Производные 13-(замещенного тио)ацетоксимилбемицина, способ их получения, инсектицидная композиция и способ защиты растений

Производные 13-(замещенного тио)ацетоксимилбемицина, способ их получения, инсектицидная композиция и способ защиты растений

Реферат

 

Описываются соединения, имеющие формулу (I): где R¹ представляет метил, этил или изопропил; R² алкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилметил, арил, гетероциклическую группу или тио группу, замещенную гетероциклической группой; R³ представляет водород, метил или этил; или R² вместе с R³ представляет -(CH₂)_n -, где n представляет 3, 4 или 5; и A представляет ароматическую гетероциклическую группу; и их соли, которые являются ценными в сельском хозяйстве и садоводстве антигельминтными, акарицидными и инсектицидными агентами. 5 с. и 14 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к ряду новых производных соединений, известных как "милбемицины", которые характеризуются наличием гетероциклической замещенной меркаптоацетокси группы в 13-положении. Изобретение представляет также новые способы и композиции, основанные на использовании этих соединений, для сельскохозяйственного и садоводческого использования, а также процессы их получения.

Существует несколько классов известных соединений со структурой, в основе которой находится 16-членное макролидное кольцо, которые (соединения) получают с помощью ферментации различных микроорганизмов, или они получаются полусинтетическим путем с помощью химической дериватизации таких природных продуктов ферментации, и которые проявляют акарицидную, инсектицидную, противогельминтную и антипаразитическую активность. Милбемицины и авермектины являются примерами двух таких классов известных соединений, но существуют также различные другие соединения и идентифицируются они в данной области техники различными наименованиями или кодовыми номерами. Названия этих различных макролидных соединений обычно берутся исходя из названий или кодовых номеров микроорганизмов, которые продуцируют встречающиеся в природе представители каждого класса, и эти названия затем были распространены на химические производные одного и того же класса, в результате чего не было дано стандартизованной систематической номенклатуры для таких соединений.

Во избежание каких-либо недоразумений здесь будет использоваться стандартизированная система номенклатуры, которой следуют в соответствии с обычными правилами названия производных органических соединений, рекомендованная Международным союзом чистой и прикладной химии (IUPAC), Отделом органической химии, Комиссией по номенклатуре органической химии, и которая основана прежде всего на гипотетическом первоначальном (исходном) соединении, называемом здесь "милбемицин" и представленном формулой (II): где R^a и R^b оба представляют атомы водорода.

В формуле (II) показаны также номера положений системы макролидного кольца, которые применены по отношению к тем положениям, которые наиболее релевантны соединениям изобретения и соединениям известного уровня техники.

Получаемые природным путем милбемицины представляют ряд макролидных соединений, которые, как известно, проявляют противогельминтную, акарицидную и инсектицидную активность. Милбемицин D был описан в патенте США N 4 346 171, где он упоминался как "Соединение B-41D", а милбемицины A₃ и A₄ были описаны в патенте США N 3 950 360. Эти соединения могут быть представлены приведенной выше формулой (II), в которой R^a в положении 13 представляет атом водорода, а R^b в положении 25 представляет метильную группу, этильную группу или изопропильную группу, причем эти соединения обозначаются как милбемицин A₃, милбемицин A₄ и милбемицин D соответственно. Аналог милбемицина, имеющий атом водорода в положении 13 и замещенный в положении 25 втор-бутильной группой описан в патенте США N 4 173 571, где он известен как "13-дезокси-22,23-дигидроавермектин B_1a агликон".

Впоследствии были получены различные производные первоначальных милбемицинов и авермектинов и исследованы их активности. Например, 5-сложноэтерифицированные милбемицины были описаны в патентах США 4 201 861, 4 206 205, 4 173 571, 4 171 314, 4 203 976, 4 289 760, 4 457 920, 4 579 864 и 4 547 491, в европейских патентных публикациях N 8 184, 102 721, 115 930, 180 539 и 184 989 и в японских патентных заявках Кокаи (т.е. выложенных на всеобщее обозрение) N 57-120 589 и 59-16 894.

