Производные метиленбисфосфоновых кислот и способ их получения

Производные метиленбисфосфоновых кислот и способ их получения

Реферат

 

Использование: в медицине для лечения расстройств пирофосфатных функций организма. Сущность изобретения: продукты - производные метиленбисфосфоновых кислоты ф-лы I, где R¹-R⁴-водород или (C₁-C₁₀) алкил, причем по крайней мере одна из групп R¹-R⁴ представляет собой водород и по крайней мере одна из этих групп не является водородом, Q¹ - водород, гидроксил, Q² - группа y - x - (C)_n R'R'', где y - незамещенные или замещенные фенил или пиридинил, пиримидинил или пиперидинил, x - простая связь, -S - или - NH-группа, n - целое число от 0 до 6, R' и R'' - водород или (C₁-C₄)-алкил, или их фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: тетраэфир метиленбисфосфоновой кислоты, который селективно гидролизуют до триэфира, диэфира и моноэфира метиленбисфосфоновой кислоты. Условия реакции: гидролиз осуществляют как кислотой, так и основанием при 10 - 150 ^oC. Соединение ф-лы I 4 с.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение касается новых производных метил-бис-фосфоновой кислоты, замещенных у метиленового атома углерода, в частности, новых сложных эфиров бис-фосфоновых кислот и солей сложных эфиров, замещенных у метиленового атома углерода, а также способов получения этих новых соединений и фармацевтических композиций на их основе.

Некоторые публикации раскрывают метилен-бис-фосфоновые кислоты, их соли или некоторые сложные тетраэфиры, но имеется только несколько публикаций о соответствующих неполных сложных эфирах три-, ди- и моноэфирах.

В патентах США N 4447256 и ФРГ N 2831578 (Suzuki et al.) раскрывается способ получения некоторых тетраэтиловых эфиров пиридиламинометилен-бис-фосфоновой кислоты. Согласно патентам, соединения могут использоваться в качестве гербицидов, но не раскрывается, обнаружено ли фармацевтическое действие этих соединений.

В Европейском патенте N 337706 (Isomura et al.) раскрывается получение таких сложных тетраэфиров аминометилен-бисфосфоновой кислоты, замещенной циклическим или гетероциклическим заместителем, кольцо которого частично или полностью насыщено.

В Европейском патенте N 282320 (Sakamoto et al.) раскрывается получение некоторых сложных тетраалкилэфиров аминометиленбис-фосфоновой кислоты, замещенной изоксазолилом, а также получение неполных эфиров.

В Европейском патенте N 298553 (F.H. Ebetino) раскрывается получение метиленфосфоналкилфосфинатов, замещенных у метилового атома углерода.

Получение сложных тетраэфиров метилен-бис-фосфоновых кислот также описано в следующих публикациях: J. Am. Chem. Soc. 78, (1956) 4450; J. Chem. Soc. (1956) 2272; J. Am. Chem. Soc. 84 (1962) 1876; J. Org. Chem. 35 (1970) 3149; J. Org. Chem. 36 (1971) 3843 и Phosphorus, Sulfur and Silicon 42 (1989) 73, заявка на Европейский патент 221611.

Обнаружено в соответствии с настоящим изобретением, что новые сложные замещенные неполные эфиры метилен-бис-фосфоновых кислот и их соли во многих случаях демонстрируют более подходящие свойства, чем соответствующие бис-фосфоновые кислоты и соли, благодаря их лучшей динамике и пригодности, их способности участвовать в качестве комплексообразователей в регулировании метаболизма организма, о котором будет упомянуто.

Они очень подходят для лечения расстройств, связанных с обменом кальция и других, особенно двухвалентных, металлов. Они могут быть использованы как для лечения заболеваний скелетной системы, особенно костеобразования и разорбционных нарушений, таких как остеопороз и болезнь Педжета, так и для лечения заболеваний мягких тканей, таких как отложения и кальциноз, и нарушений в костеобразовании.

С другой стороны, будучи аналогами пирофофосфатов, новые производные замещенной метилен-бис-фосфоновой кислоты также пригодны для лечения расстройств (пиро)фосфатных функций организма, включая такие функции, в которых активная, но патологически пронированная (disturbance prone) или неправильно функционирующая органическая часть соединяется с (пиро)фосфатом или действует как комплекс металла, или имеет место сочетание последних упомянутых случаев.

Новые бис-фосфонаты регулируют либо прямо, либо косвенно качество и уровень катионов и/или пирофосфатных соединений, свободно присутствующих в общей воде организма, так же, как и действующих в или освобожденных из тканей. Таким образом, они способны регулировать метаболизм, рост и разрушение клеток. Следовательно, они пригодны для лечения, например, рака кости и его метастазов, эктопического кальциноза, уролитиаза, ревматоидного артрита, инфекций костей и разрушения костей.

