения 7,03-7,84 Пример 2: 4'-[[5-(этилтио)4-(гидроксиметил)2-метил 1H-имидазол-1-ил]метил](1,1'-бифенил)-2- карбоновая кислота В течение 7 ч взбалтывают в состоянии кипения (с рефлюксом) раствор 300 мг продукта, полученного в примере 1, с 15 см³ этанола и 0,75 см³ 2 н. раствора гидроокиси натрия. Затем раствор охлаждают и нейтрализуют добавлением 0,75 см³ 2 н. хлористоводородной кислоты. Затем производят выпаривание досуха при пониженном давлении. После этого взбалтывают в течение 15 мин с 2 см³ воды, центрифугируют и получают 255 мг продукта, из которых 100 мг рекристаллизуют из 10 см³ изопропанола, содержащего 0,5 см³ воды. В результате получают 80 мг искомого продукта. Пл. 205^oC.

Химический состав для C₂₁H₂₂N₂O₃S 382,49 см. в табл. 5.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 250 МГц 2,28(s) CH₂-OH 4,40(s) CH₂-OH 4,77(s) N-CH₂-C₆H₄ 5,30(s) S-CH₂-CH₃ 1,05(t) S-CH₂-CH₃ 2,41(q) CO₂H 12,70 Ароматические соединения 7,04-7,72 Пример 3: 4'-[[4-(этилтио)5-(гидроксиметил)2-метил 1H-имидазол-1-ил]метил](1,1'-бифенил)-2- карбоксилат метила Искомый продукт получают хроматографией в примере 1. В результате получают 165 мг продукта.

Спектр ЯМР: CDCl₃ 250 МГц 2,35(s) S-CH₂-CH₃ 1,22(t) S-CH₂-CH₃ 2,81(q) CH₂-C₆H₄ 5,26(s) CH₃-OH 4,64(s) CO₂ CH₃ 3,64(s) Ароматические соединения 7,02 7,84 Пример 4: 4'-[[4-(этилтио)5-(гидроксиметил)2-метил 1H-имидазол-1-ил]метил](1,1'-бифенил)-2- карбоновая кислота Операции выполняются, как в примере, 2 на основе 170 мг продукта, полученного в примере 3. В результате получают 70 мл искомого продукта, который выделяют путем сгущения в этилацетате. Пл. 250^oC.

Химический состав для C₂₁H ₂₂ N₂O₃S 382,49 см. в табл. 6.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 300 МГц 2,19(s) S-CH₂-CH₃ 2,70(q) S-CH₂-CH₃ 1,14(t) CH₂-OH 4,44(s) CO₂-CH₃ 5,15(m) -CH₂-C₆H₄ 5,28(s) Ароматическое соединения 7,09-7,70 Пример 5: 2-бутил-4-(этилтио)1- [[2'-(метоксикарбонил) (1,1'-бифенил)-4-ил]метил] 1H-имидазол-5-карбоксилат этила В течение 24 ч взбалтывают в состоянии кипения (с рефлюксом) раствор 257 мг продукта, полученного в препарате 1, с 340 мг 4'-(бромометил) (1,1'-бифенил)-2-карбоксилат метила, 180 мг карбоната калия и 20 см³ диметилформамида. Затем выполняют 4-кратное экстрагирование с использованием 100 см³ этилацетата, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. После этого остаток (500 мг) подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: бензин G - этилацетат (8:2)). В результате получают 258 мг искомого продукта.

Спектр ЯМР: CDCl₃ млн^-1 CH₃-CH₂-CH₂ 0,89(t) CO₂-CH₂-CH₃ 1,33(t) S-CH₂-CH₃ 1,41(t) CH₃-CH₂ 1,2-1,5(m) 1,67(m) 2,65(t) S-CH₂-CH₃ 3,21(q) CO₂-CH₂-CH₃ 4,27(q) N-CH₂-C₆H₄ 5,56(s) Пример 6: 2-бутил 1-[[2'-карбокси (1,1'-бифенил)-4-ил]метил] 4-(этилтио) 1H-имидазол-5-карбоновая кислота Операции выполняют, как в примере 2, на основе 250 мг продукта, полученного в примере 5. В результате получают 180 мг продукта, который подвергают ректристаллизации из 10 см³ ацетона. В результате получают 88 мг искомого продукта. Пл. 196^oC.