Производные 13-гидрокси-5-кетомилбемицина описаны в патенте США N 4 423 209. Производные 5-оксима милбемицина были описаны в патенте США N 4 547 520 и в европейской публикации N 203 832.

Милбемицины, имеющие сложноэфирную связь в 13-положении, являются особенно близкими к изобретению, а ряд соединений, в которых 13-гидрокси группа в соединениях приведенной выше формулы (II) сложноэтерифицирована, описан в японской патентной заявке Кокаи N Sho 61-180787, которая раскрывает сложные эфиры широкого разнообразия карбоновых кислот, таких как алкановые кислоты. Однако карбоновокислотный фрагмент в 13-положении этих известных соединений не включает каких-либо гетероциклических колец. Другие производные милбемицина, имеющие сложноэфирную связь в 13-положении, описаны в японской патентной заявке Кокаи N Hei 1-104 078, которая, по нашему мнению, является наиболее близким известным источником для соединений изобретения. В данном документе раскрываются соединения, в которых фрагмент карбоновой кислоты имеет боковую цепь, такую как алкильная группа, в -положении карбоновокислотной группы.

Различные классы родственных милбемицину макролидных соединений, на которые дается ссылка выше, все описаны как обладающие одним или более типов активности в качестве антибиотических, антигельминтных, эктопаразитицидных, акарицидных или других пестицидных агентов. Однако существует все еще постоянная потребность в предоставлении таких агентов, обладающих улучшенной активностью по отношению к одному или более классам сельскохозяйственных и садовых вредителей.

Теперь было обнаружено, что активность таких родственных милбемицину производных может быть улучшена с помощью соответствующего подбора сочетания заместителей в макролидной кольцевой системе, особенно заместителей в 13-положении. В частности, было найдено, что активность этих соединений может быть улучшена при соответствующем подборе некоторых высокоспецифичных сложноэфирных групп в 13-положении, как описано ниже. В общем соединения изобретения обладают тенденцией проявлять лучшую пестицидную активность, чем известные соединения, и многие из соединений проявляют весьма значительно более лучшую активность.

Соответственно объектом изобретения является предоставление таких макролидных соединений, имеющих улучшенную активность. Еще одной целью изобретения является предоставление способов получения таких соединений. Еще одной целью изобретения является предоставление пестицидных композиций и способов использования таких соединений.

В соответствии с указанными целями изобретение представляет соединения формулы (I): где: R¹ представляет метильную, этильную или изопропильную группу; R² представляет: алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; фенилалкильную группу, в которой алкильная группа, имеющая от 1 до 3 атомов углерода, замещена по крайней мере одной фенильной группой, причем указанная фенильная группа является незамещенной или замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильной и этильной групп; циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода; циклоалкилметильную группу, в которой циклоалкильная часть имеет от 3 до 6 атомов углерода; карбоциклическую арильную группу, которая имеет от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных групп, этильных групп, галоидалкильных групп, имеющих 1 или 2 атома углерода, метокси групп, этокси групп, атомов галогена и амино групп; гетероциклическую группу, в которой 5- или 6-членное алициклическое кольцо, содержащее 2 атома кислорода, сконденсировано с бензольным кольцом; или группу формулы R⁴ -S-, в которой R⁴ представляет 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 2 атома азота; R³ представляет атом водорода, метильную группу или этильную группу; или R² вместе с R³ представляет группу формулы -(CH₂)_n-, где n представляет целое число 3,4 или 5; и A представляет 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 2 или 3 атома азота, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, метоксигрупп, этокси групп и атомов галогена.

Изобретение далее представляет инсектицидную композицию, включающую инсектицидное соединение в смеси с приемлемым в сельском хозяйстве и садоводстве носителем или разбавителем, в которой указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формулы (I).