Типичным свойством новых замещенных метилен-бис-фосфонатов является селективность нужного и контролируемого действия, обеспечивающая лучший терапевтический индекс.

Изобретение касается новых производных метилен-бис-фосфоновой кислоты общей формулы I в которой R¹, R², R³ и R⁴ независимо представляют собой возможно ненасыщенный (C₁-C₁₀)-алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно ненасыщенный (C₃-C₁₀)-циклоалкил, арил, аралкил, силил SiR₃ или водород, при этом в формуле I по крайней мере одна из групп R¹, R², R³ и R⁴ представляет собой водород, и по крайней мере одна из групп R¹, R², R³ и R⁴ отличается от водорода; Q¹ представляет собой водород, гидроксил, галоген, аминогруппу NH₂ или в которой представляет собой алкил или ацил; Q² представляет собой группу в которой Y представляет собой возможно замещенную насыщенную, частично насыщенную или ароматическую шестичленную гетероциклическую группу, или карбоциклическую ароматическую группу, при этом гетероциклические группы могут содержать от 1 до 3 гетероатомов из числа N, O и S, X представляет собой связь, O, S, или NR''', где R''' представляет собой водород или низший алкил с 1-4 атомами углерода, ацил, n представляет собой целое число от 0 до 6, и R' и R'' независимо представляет собой водород или низший алкил с 1-4 атомами углерода, при условии, что в качестве атома кольца в кольце Y и/или в качестве атома цепи в цепи X всегда присутствует по крайней мере один гетероатом из группы O, N и S, включая стереоизомеры соединений, такие как геометрические изомеры и оптически активные изомеры, а также фармацевтически приемлемые соли соединений.

Группы R¹, R², R³ и R⁴ независимо представляют собой прямую или разветвленную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, и они содержат от 1 до 10, соответственно от 2 до 10, атомов углерода, предпочтительно от 1 до 7, соответственно от 2 до 7, и преимущественно от 1 до 4, соответственно от 2 до 4 атомов углерода.

Необязательно ненасыщенный циклоалкил представляет собой циклоалкил или циклоалкенил с 3-10 C-атомами, однако предпочтительны циклопропил, -бутил, -пентил или -гексил.

Арил или аралкил в качестве групп R¹, R², R³ и R⁴ означают необязательно (C₁-C₄)-низший алкил, -низший алкоксил или галогензамещенный моноциклический арил или аралкил, такой как фенил и бензил, предпочтительны, однако, незамещенный фенил или бензил.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод.

Ацил представляет собой алкил-, арил- или арилалкилкарбонил, или алкокси-, арилокси- или аралкоксикарбонил, в которых алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода, и арил и аралкил имеют те же значения, что и прежде.

В силильной группе SiP₃ группа R представляет собой низший алкил, содержащий от 1 до 4 C-атомов, в частности, метил, этил, изопропил, бутил, трет-бутил, или она представляет собой фенил или R-замещенный фенил, и сюда же относятся различные комбинации низших алкильных и фенильных групп, такие как диметил-трет-бутил, метилдиизопропил, диметилфенил, диэтилфенил, метил-трет-бутилфенил, диизопропил-(2,6-диметилфенил).

В качестве гетероароматической и насыщенной гетероциклической группы Y выступают группы, представляющие шестичленное ненасыщенное кольцо, содержащее, соответственно, азот, кислород и/или серу, такие как пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, оксазин, тиазин, триазин, а также соответствующие насыщенные группы, такие как пиперидин, пиперазин, морфолин, оксатиан, дитиан, тиоморфолин и т.д. Гетероциклические группы могут быть также замещены, как это описано ниже для арила и аралкила.

Группа Y в качестве карбоциклической ароматической группы означает замещенное или незамещенное ароматическое кольцо, такое как моноциклический арил или аралкил, особенно фенил, или сопряженную или мостиковую ненасыщенную или частично насыщенную систему колец, такую как нафтил, фенантрил, инденил, инданил, тетрагидронафтил, бифенил, ди- и трифенилметил и т.д.

Моноциклический арил или аралкил может быть пояснен формулой в которой группы D' означают независимо (C₁-C₄)-алкил, -алкоксил, галоген или нитрогруппу, m' представляет собой целое число от 0 до 3, и m представляет собой целое число 0 или 1, и D означает (C₁-C₆)-алкилен, -алкенилен или -алкинилен с прямой или разветвленной цепью. Галоген представляет собой хлор, бром, фтор или иод.

Группа Y-X- в формуле I содержит по крайней мере один гетероатом из группы O, N и S, как атом кольца к Y и/или как атом цепи в X.