Химический состав для C₂₄H ₂₆ N₂O₄S 438,55 см. в табл. 7.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 250 МГц CH₃-CH₂-CH₂ 0,82(t) CH₃-CH₂-CH₂-CH₂ 1,30-1,55(m) CH₂-C 2,62 S-CH₂-CH₃ 1,30(t) S-CH₂CH₃ 3,07(q) N-CH₂-C₆-H₄ 5,59(s) H Ароматические соединения 7,04-7,71 Пример 7: 2-бутил 1-[[2'-[(1,1-диметилэтокси)карбонил] (1,1'-бифенил)-4-ил]метил] 4-(этилтио) 1H-имидазол-5-карбоксилат этила Операции выполняются, как в примере 5, на основе 200 мг продукта, полученного в препарате 1 с использованием 405 мг 4'-(бромометил) (1,1' - бифенил)-2-карбоксилат трет-бутила. После этого в результате хроматографии на двуокиси кремния (элюант: бензин G метиленхлорид этилацетат (50:45:5)) получают 325 мг искомого продукта.

Спектр ЯМР: CDCl₃ млн^-1 СH₃-CH₂-CH₂CH₂ 0,91(t) S-CH₂-CH₃, CO₂-CH₃ 1,3-1,43 CH₃-CH₂-CH₂-CH₂ CH₂-CH₂-C= 1,7(m) CH₂-CH₂-C= 2,65(t) S-CH₂-CH₃ 3,21(q) 4,26(q) N-CH₂-C₆H₄ 5,27(s) Ароматические соединения 7,02-7,77 Пример 8: 2-бутил 1-[[2'-карбокси (1,1'-бифенил)-4-ил]метил] 4-(этилтио) 1H-имидазол-5-карбоновая кислота.

В течение 2 ч взбалтывают 325 мг продукта, полученного в примере 7, с 3 см³ метиленхлорида и 1,1 см³ трифторуксусной кислоты. Затем выпаривают досуха, увлекают с помощью трижды по 5 см³ толуола и получают 183 мг сырого продукта. Пл. 156^oC.

После рекристаллизации, полученной путем растворения в 2 см³ горячего метиленхлорида и добавления 2 см³ простого изопропилового эфира, получают 120 мг искомого продукта. Пл. 156^oC.

Химический состав для C₂₆ H ₃₀N₂O₄S 466,6 см. в табл. 8.

Спектр ЯМР: CDCl₃ CH₃CH₂ 0,83(t) CH₃CH₂ прибл.1,30 маскир. 1,57(m) 2,66(t) 2-CH₃-CH₂ 1,21(t) CO₂Et и S-Et 1,31(t) S-CH₂ 3,10(q) CO₂-CH₂-CH₃ 4,17(q) N-CH₂-C₆H₄ 5,58(s) Ароматические соединения 7,03-7,71 Пример 9: 2-бутил-4-(этилтио) 1-[[4-метоксикарбонил)фенил]метил 1H-имидазол-5-карбоксилат этила В течение 30 мин взбалтывают 20,6 мг гидрида натрия (50%) в масле, рассеянного в 4 см³ диметилформамида, и раствор 100 мг продукта, полученного в препарате 1, в 1 см³ диметилформамида. Затем добавляют 107,1 мг 4-(бромометил) бензоат метила. После этого взбалтывают в течение 5 ч в состоянии кипения (рефлюксом), вливают в воду, экстрагируют с использованием этилацетата, промывают, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 177 мг искомого продукта.

Спектр ЯМР: CDCl₃ CH₃-(CH₂)₃- 0,86(t) COO-CH₂-CH₃ 1,29(m) CH₃-CH₂-CH₂ CH₃-CH₂-CH₂-CH₂ 1,63(m) 2,59(t) S-CH₂-CH₃ 3,21(q) S-CH₂-CH₃ 1,41(t) COO-CH₃ 3,90(s) COO-CH₂-CH₃ 4,24(q) 5,56(s) 7,04(d) 7,97(d) Пример 10: 2-бутил 1-[(4-карбоксифенил) метил] 4-(этилтио) 1H-имидазол-5-карбоновая кислота Операции выполняются, как в примере 2, на основе 117 мг продукта, полученного в примере 9. Таким образом получают 60 мг сырого продукта, который подвергают рекристаллизации из ацетона. В результате получают 35 мг искомого продукта. Пл. 168^o0c.