Изобретение представляет также способ защиты растений от повреждений паразитами, выбранных из группы, состоящей из насекомых, который включает применение активного соединения к растениям или частям их или к воспроизводительному началу (например, к семенам) указанных растений, или к локусу, включающему указанные растения или части растений или воспроизводительное начало указанных растений, согласно которому активное соединение выбирается из группы, состоящей из соединений формулы (I).

В соединениях изобретения, когда R² представляет алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, она может быть группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и примеры их включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 4-метилпентил, 3-ментидпентил, 2-ментилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2, 2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гексил и изогексильную группы. Из них предпочтительны алкильные группы, имеющие от 3 до 5 атомов углерода, более предпочтительны изопропильную и 1-мтеилбутильную группы, и наиболее предпочтительны изопропильную группу.

Когда R² представляет циклоалкильную группу, она имеет от 3 до 6 атомов углерода, и примеры таких групп включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную и циклогексильную группы, из которых предпочтительны циклоалкильные группы, имеющие 5 или 6 атомов углерода, и наиболее предпочтительна циклогексильная группа.

Когда R² представляет циклоалкилметильную группу, она имеет от 3 до 6 атомов углерода в циклоалкильном фрагменте, т.е. она имеет в общем от 4 до 7 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропилметильную, циклобутилметильную, циклопентилметильную и циклогексилметильную группы, из которых предпочтительны циклоалкилметильные группы, имеющие 5 или 6 атомов углерода в циклоалкильной части, и более предпочтительна циклогексилметильная группа.

Когда R² представляет арильную группу, она представляет собой карбоциклическую группу, имеющую от 6 до 10 кольцевых атомов углерода, и эта группа является незамещенной или замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных групп, этильных групп, галоидалкильных групп, имеющих 1 или 2 атома углерода, метокси групп, этокси групп, атомов галогена и амино групп. В отношении числа этих заместителей нет каких-либо особых ограничений, за исключением тех, которые могут налагаться числом положений заместителей и, возможно, стерическими или пространственными сдерживающими моментами. Однако обычно предпочитается от 1 до 5 заместителей, причем число от 1 до 3 является более предпочтительным, а 1 или 2 наиболее предпочтительным. Примеры таких заместителей включают: алкильные группы, имеющие 1 или 2 атома углерода, т.е. метильную и этильную группы, предпочтительно метильную группу; галоидалкильные группы, имеющие 1 или 2 атома углерода, и предпочтительно от 1 до 5, более предпочтительно от 1 до 3 атомов галогена, такие, как фторметил, хлорметил, бромметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, трибромметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил и 2,2,2-трибромэтильную группы, из которых предпочтительны фторалкильные группы, имеющие 1 или 2 атома углерода, и более предпочтительна трифторметильная группа; алкокси группы, имеющие 1 или 2 атома углерода, т.е. метокси и этокси группы, предпочтительно метокси группа; и атомы галогена, которыми могут быть атомы фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно атомы брома и фтора, и более предпочтительно атом фтора.

Арильные группы, представленные радикалом R², могут иметь от 6 до 10, предпочтительно 6 или 10, кольцевых атомов углерода, и примеры включают фенильную, 1-нафтильную и 2-нафтильную группы, предпочтительно фенильную группу. Число заместителей у этих арильных групп составляет предпочтительно 0,1 или 2, и более предпочтительно 0. В случае фенильной группы, если число заместителей составляет 1, заместитель предпочтительно находится в 2- или 4-положении, более предпочтительно во 2-положении; с другой стороны, если число заместителей составляет 2, они предпочтительно находятся в 2- и 4-, или 2- и 6-положениях; более предпочтительно в 2- и 6-положениях.

Когда R² представляет фенилалкильную группу, ею является алкильная группа, имеющая от 1 до 3, предпочтительно 1 или 2, атома углерода, замещенная одной или двумя, предпочтительно одной фенильной группой. Фенилалкильная группа в целом имеет предпочтительно от 7 до 12 атомов углерода. Фенильная часть данной фенилалкильной группы может быть незамещенной, или она может быть замещенной по крайней мере одним и предпочтительно 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метильной и этильной групп. Примеры незамещенных групп включают бензил, -метилбензил, фенэтил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил и 2-(1-нафтил)-этильную группу, из которых предпочтительна бензильная группа.