Соли соединений формулы I представляют собой, главным образом, соли с фармацевтически приемлемыми основаниями, такие как соли металлов, например, соли щелочных металлов, особенно соли лития, натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли меди, цинка или алюминия, так же как и соли аммония, с аммиаком или с первичными, вторичными и третичными, как с алифатическими, так и с алициклическими, и с ароматическими аминами, и четвертичные соли аммония, такие как галогениды, сульфаты и гидроксиды, соли аминоспиртов, таких как этанол-, диэтанол- и триэтаноламинов, соли трис(гидроксиметил)аминометана, 1- и 2-метил- и 1,1,1,2- и 2,2-диметиламиноэтанолов, N-моно и N,N-диалкиламиноэтанолов, N-(оксиметил- и этил)-N, N-этандиаминов, а также соли краун-эфиров и криптатов, и гетероциклические соли аммония, такие как соли азетединия, пирролидиния, пиперидиния, пиперазиния, морфолиния, пирролия, имидазолия, пиридиния, пиримидиния, хинолиния и т.д.

Хорошие результаты получены со сложными моно- или диметил-, моно- или диэтил-, моно- или диизопропилэфирами, в которых Q¹ представляет собой водород, и Y представляет собой гетероциклическую группу, такую как незамещенный или метилзамещенный пиридин или пиперидин, n равен 0, и X представляет собой NH или S, и особенно хорошие результаты получены с соединениями, перечисленными далее.

Сложный P, P'-диэтиловый эфир [[(6-метил-2-пиридинил)амино]метилиден]-бис-фосфоновой кислоты; P, P'-диэтиловый эфир [[(2-пиридинил)амино]метилиден] бис-фосфоновой кислоты; P,P-метиловый эфир [[(2-пиридинил)амино]метилиден] бис-фосфоновой кислоты; P, P'-диэтиловый эфир [[(3-метил-2-пиридинил)амино]метилиден]-бис-фосфоновой кислоты; P, P'-диэтиловый эфир [[(4-метил-2-пиридинил)амино]метилиден]-бис-фосфоновой кислоты; моноизопропиловый эфир [[(2-пиридинил)тио] метилиден] -бис-фосфоновой кислоты; P, P'-диметиловый и моноэтиловый эфир [[(4-хлорфенил)тио]метилиден]-бис-фосфоновой кислоты; моноэтиловый эфир [[(6-метил-2-пиридинил)амино]метилиден]-бис-фосфоновой кислоты; монометиловый эфир [[(3-метил-2-пиридинил)амино] метилиден]-бис-фосфоновой кислоты; моноизопропиловый эфир [[(1-гидрокси-2-(3-пиридинил)]этилиден]-бис-фосфоновой кислоты; монометиловый эфир [[(1-гидрокси-2-(3-пиридинил)] этилиден]-бис-фосфоновой кислоты; моноизопропиловый эфир [2-(2-пиридинил)этилиден)-бис-фосфоновой кислоты; монометиловый эфир [2-(32-пиридинил)этилиден]-бис-фосфоновой кислоты; P,P'-диметиловый эфир [[(3-пиридинил)амино]метилиден]-бис-фосфоновой кислоты; P,P'-диэтиловый эфир [[(3-пиридинил)тио]метилиден]-бис-фосфоновой кислоты; P,P'-диэтиловый эфир [[(4-пиридинил)тио]метилиден]-бис-фосфоновой кислоты; моноизопропиловый эфир [[(3-пиридинил)тио]метилиден]-бис-фосфоновой кислоты.