Химический состав для C₁₈H₂₂N₂O₄S362,45 см. в табл.9.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид CH₃-(CH₂)₃ 0,79(t) CH₃-(CH₂)₂- 1,25(m) 1,51(m) 2,59(t) S-CH₂-CH₃ 1,3(t) S-CH₂-CH₃ 3,08(q) N-CH₂-C₆H₄ 5,62(s) H₃, H₅ 7,09(d,l) H₂, H₆ 7,09(d,l) Пример 11: 4'-[[2-бутил 4-(этилтио)5-(гидроксиметил) 1H-имидазол-1-ил] (1,1'-бифенил)-2-карбоксилат метила Операции выполняются, как в примере 1, на основе 2,35 г продукта, полученного в препарате 4, с использованием 3,99 г 4'-(бромометил) (1,'-бифенил)-2-карбоксилат метила. Это дает возможность получить 6,3 г продукта, которые подвергаются хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-ацетон (5:5)). В результате получают 609 мг искомого продукта и 2,48 г продукта, соответствующего примеру 13.

Спектр ЯМР: CDCl₃ 250 МГц CH₃-(CH₂)₃ 0,88(t) CH₃-(CH₂)₂-CH₃ 1,35(m) 1,69(m) 2,63(m) S-CH₂-CH₃ 1,22(t) 1,83(q) CH₂-OH 4,62(s) CO₂-CH₃ 3,63(s) CH₂-C₆H₄ 5,27(s) Ароматические соединения 7,01 7-84 Пример 12: 4'-[[2-бутил 5-(этилтио) 4 (гидроксиметил) 1H-имидазол-1-ил] метил](1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота Операции выполняются, как в примере 2, на основе 200 мг продукта, полученного в примере 11. В результате получают 176 мг продукта, который подвергают рекристаллизации из 2,1 см³ изопропанола, содержащего 0,5 см³ воды. Таким образом получают 154 мг искомого продукта. Пл. 208^oC.

Химический состав для C₂₄H₂₈N₂O₃S 424,54 cм. в табл.10.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 250 МГц CH₃-(CH₂)₃ 0,83(t) CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 1,29(m)-1,57(m) S-CH₂-CH₃ 1,03(t) S-CH₂ 2,42(q) CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 2,58(m) N-CH₂-C₆H₄ 5,32(s) -CH₂-OH 4,41(s,l) 1H мобильн. 4,81(m) Ароматические соединения 7,01-7,71 Пример 13: 4'-[[2-бутил 5-(этилтио)4- (гидроксиметил) 1H-имидазол-1-ил] метил](1,1'-бифенил)-2-карбоксилат метила Продукт получают путем хроматографии, как описано в примере 11. В результате получают 2,48 г искомого продукта. Пл. 110^oC.

Спектр ЯМР: CDCl₃ 250 МГц CH₃-(CH₂)₃ 0,88(t) CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 1,35(m) 1,68(m) CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 2,63(m) 5,30(s) -CH₂-OH 4,76(s) S-CH₂-CH₃ 1,12(t) 2,40(q) CO₂-CH₃ 3,63(s) Ароматические соединения 7,00-7,83 Пример 14: 4'-[(2-бутил-4-(этилтио)5-(гидроксиметил)1H-имидазол-1-ил]метил](1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота Операции выполняются, как в примере 2, на основе 163 мг продукта, полученного в примере 13. В результате получают 130 мг продукта, который подвергают рекристаллизации из 1,5 см³ изопропанола и 0,5 см³ воды. Таким образом получают 26 мг искомого продукта. Пл.160^oC.

Химический состав для C₂₄H ₂₈ N₂O₃S=424,57 см. в табл. 11.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 250 МГц CH₃-(CH₂)₃ 0,82(t) CH₃-(CH₂)₂ CH₂ 1,27(m)-1,52(m) CH₃-(CH₂)₂ CH₂ 2,50 (m) маскир.