Когда R² представляет гетероциклическую группу, в которой 5- или 6-членное алициклическое кольцо, содержащее 2 атома кислорода (причем остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода), сконденсировано с бензольным кольцом, ею может быть, например, 1,3-бензодиоксолан-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил или 1,3-бензодиоксан-6-ил, из которых предпочтительны те гетероциклические группы, в которых 5- или 6-членное алициклическое кольцо, содержащее 2 атома кислорода сконденсировано с бензольным кольцом. Наиболее предпочтительной из этих групп является 1,3-безнзодиоксолан-5-ильная, 1,4-бензодиоксан-6-ильная и 1,3-бензодиоксан-6-ильная группа.

Когда R² представляет группу формулы R⁴- S-, R⁴ представляет 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 2 атома азота (остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода), и примеры таких групп включают 3-пиридазинильную, 4-пиридазинильную, 2-пиримидинильную, 4-пиримидинильную, 5-пиримидинильную, 2-пиразинильную и 3-пиразинильную группы, из которых предпочтительны 2-пиримидинильная, 4-пиримидинильная и 5-пиримидинильная группы, и более предпочтительна 2-пиримидильная группа.

Когда A в соединении формулы (I) представляет 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 2 или 3 атома азота (остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода), данная группа может быть незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранном из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкокси групп, имеющих 1 или 2 атома углерода и атомов галогена. Примеры таких заместителей включают: алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, которые могут быть алкильными группами с прямой или разветвленной цепью, такими как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная и трет-бутильная группы, из которых предпочтительны алкильные группы, имеющие 1 или 2 атома углерода, более предпочтительна метильная группа; алкокси группы, имеющие 1 или 2 атома углерода, т.е. метокси или этокси группы, предпочтительно метокси группа; и атомы галогена, например, атомы фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно атомы фтора или хлора, и более предпочтительно атом хлора.

Ароматическая гетероциклическая группа имеет 6 атомов в кольце, из которых 2 или 3 являются атомами азота, а остальные атомами углерода, и примеры незамещенных групп включают 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 2-(1,3,5)-триазинил, 3-(1,2,4)-триазинил, 5-(1,2,4)триазинил и 6-(1,2,4)триазинильную группу, из которых предпочтительны 6-членные ароматические гетероциклические группы, содержащие 2 атома азота, более предпочтительна пиримидинильная группа, и наиболее предпочтительна 2-пиримидинильная группа.

Нет каких-либо особых ограничений в отношении числа заместителей, за исключением таких, которые могут налагаться числом замещаемых положений и, возможно, стерическими сдерживающими факторами. Однако когда гетероциклическая группа является замещенной, предпочитаются от 1 до 3 заместителей, причем более предпочтительно присутствие 0,1 или 2 заместителей, и еще более предпочтительно 0 или 1 заместителя; наиболее предпочтительно, однако, когда группа является незамещенной.

Соединения изобретения могут содержать несколько асимметричных атомов углерода в их молекулах, и могут таким образом образовывать оптические изомеры. Хотя все эти соединения представлены здесь единой молекулярной формулой, изобретение включает как индивидуальные, изолированные изомеры, так и их смеси, включая их рацематы. Когда применяются приемы стереоспецифического синтеза или когда в качестве исходных материалов применяются оптически активные соединения, могут быть получены непосредственно индивидуальные изомеры; с другой стороны, если получается смесь изомеров, индивидуальные изомеры могут получаться с помощью обычных приемов разделения. В частности, соединения изобретения могут существовать в альфа- или бета-конфигурации относительно стереохимии 13-положения скелета милбемицина. Хоты все такие изомеры и смеси их образуют часть изобретения, предпочтительной является бета-конфигурация.