Изобретение касается также способа получения соединений формулы I, согласно которому а) сложный тетраэфир метилен-бис-фосфоновой кислоты формулы II в которой Q¹ и Q² имеют те же значения, о которых упоминалось выше, и R¹, R², R³ и R⁴ имеют установленное выше значения, исключая водород, подвергают селективному гидролизу до триэфира, соответствующего формуле I, в котором одна из групп R¹, R², R³ и R⁴ означает водород или его соли, или до диэфира, соответствующего формуле I, в которой две группы из R¹, R², R³ и R⁴ означают водород, или до его соли, или до моноэфира, соответствующего формуле I, в которой три группы из числа R¹, R² и R³ и R⁴ являются водородами, или до его соли, или b) бис-фосфоновую кислоту формулы или соль металла, или аммонийную соль этого соединения, или соответствующий тетрахлорангидрид, в которых Q¹ и Q² имеют установленные выше значения, этерифицируют селективно путем взаимодействия такого соединения с этерифицирующим реагентом, соответствующим требуемым группам R¹, R², R³ и R⁴, до моноэфира, соответствующего формуле I, в которой три группы из числа R¹, R², R³ и R⁴ являются водородами, или до диэфира, соответствующего формуле I, в которой две из групп R¹, R², R³ и R⁴ представляют собой водород, или до триэфира, соответствующего формуле I, в которой одна из групп R¹, R², R³ и R⁴ представляет собой водород, или до соответствующих эфирных солей упомянутых неполных эфиров, или c) фосфонат, имеющий формулу вводят во взаимодействие с активированным фосфатом или с кислым фосфатом, соответствующим формуле X и в этих формулах Y представляет собой водород, гидроксил или галоген, или другую отщепляемую группу, Z представляет собой водород, галоген, ациолрксил, сульфонилоксил, алкоксил или арилоксил, и R¹, R², R³ и R⁴ и Q¹ и Q² имеют те же значения, что и в формуле I, или Q¹ и Q² образуют кислород с двойной связью, или иминогруппу, или вводят во взаимодействие с фосфитом, соответствующим формуле X, или d) бис-фосфонат, соответствующий формуле I, в котором вместо Q² присутствует карбанионная позиция, вводят во взаимодействие с - отщепляемой группой, которая замещает Q², или бисфосфонат, соответствующий формуле I, который вместо Q² содержит отщепляемую группу, вводят во взаимодействие с w карбонионом, соответствующим Q², или (Q² C₁)- w -карбонион присоединяют реакцией Михаеля в алкилиден-бис-фосфонаты, или e) бис-фосфонитное соединение формулы в которой R¹, R², R³ и R⁴ и Q¹ и Q² имеют те же значения, что и в формуле I, или соответствующее кислое фосфонатное соединение, окисляют до соединения формулы I, и, если желательно, неполные сложные эфиры кислот, полученные на стадиях а) е), превращают в соли неполных эфиров, или полученные соли неполных эфиров превращают в неполные эфиры кислот, и/или, если желательно, полученное соединение, соответствующее формуле I, превращают в некоторое другое соединение, соответствующее формуле I, путем гидролиза, этерификации или переэтерификации, и/или в соединении формулы 1 группу Q¹ превращают в любую другую группу Q¹ в пределах ее определения.

В соответствии с одним из способов соединения представляют собой, таким образом, соединения, полученные селективным гидролизом тетраэфиров, соответствующих формуле I. В качестве исходных веществ в таком случае используют тетраэфир, в котором группы R¹-R⁴ и Q¹ и Q² имеют установленные выше значения, и этот тетраэфир гидролизуют постадийно до триэфира III, диэфира IV и V и моноэфира VI. При необходимости неполный эфир или его соль могут быть выделены и очищены путем экстракции, фрикционной кристаллизации или хроматографически, и, если желательно, свободная кислота может быть превращена в соль, или соль в свободную кислоту.

Эта реакция показана в конце описания на схеме I (реакция происходит в направлении, указанном верхней стрелкой).

Гидролиз тетраэфиров II может быть осуществлен путем обработки как кислотой, так и основанием, используя термическое расщепление, и в некоторых случаях используя также воду, спирты или другие нейтральные или ненейтральные реагенты переалкилирования,-силилирования и -арилирования. Гидролиз преимущественно происходит при температурах в области от 10 до 150 ^oC. Кислоты преимущественно представляют собой обычные неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и кислоты Льюиса, такие как трифторэфират бора, тетрахлорид титана и т.д. а также некоторые органические кислоты, такие как щавелевая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота и другие карбоновые кислоты, метансульфоновая кислота и другие сульфоновые кислоты, такие как паратолуолсульфокислота, а также хлор- и фторзамещенные карбоновые и сульфоновые кислоты, такие как трихлоруксусная кислота и трифторметансульфокислота и их водные растворы.

Основания преимущественно представляют собой гидроксиды щелочных металлов, аммония и аммиак и их водные растворы, а также некоторые амины, такие как первичные, вторичные и третичные амины, как например, диэтил- триэтил-, диизопропил- и трибутиламин, анилин, N- и N,N-алкилзамещенные анилины и гетероциклические амины, такие как пиридин, морфолин, пиперидин, пиперазин и т.д. и гидразины, такие как N,N-диметилгидразины.

Кроме того, кислоты и основания могут использоваться связанными с твердой основной, такой как амберлиты (Amberlites), либо в присутствии органических растворителей, или воды, или смесей различных растворителей, или в их отсутствии.

Кроме того, путем обработки некоторыми щелочными металлами, такими как натрий и литий, или подходящими неорганическими солями, такими как иодид натрия, бромид лития, хлорид аммония и NaBr/РCT сложная эфирная группа может быть превращена в свою соответствующую соль, такую как соль натрия, аммония и лития.