N-CH₂-C₆H₄ 5,27(s,l) S-CH₂-CH₃ 1,14(t) 2,70(q) CH₂-OH 4,44(s,l) 1H мобильн. 5,20 (m, широк.) Ароматические соединения 7,02-7,60 Пример 15: 2-бутил 4-(этилсульфинил) 1-[(2'- (метоксикарбонил) (1,1'-бифенил)-4-ил]метил]1H-имидазол-5-карбоксилат этила В течение 2 ч взбалтывают при комнатной температуре 500 мг продукта, полученного в примере 5, с 5 см³ метиленхлорида и 215 мг метахлорнадбензойной кислоты. Затем раствор вливают в 50 см³ воды, трижды экстрагируют с использованием 50 см³ метилендихлорида, высушивают, фильтруют и доводят до сухого состояния при пониженном давлении. После этого остаток (675 мг) подвергается хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-ацетон (6:4)). В результате получают 400 мг искомого продукта.

Инфракрасный спектр: CHCl₃ S=O 1038 см^-1 1716 cm^-1 Спектр ЯМР: CDCL₃ 250 МГц 3,20 CO₂-CH₃ 3,63(d) CO₂Et 4,32(q) N-CH₂-C₆H₄ 5,6 (AB) CH₃-(CH₂)₂ CH₂ 0,89(t) CH₂-(CH₂)₂ CH₂ 1,4(m)-1,72(m) CH₃-(CH₂)₂ CH₂ 2,74(m) Ароматические соединения 7,02-7,84 Пример 16: 2-бутил 1-[(2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил] метил] 4-(этилсульфинил)1H-имидазол-5-карбоновая кислота Операции выполняются, как в примере 2, на основе 0,2 г продукта, полученного в примере 15. В результате получают 154 мг продукта, который подвергают рекристаллизации из смеси изопропанола и воды (3:7). Таким образом получают 100 мг искомого продукта. Пл.186^oC.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 250 МГц CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 0,82(t) CH₃-(CH₂)₂ CH₂ 1,29-1,57 CH₃-(CH₂)₂ CH₂ 2,67 1,12(t) 3,10(q) 5,69 Ароматические соединения 7,07-7,71 Пример 17: 2-бутил 4-(этилсульфонил) 1-[(2'- (метоксикарбонил) (1,1'-бифенил)-4-ил]метил]1H-имидазол-5-карбоксилат этила Операции выполняются, как в примере 15, на основе 220 мг продукта, полученного в примере 15, с использованием 120 мг метахлорнадбензойной кислоты. В результате получают 400 мг сырого продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-этилацетат (7:3)). В результате получают 209 мг искомого продукта.

Инфракрасный спектр: SO₂ 1324см^-1-1136 см^-1 Спектр ЯМР: CDCl₃ 250 МГц CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 83 (t) CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 1,36 1,67 CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 2,70 1,36 и 1,42 SO₂-CH₂-CH₃ 3,5 CO₂Et 4,36 CO₂Me 3,64 Ароматические соединения 7,05 7,85 Пример 18: 2-бутил 1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил] метил] 4 -(этилсульфонил)1H-имидазол-5-карбоновая кислота Операции выполняются, как в примере 2, на основе 304 мг продукта, полученного в примере 17. В результате получают 210 мг продукта, который подвергают рекристаллизации из смеси 2 см³ изопропанола на 6 см³ воды. Таким образом получают 111 мг искомого продукта. Пл. 192^oC.

Химический состав для C₂₄H ₂₆ N₂O₆S 470,26 см. в табл. 12.

Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 250 МГц CH₃-(CH₂)₂ CH₂ 0,82 (t) CH₃-CH₂ (CH₂)₂ 1,27(m) CH₃-CH₂ CH₂-CH₂ 1,54(m) CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 2,66(t) S-CH₂-CH₃ 1,20(t) N-CH₂-C₆ H₄ 5,55(s,l) Ароматические соединения 7,10 7,72 Пример 19: 2-бутил 1-[[2'-(метоксикарбонил) (1,1'-бифенил)-4-ил]метил] 4-(фенилтио)1H-имидазол -5-карбоксилат этила Операции выполняются, как в примере 5, на основе 165 мг продукта, полученного в препарате 2. В результате получают 410 мг продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-этилацетат (95 5)). Таким образом получают 163 мг искомого продукта и 102 мг продукта, соответствующего продукту примера 23.

CH₃-(CH₂)₂-CH₂ 0,86