Предпочтительными классами соединений изобретения являются соединения формулы (I), в которой: (а) R² представляет: алкильную группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода; фенилметильную группу; циклоалкильную группу, имеющую 5 или 6 атомов углерода; циклоалкилметильную группу, в которой циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода; фенильную группу или 2-нафтильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метильных групп, трифторметильных групп, метокси групп, атомов фтора, атомов хлора и амино групп; бензольное кольцо, сконденсированное с 5- или 6-членной алициклической группой, содержащей 2 атома кислорода.

(b) R³ представляет атом водорода, метильную группу или этильную группу.

(c) вместо (A) или (B) группа формулы -(CH₂)_n-которая образуется радикалом R² вместе с R³, представляет триметиленовую группу.

(d) A представляет 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 2 или 3 атома азота, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных групп, этильных, метокси, этокси групп и атомов галогена.

В частности, из приведенных выше классов соединений предпочтительны соединения, в которых R² имеет значения, определенные в разделе (a) выше, R³ имеет значения, определенные в (b), или R² и R³ вместе имеют значения, определенные в разделе (c), а A имеет значения, определенные выше в (d).

Более предпочтительными классами соединений изобретения являются те соединения формулы (I), в которой: (e) R¹ представляет метильную или этильную группу.

(f) R² представляет: алкильную группу, имеющую от 3 до 5 атомов углерода; 1-метилбензильную группу; фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метильных групп, трифторметильных, метокси групп, атомов фтора, атомов хлора и амино групп; 2-нафтильную группу; 1,3-бензодиоксолан-5-ильную группу; или 1,4-бензодиоксан-6-ильную группу.

(g) R³ представляет атом водорода.

(h) A представляет 3-пиридазинильную группу, 2-пиридазинильную, 4-пиримидинильную, 2-пиразинильную или 1,3,5-триазин-2-ильную группу, каждая из которых является незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метильных групп, этильных групп, метокси групп, этокси групп и атомов галогена.

Из указанных выше классов соединений особенно предпочтительны те соединения, в которых R¹ имеет значения, определенные выше в (e), R² имеет значения, определенные в (f), R³ имеет значения, указанные в (g), и A имеет значения, указанные выше в (h).

Еще более предпочтительными классами соединений изобретения являются соединения формулы (I), в которой: (i) R² изопропильная группа или фенильная группа, которая является незамещенной или замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метильных групп, трифторметильных групп, атомов фтора и атомов хлора в 2-положении и/или 6-положении фенильной группы.

(j) A представляет 2-пиримидинильную группу.

В частности, из указанных выше классов соединений предпочтительны соединения, в которых R¹ имеет значения, определенные выше в разделе (e), R² такой, как определен в (i), R³ такой, как определен в (g), и A имеет значения, определенные в (j), и из всех классов соединений (а)-(j), приведенных выше, соединения, в которых атом углерода в 13-положении находится в бета-конфигурации.

Наиболее предпочтительными соединениями являются (k) соединения, в которых R² представляет изопропильную или фенильную группу, и особенно те, в которых R¹ имеет значения, определенные в (e), R² как определен в (g), и A имеет значения, определенные выше в разделе (j), и особенно те, в которых атом углерода в 13-положении находится в бета-конфигурации.

Специфическими примерами соединений являются те соединения формулы (I), в которых R¹, R² и A имеют значения, указанные в табл. 1. Номер каждого соединения имеет приставку K, L, M или N, которая указывает определение группы R³. Так, в тех соединениях, в которых приставкой является K, R³ представляет атом водорода; в тех соединениях, в которых указана приставка L, R³ представляет метильную группу; в тех соединениях, в которых приставкой является M, R³ представляет этильную группу; и в соединениях, в которых стоит приставка N, R² вместе с R³ представляет группу формулы -(CH₂)_n-, и в данном случае конкретные примеры данной группы показаны в колонке R².