Термическое расщепление обычно происходит при температуре от 100 до 400 ^oC, однако, как правило, при температуре не выше 250 ^oC. Присутствие подходящего катализатора, такого как кислота, или раствор кислоты, или соль четвертичного аммониевого основания, позволяет осуществить реакцию быстрее и при более низкой температуре. Некоторые активные заместители, такие как бензил и аллил, могут быть удалены каталитическим восстановлением или электролитически.

Для улучшения растворимости и регулирования температуры в процессе реакции могут быть использованы органические инертные растворители, в том числе и как сорастворители, такие как углеводороды, низшие спирты и стабильные кетоны и сложные эфиры, галоидалкилы, такие как хлорформ, дихлорметан и -этан, простые эфиры, такие как диоксан, диметоксиэтан, диглим, ацетонитрил и т.д.

Когда в тетраэфире, соответствующем формуле II, группы R¹-R⁴ являются одинаковыми, гидролиз происходит постадийно и прерывается, когда концентрация нужного неполного эфира является наибольшей.

Для того чтобы получить неполный сложный эфир определенного строения, выгодно использовать сложный тетраэфир формулы II, в котором эфирные группы не являются одинаковыми, но являются различными по отношению к скорости гидролиза. Например, найдено, что скорость гидролиза алкил- и силилэфиров зависит от строения следующим образом: силил>трет->втор->первичный.

На скорость гидролиза также возможно воздействовать путем изменения размера и формы алкильного и силильного заместителя, так же, как и электронными факторами. Часто для того, чтобы изменить стадию гидролиза по различным эфирным позициям, можно осуществить переэтерификацию. Особенно выгодно можно превратить метиловый эфир в силиловый эфир соответствующей кислоты.

Таким образом, чистые неполные сложные эфиры могут быть преимущественно получены селективным гидролизом смешанных эфиров формулы II, которые получены с использованием эфирных групп, которые являются преимущественными с точки зрения гидролиза.

Также могут быть использованы другие реакции селективного гидролиза, особенно известные из химии фосфатов и монофосфонатов.

Процесс гидролиза может быть отслежен, например, хроматографически ии посредством ³¹P-ЯМР-спектроскопии. Реакция может быть прервана, когда содержание нужного неполного эфира будет наибольшим и продукт может быть выделен из реакционной смеси либо в виде свободной кислоты, либо в виде соли путем осаждения, экстракции или хроматографически, и солевая форма может быть превращена в свободную кислоту, или свободная кислота может быть превращена в свою соль.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть также получены селективной этерификацией бис-фосфоновых кислот в соответствии с вышеупомянутой схемой I (реакция происходит в направлении, указанном нижними стрелками).

В качестве исходного вещества в таком случае может быть использована тетракислота, соответствующая формуле VII (R¹-R⁴ H), которая может находиться как в форме свободной кислоты, так и в форме соли, такой как соль металла или аммония, или может быть использован тетрахлорангидрид соответствующей кислоты и в зависимости от желаемого конечного результата от 1 до 4 эквивалентов желаемого алифатического или ароматического спирта или соответствующих алкилирующих, силилирующих и арилирующих реагентов, таких как ортоэфиры, кетенацетала и другие подходящие реагенты переноса алкильных, силильных и арильных групп, такие как диазосоединения, активные сложные эфиры карбоновых кислот, сульфаты и т.д. Реакцию обычно выполняют в безводной среде, предпочтительно при температуре в области от 0 до 150 ^oC, или когда используют инертный сорастворитель при температуре его кипения.

Сложные эфиры со II по IV могут быть также получены реакцией нуклеофильного замещения между бис-фосфонатанионом, зачастую образованным солью аммония, и органическим галогенидом или сульфонатом, или реакцией конденсации между группой, образованной фосфоновой кислотой, и подходящим спиртом или фенолом с использованием реагента, отщепляющего воду, такого как карбодиимиды.

Таким образом, чистые неполные эфиры, так же, как и смешанные эфиры, могут быть получены селективной, при необходимости постадийной, этерификацией тетракислот формулы VII. Также можно применять и другие реакции селективной этерификации, изначально известные из химии фосфатов и монофосфонатов.

Развитие реакций этерификации может быть отслежено, напрмиер, хроматографически, или с использованием ³¹P-ЯМР-спектроскопии, и реакция моет быть прервана, когда содержание нужного неполного эфира является наибольшим, и это соединение выделяют из реакционной смеси осаждением, экстракцией или хроматографией, и, если желательно, полученную солевую форму превращают в свободную кислоту, или свободную кислоту превращают в ее соль.