В дополнение к сказанному "оптический изомер" указывается в колонке R², когда в колонке R² дается указание на "оптический изомер", соответствующее соединение может существовать в виде оптических изомеров вследствие атома углерода, к которому присоединены R² и R³; для любого соединения, для которого устанавливается абсолютная конфигурация, также указываются R или S. Когда присутствие оптических изомеров подтверждалось, но абсолютная конфигурация не была установлена, изомеры обозначаются как "A" и "B".

Из указанных в табл.1 соединений предпочитаются следующие: K-1, K2, K3, K4, K5, K-6, K-7, K-8, K-9, K-10, K-11, K-12, K-13, K-14, K-15, K16, K-17, K-18, K-19, K-20, K-21, K-22, K-23, K-24, K-25, K-26, K-27, K-28, K-32, K-33, K-34, K-38, K-39, K-40, K-42, K-43, K-44, K-45, K-46, K-47, K-48, K-49, K-50, K-51, K-52, K-53, K-54, K-56, K-57, K-59, K-60, K-61, K-62, K-63, K-64, K-66, K-67, K-68, K-69, K-70, K-71, K-72, K-73, K-74, K-75, K-76, K-77, K-78, N-79, M-80, N-81, K-82, K-83, K-85, K-88, K-90 и K-93, и более предпочтительными являются следующие: K-3, K-4, K-6, K-7, K-8, K-9, K-11, K-13, K-14, K-16, K-21, K-22, K-25, K-28, K-40, K-42, K-43, K-44, K-47, K-51, K-59, K-61, K-62, K-64, K-66, K-67, K-68, K-69, K-74, K-77, K-78, K-79, M-80, N-81, K-84, и K-88.

Еще более предпочтительными индивидуальными являются соединения: K-3. 13-[3-Метил-2-(2-пиримидинилтио)бутирилокси]милбемицин A₄; K-8. 13-[2-Фенил-2-(2-пиримидинилтио)ацетокси]милбемицин A₄; K-40. 13-[3-Метил-2-(2-пиримидинилтио)бутирилокси]милбемицин A₃; K-42. 13-[2-Фенил-2-(2-пиримидинилтио)ацетокси]милбемицин A₃; K-67. 13-[(2S)-2-Фенил-2-(2-пиримидинилтио)ацетокси]милбемицин A₄; K-68. 13-[(2R)-2-Фенил-2-(2-пиримидинилтио)ацетокси]милбемицин A₄; K-77. 13-[(2R)-3-Метил-2-(2-пиримидинилтио)бутирилокси]милбемицин A₄; K-78. 13-[(2S)-3-Метил-2-(2-пиримидинилтио)бутирилокси]милбемицин A₄, и их соли.

Соединения изобретения могут быть получены с помощью множества различных способов, которые сами по себе известны для получения соединений данного типа. Например, в общем, они могут быть получены с помощью восстановления соединения формулы (VI) (где R¹, R³ и A имеют значения, определенные выше, и R^2a представляет любую из групп или атомов, представленных радикалом R², за исключением того, что любая амино-замещенная фенильная группа заменена нитро-замещенной фенильной группой), с получением соединения формулы (Ia) (где R¹, R^2a, R³ и A имеют значения, определенные выше), и когда R^2a представляет нитро-замещенную фенильную группу, с помощью восстановления соединения формулы (Ia) с получением соединения формулы (I), в которой R² представляет амино-замещенную фенильную группу.

Более подробно соединения изобретения могут быть получены, как показано с помощью реакционной схемы A, приведенной в конце описания.

В приведенных выше формулах R¹, R^2a, R³ и A имеют значения, определенные выше, и X представляет атом галогена (например, атом хлора или брома) или сульфонилокси группу (например, метансульфонилокси группу).

Соединение формулы (III), которые находятся среди исходных материалов для использования по данной реакционной схеме, могут быть получены с помощью процедуры, описанной в японской патентной заявке Кокаи N Sho 61-103884, а именно, с помощью превращения гидроксигруппы в 5-положении соответствующего милбемицина в оксо группу, а затем путем гидроксилирования метиленовой группы в 13-положении.