Неполные эфиры, соответствующие изобретению, могут быть также получены путем построения каркаса Р-С-Р из его частей где в формулах Y представляет собой водород, гидроксил или галоген или другую отщепляемую группу, Z представляет собой галоген, ацилоксил, сульфонилоксил, алкоксил или арилоксил, и R¹-R⁴ и Q¹ и Q² имеют значения, установленные выше, или Q¹ и Q² представляют собой кислород с двойной связью или иминогруппу. В качестве основания, например, могут быть использованы гидрид натрия, бутиллитий или литийдиизопропиламид. В исходном веществе необязательно присутствуют (центры) точки свободной кислоты (одна из групп с R¹ по R⁴ H), которые до реакции сочетания должны быть нейтрализованы достаточным количеством основания. Также должны быть нейтрализованы активные точки (центры) в группах Q¹ и Q², или упомянутые активные точки должны быть защищены защитной группой.

Также может быть использована реакция Михаэлиса-Арбузова, при которой второе реагирующее соединение представляет собой фосфит, или реакция Михаэлиса-Беккера, когда Z представляет собой водород.

В некоторых случаях группа Q¹ может быть введена путем реакции обмена или реакцией окисления или восстановления, например, гидроксильная группа может быть получена из водорода, галогена или аминогруппы, аминогруппа может быть получена из галогена или гидроксильной группы, и водород может быть получен из галогена, а галоген может быть получен из водорода.

Группа Q² также может быть введена в молекулу либо реакцией с участием бис-фосфонаткарбаниона, либо соответствующего C-галогена или другой отщепляемой группы, при этом Q² реагент является замещенным отщепляемой группой или соответственно представляет собой w карбанион.

Соединения, соответствующие изобретению, также могут быть получены при применении присоединения Михаэля к алкилиденфосфонатом, описанном в заявке на Европейский патент N 0221611.

Сложные эфиры, соответствующие изобретению, также могут быть получены путем окисления из P-C-P-структур с низким уровнем окисления.

при этом в формулах R¹-R⁴ и Q¹ и Q² имеют значения, установленные выше, и фосфонитная структура может существовать в равновесии со структурой кислого фосфаната. К делу относятся все обычные окисляющие агенты, такие как перекись водорода, пергалогенированные соединения, перкислоты, перманганат и т.д. и их растворы.

Неполные эфиры бис-фосфоновой кислоты, соответствующие изобретению, также могут быть получены из других неполных эфиров путем осуществления реакции внутри- или межмолекулярного обмена.

Тетраэфиры II и соответствующие тетракислоты IV, используемые в качестве исходных веществ в вышеупомянутых реакциях, могут быть получены такими известными из литературы способами, как конструированием P-C-P-Каркаса из его частей, используя, например, вышеупомянутые реакции Михаэлиса-Беккера, Михаэлиса-Арбузова или карбанионную реакцию, также постадийно, при этом R¹-R⁴ могут быть выбраны и выгодно введены в качестве частей в бис-фосфат с учетом структуры желаемого неполного эфира и замещая подходящим образом этот каркас или полученный из него анион, например, путем алкилирования или реакцией присоединения.

Сложные тетраэфиры N-замещенной (аминометилиден)-бисфосфоновой кислоты могут быть получены при взаимодействии аминозамещенного соединения с алкил-орто-формиатом и взаимодействием промежуточного соединения с диалкилфосфитом как таковым или в очищенном виде.

Сложные эфиры N-замещенной (аминоалкилиден)-бис-фосфоновой кислоты также получают, например, реакцией между сложными эфирами алкенил-бис-фосфоновой кислоты и аминопроизводными или путем подходящего замещения сложных эфиров (алкилиден)-бис-фосфоновой кислоты.

Сложные тетраэфиры O-замещенной (оксиалкилиден(-бис-фосфоновой кислоты могут быть получены, например, взаимодействием соответствующих дихлоралкилэфиров с триалкилфосфитами и взаимодействием полученных таким образом диалкил (хлоралкоксиметил)-фосфонатов с натрийдиалкилфосфитом.

(Тиометилиден)-бис-фосфонаты могут быть, соответственно, получены путем взаимодействия дисульфида и аниона метиленбис-фосфоната.

Имея в виду получение желаемого неполного эфира, полученные тетраэфиры при необходимости могут быть превращены в другие подходящие тетраэфиры путем реакций обмена. При этом группы OR¹-OR⁴ могут быть заменены непосредственно или через соответствующий фосфонохлорид, или применяя другие известные способы.

Оптически активные неполные сложные эфиры могут быть наилучшим образом получены при использовании известных оптически активных соединений, таких как оптически активные спирты, при получении вышеупомянутых исходных веществ, промежуточных и конечных продуктов, или в реакциях обмена.

Свойства соединений, соответствующих изобретению, проверяют в испытаниях, описанных далее.

Определяют активность соединений по ингибированию резорбции костей, стимулированной гормоном паращитовидной железы, in vitro в своде черепа мышей, а также ингибирование резорбции костей, индуцированной ретиноидом (retinoid), in vivo на крысах с удаленной щитовидной железой (Reynolds Dingle (Calc Tiss Res 1970; 4:339, and Trechsel et al. (J.Clin Invest 1987; 80: 1979) см. табл.1.

Из данных табл. 1 очевидно превосходство соединений изобретения, особенно заметна их лучшая антирезорбционная активность относительно in vivo с учетом того, что они не связаны с гидроксиапатитом (hydroxy apatite), хотя они даже ингибируют рост кристалла. Они обеспечивают лучший терапевтический индекс, обнаруживая меньшие побочные действия.

Неполные сложные эфиры замещенных бис-фосфоновых кислот формулы I могут быть использованы в качестве фармацевтических препаратов как таковые или в виде своих фармацевтических подходящих солей, таких как соли щелочных металлов или соли аммония. Такие соли могут быть получены взаимодействием эфиров кислот с соответствующими неорганическими или органическими основаниями. В зависимости от условий реакции соли эфиров могут образовываться непосредственно в вышеупомянутых реакциях.

Новые соединения формулы I, соответствующие настоящему изобретению, могут вводиться энтерально или парентерально. Могут использоваться все обычные формы введения, такие как таблетки, капсулы, гранулы, сиропы, растворы, имплантаты и суспензии. Также могут быть использованы все вещества, способствующие изготовлению, растворению и введению препаратов, а также стабилизаторы, регуляторы вязкости, диспергирующие агенты и буферы.

Такие вспомогательные вещества (адьюванты) включают, между прочим, тартратные и цитратные буферы, спирты, ЭДТА и другие нетоксичные комплексообразующие агенты, твердые и жидкие полимеры и другие стерильные субстраты, крахмал, лактозу, маннит, метилцеллюлозу, тальк, кремниевые кислоты, жирные кислоты, желатин, агар-агар, фосфат кальция, стеарат магния, растительные и животные жиры и, если желательно, отдушки и подслащивающие вещества. Дозировка зависит от нескольких факторов, например, от способа введения, вида вещества, возраста и индивидуального состояния. Ежедневные дозы составляют от 0,1 до 1000 мг, как правило, от 1 до 100 мг на человека, и они могут вводиться в виде одноразовой дозы или могут быть разделены на несколько доз. Далее даются примеры типичной капсулы и таблетки.

Капсула, мг/капсулу: Активный ингредиент 10,0 мг Крахмал 20,0 мг Стеарат магния 1,0 мг Таблетка: Активный ингредиент 40,0 мг Капсула, мг/капсулу: Микрокристаллическая целлюлоза 20,0 мг Лактоза 67,0 мг Крахмал 10,0 мг Тальк 4,0 мг Стеарат магния 1,0 мг Для медицинских целей также могут быть изготовлены препараты для внутримышечного или парентерального введения, например, концентрат для вливания, в котором могут быть использованы такие адъюванты, как например, стерильная вода, фосфатный буфер, NaCl, NaOH или HCl, или другие известные пригодные для данной цели фармацевтические адьюванты.

Соответствующие изобретению соединения в эфирно-кислотной форме являются жидкостями или воскообразными веществами, как правило, растворимыми в органических растворителях и в некоторых случаях растворимыми в воде. Эфирные соли представляют собой твердые, кристаллические или чаще порошкообразные вещества, которые обычно хорошо растворяются в воде, в некоторых случаях в органических растворителях, но только некоторые типы структур плохо растворяются во всех растворителях. Соединения являются очень устойчивыми и также устойчивы в своих нейтральных растворах при комнатной температуре.

Структура соединений может быть легко проверена посредством ¹H-, ¹³C- и ³¹P-ЯМР-спектроскопии и FAB-масс-спектрометрии или в случае силилированных соединений EI-масс-спектрометрии. Для определений концентрации и чистоты очень подходящей является ³¹P-ЯМР-спектроскопия (85 H₃PO₄ 0). Кроме того, для полярных соединений может быть использована ионообменная и вытеснительная высокоэффективная жидкостная хроматография, и для тетраэфиров и производных силилированных эфиров кислот может быть использована газожидкостная хроматография или сочетание газовой хроматографии с массспектрометрией. В соединениях натрия и других металлов отдельно определяют, насколько возможно, содержание кристаллизационной воды. В солях амина определяют азот.

Пример А. Получение тетраэтилового эфира [[(3-метил-2-пиридинил)-амино] метилиден] -бис-фосфоновой кислоты.