На стадии A данной схемы реакции соединение формулы (III) подвергается взаимодействию с карбоновой кислотой формулы (IV) или с ее реакционноспособным производным, давая 13-сложноэфирное соединение формулы V.

X-CR³(R^2a)COOH (IV) (в которой R^2a, R³ и X имеют значения, определенные выше).

Стадия A состоит из реакции сложной этерификации обычного типа гидрокси группой в 13-положении соединения формулы (III) и карбоновой кислотой формулы (IV), и, следовательно, она может осуществляться с помощью хорошо известных самих по себе способов сложной этерификации с использованием карбоновой кислотой формулы (IМ) или ее реакционноспособного производного. Примеры реакционноспособных производных карбоновой кислоты включают: галоидангидриды кислот (такие, как хлорангидриды кислот, бромангидриды кислот и иодангидриды кислот), ангидриды кислот, смешанные ангидриды кислот, активные сложные эфиры (такие, как n-нитробензиловый эфир), реакционноспособные амиды и любимые другие соединения, обычно используемые для реакций сложной этерификации.

Когда используется сама карбоновая кислота формулы (IV), реакция предпочтительно осуществляется в присутствии легиратирующего агента, такого, как дициклогексилкарбодиимид (ДСС), 2-хлор-1-метилпиридинийодид, n-толуолсульфокислота или серная кислота.

Когда используется галоидангидрид карбоновой кислоты формулы (IV), реакция предпочтительно осуществляется в присутствии основания. В отношении природы применяемого основания нет никаких особых ограничений при условии, что оно не оказывает пагубного воздействия на любую часть молекул реагентов, и примеры предпочтительных оснований включают: органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 1,5-диазабицикло(4.3.0)нон-5-енDBN и 1,8-диазабицикло-(5.4.0)ундец-7-ен (DBU); и неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, карбонат калия и гидроокись натрия.

Используемое количество галоидангидрида карбоновой кислоты формулы (IV) не является особенно критическим, и обычно оно находится в интервале от 1 до 10 эквивалентов на эквивалент соединения формулы (III), а количество используемого основания обычно лежит в пределах от 2 до 8 эквивалентов.

Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет никаких особых ограничений в отношении природы применяемого растворителя, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или реагенты, участвующие в реакции, и при условии, что он может растворять реагент по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: углеводороды, которые могут быть алифатическими или ароматическими, такими как, гексан, петролейный эфир, бензол, толуол и ксилол; галоидированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид и o-хлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и этиленгликольдиметиловый эфир; и сложные эфиры, такие как метилацетат.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не имеет особого значения для изобретения. Обычно считается удобным осуществлять реакцию при температуре от 0 до 100^oC, более предпочтительно от 2 до 50^oC. Время, необходимое для реакции, также может широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно от температуры реакции и характера реагентов и применяемых растворителей. Однако при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, охарактеризованных выше, обычно достаточным является период от 30 мин до 3 ч.

Реакции, в которых участвуют другие реакционноспособные производные, осуществляются обычно в аналогичных условиях или в других условиях, как это известно в технике для реакций сложной этерификации.

На стадии B схемы реакций A группа или атом, представленный X (X может быть, например, атомом хлора, брома или метансульфонилокси группой) в альфа-положении сложноэфирного фрагмента в 13-положении в соединении формулы (V) замещается группой формулы A-S-(в которой A имеет значения, определенные выше) с помощью реакции соединения формулы (V) с тиольным соединение формулы A-H в присутствии основания.