Смесь 2-амино-3-метилпиридина (0,2 моль), триэтилортоформиата (0,24 моль) и диэтилфосфита (0,42 моль) нагревают при 150 ^oC в течение 30 мин, после чего отгоняют этанол, образовавшийся в ходе реакции. Смесь охлаждают, и сырой продукт очищают хроматографией (элюент смесь метанола с дихлорметаном, 1: 1). Выход 37 г (49 31-P-ЯМР 18,86 ppm; CDCl₃).

Таким же образом могут быть получены перечисленные далее соединения.

Тетраэтиловый эфир [[(4-метил-2-пиридинил)амино] метилиден]-бис-фосфоновой кислоты -из 2-амино-4-метилпиридина (31-P-ЯМР 18,60 ppm; CDCl₃.

Тетраэтиловый эфир [[(6-метил-2-пиридинил)амино] метилиден]-бис-фосфоновой кислоты из 2-амино-6-метилпиридина (31-P-ЯМР 18,75 ppm; CDCl₃).

Тетраэтиловый эфир [[(2-пиридинил)амино] метилиден] -бис-фосфоновой кислоты из 2-аминопиридина (31-P ЯМР 18,62 ppm; CDCl₃).

Тетраэтиловый эфир[[(3-пиридинил)амино]метилиден]-бисфосфоновой кислоты из 3-аминопиридина.

Тетраизопропиловый эфир [[(3-пиридинил)амино]метилиден]-бис-фосфоновой кислоты из 3-аминопиридина.

Тетраметиловый эфир [[(2-пиридинил)амино] метилиден] -бис-фосфоновой кислоты из 2-аминопиридина (31-P ЯМР 16,00 ppm; CDCl₃).

Тетраэтиловый эфир [[(4-пиридинил)амино]метилиден]-бис-фосфоновой кислоты из 4-аминопиридина.

Тетраэтиловый эфир [[(3-гидрокси-3-пиридинил)амино]метидиден]-бис-фосфоновой кислоты (31 P ЯМР 18,76 ppm; CDCl₃).

Тетраэтиловый эфир [[(4-метокси-3-пиридинил)амино]метилиден]-бис-фосфоновой кислоты (31-P ЯМР 18,15 ррм; СDСl₃).

Тетраэтиловый эфир [[(4,6-дигидрокси-2-пиримидил)амино]метилиден]бис-фосфоновой кислоты.

Пример B. Получение тетраметилового эфира [1-гидрокси-2-(2- пиридинил)-этилиден]бис-фосфоновой кислоты.

К раствору триметилфосфита (0,1 моль) и диметилфосфита (0,1 моль) в хлороформе медленно добавляют (2-пиридинил) ацетилхлорид (0,1 моль), растворенный в хлорформе при 0 ^oC. Смесь нагревают при 80 ^oC в течение 10 ч. Растворитель испаряют при пониженном давлении, и продукт очищают тонкослойной хроматографией (элюент смесь метиленхлорида с метанолом в соотношении 1:1). Выход 14 г (41).

Подобным образом могут быть получены тетраизопропиловый эфир[1-гидрокси-2-(3-пиридинил)этилиден)-бис-фосфоновой кислоты (31-P ЯМР 20,02 ppm; CDCl₃) и тетраизопропиловый эфир [1-гидрокси-2-(4-пиридинил)этилиден]-бис-фосфоновой кислоты.

Пример C. Получение тетраизопропилового эфира [2-(2-пиридинил)этилиден] -бис-фосфоновой кислоты.

Гидрид натрия (0,15 моль) в атмосфере азота суспендируют в сухом толуоле и медленно добавляют тетраизопропилметилен-фосфонат (0,065 моль). Раствор перемешивают до тех пор, пока не прекратится выделение водорода, медленно добавляют 2-пикодиохлорид (0,75 моль), растворенный в диметилфомамиде, и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворители выпаривают, и продукт очищают тонкослойной хроматографией (элюент смесь толуола с ацетоном, соотношение 1:1). Выход 58 Таким же образом могут быть получены соединения, перечисленные далее.

Тетраметиловый эфир [[(2-пиридинил)тио]метилиден]-бис-фосфоновой кислоты из 2,2'-дипиридинилдисульфида (31-P ЯМР 23,26 ppm; CDCl₃).

Тетраизопропиловый эфир [[(2-пиридинил)этио] метилиден]-бис-фосфоновой кислоты из 2,2'-дипиридинилдисульфида (31-P ЯМР 18,85 ppm; CDCl₃).

Тетраизопропиловый эфир [2-(3-пиридинил)этилиден]-бис-фосфоновой кислоты (31-P ЯМР 20,13 ppm; CDCl₃).

Тетраэтиловый эфир [2-(3-пиридинил)этилиден] -бис-фосфоновой кислоты (31-P ЯМР 22,0 ppm; CDCl₃).

Тетраизопропиловый эфир [[(3-пиридинил)тио] метилиден] -бис-фосфоновой