Нет никаких особых ограничений в отношении природы применяемого основания при условии, что оно не оказывает вредного влияния на любую часть молекул реагентов, и примеры предпочтительных оснований, которые могут использоваться на данной стадии, включают: органические третичные амины, такие, как триэтиламин, трибутиламин, диэтилизопропиламин, пиридин, 1,4-диазабицикло(2.2.0)октан и 1,8-диазабицикло ((5.4.0)ундец-7-ен(DBU); гидриды металлов, включающие гидриды щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид кальция; щелочные металлы, такие как натрий и литий; алкильные соединения щелочных металлов, такие как бутилитий; амиды щелочных металлов, такие как диизопропиламид лития и бис(триметилсилил)амид лития; алкоголяты щелочных металлов, такие как метилат натрия и трет-бутилат калия; и другие неорганические основания, особенно карбонаты щелочных металлов и бикарбонаты щелочных металлов, такие как гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия, карбонат калия и бикарбонат натрия.

Используемое количество основания не является особенно существенным, и обычно оно составляет от 1 до 20 эквивалентов, более предпочтительно 1-5 эквивалентов, на эквивалент соединения формулы (V).

Реакция может протекать в широком интервале температур; точная температура реакции не является критической для изобретения, и она может широко варьировать в зависимости от природы основания) и реакционноспособности соединения формулы (V) и тиольного соединения, которые используются. Обычно считается удобным осуществлять реакцию при температуре от -70 до 90^oC, более предпочтительно от 0 до 50^oC. Время, требуемое для реакции, может также широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно от температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, если реакция проводится в предпочтительных условиях, охарактеризованных выше, обычно достаточным является период от 15 мин до 24 ч.

Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. В отношении применяемого растворителя нет особых ограничений при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на реагенты, участвующие в реакции, и может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: углеводороды, которые могут быть алифатическими или ароматическими, такие как гексан, петролейный эфир, бензол и толуол; галоидированные углеводороды, особенно галоидированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и метиленхлорид; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, амиды, такие как диметилформамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; нитрилы, такие как ацетонитрил; и смеси любых двух или более указанных выше растворителей.

На стадии C реакционной схемы A карбонильная группа в 5-положении соединения формулы (VI) восстанавливается в гидрокси группу с помощью реакции соединения формулы (VI) с восстанавливающим агентом, давая соединение формулы (Ia).

Нет никаких особых ограничений в отношении природы используемого восстанавливающего агента, при условии, что он способен восстанавливать карбонильную группу и при условии, что при этом не затрагиваются другие функциональные группы соединения формулы (VI). Примеры таких восстанавливающих агентов включают: восстанавливающие агенты, которые действуют с помощью водородного аниона, такие как боргидрид натрия или диборан, предпочтительно, боргидрид натрия.

Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет каких-либо особых ограничений в отношении природы применяемого растворителя при условии, что он не влияет отрицательно на ход реакции и может растворить реагенты по крайней мере до некоторой степени. Когда используемым восстанавливающим агентом является боргидрид натрия, примеры конкретных предпочтительных растворителей включают низшие спирты, такие как метанол, этанол и пропанол.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Обычно удобно осуществлять реакцию при температуре порядка от 0 до 50^oC. Время, требуемое для реакции, может также широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно, от температуры реакции и от природы применяемых реагентов и растворителей. Однако при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, оговоренных выше, обычно достаточным является период от 5 мин до 2 ч.

На стадии D схемы реакции A соединение формулы (1b), в которой R^2b представляет фенильную группу, замещенную амино группой, может получаться с помощью восстановления нитро группы соединения формулы (1a), в которой R^2a представляет фенильную группу, замещенную нитро группой. Восстановление нитро группы может осуществляться с помощью обычных средств.

Одним из примеров такой реакции восстановления является каталитическое восстановление с использованием благородного металлического катализатора в присутствии газообразного водорода. Примеры предпочтительных катализаторов, которые могут использоваться в данной реакции, включают палладий на угле, палладий на сульфате бария, окись платины и аналогичные.

Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет никаких особых ограничений относительно природы применяемого растворителя при условии, что он не оказывает отрицательного воздействия на реакцию или на участвующие в ней реагенты, и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: спирты, такие как метанол или этанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; и сложные эфиры, такие как этилацетат.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакция не является существенной для изобретения. Обычно удобно