Производное бензолацетамида, способы его получения и фармацевтическая композиция

Производное бензолацетамида, способы его получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Использование: в качестве лекарственного препарата. Соединение имеет формулу фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной солевой формы или ее стереохимически изомерной формы, в которой R¹ и R² каждый раз независимо являются водородом, С_1-6-алкилом или С_3-6-циклоалкилом; или R¹ или R² вместе с атомом азота, к которому присоединены названные R¹ и R², могут образовывать пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил или 4-С_1-4-алкилпиперазинильную группу; X является кислородом или серой; R³ является водородом или С_1-6 алкилом; R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга являются водородом, галогеном, С_1-6-алкилом, С_1-6-алкилокси, нитро, трифторметилом, циано, аминометилом, циано, аминометилом, карбоксилом, С_1-4-алкилоксикарбонилом, С_1-4-алкилкарбонилом, аминокарбонилом или гидроксигруппой; R⁷ представляет собой водород или галоид; R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо друг от друга являются водородом, галоидом, С_1-6-алкилом, С_1-6-алкилокси, нитро, гидрокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, (трифторметил)карбонилом, аминокарбонилом, (циклопропил)карбонилом или радикалом С_1-6-алкил-(С=Y)-, где =Y представляет собой =O, =N, -OH, =N-OCH₃, = N-NH₂ или =N-N(CH₃)₂ при условии, что: 1) R¹ не является н-пропилом, когда R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ являются водородом, R⁸ представляет собой 4-этокси и X представляет собой кислород; 2) X не является серой, когда R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород, а R⁴ и R⁵ представляют 3,4-диметоксигруппу. 6 с. и 8 з.п.ф-лы, 3 табл.

В патенте США N 4246429, соответствующем европейской заявке N 0006713, описывается ряд бензолацетамидов и тиоамидов, используемых в качестве промежуточных соединений при получении фитофармацевтических соединений. В настоящее время неожиданно было найдено, что некоторые из этих промежуточных соединений эффективно задерживают размножение вируса СПИД (HIV) и, следовательно, могут использоваться для лечения индивидуумов, инфицированных вирусом СПИД. Кроме того, были найдены достаточно близкие, но до сих пор не опубликованные соединения, которые даже в большей степени ингибируют размножение ретровируса.

В заявке Великобритании N 1423430 публикуются бензолтиоацетамидные соединения, более конкретно -(фениламино)-3,4-диметоксибензолтиоацетамид. Названные соединения обладают антисекреторной активностью. В Аrchives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, 1966, 164 (2), 321-330 публикуются алкоксибензолацетамидные производные, в частности a-[(4-этоксифенил)амино] -N-пропилбензолацетамид. Названные соединения обладают анальгетическими свойствами.

Данное изобретение относится к соединениям, используемым в медицине, имеющим формулу фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной солевой формы или ее стереохимически изомерной формы, в которой R¹ и R² каждый независимо друг от друга представляют собой водород, С_1-6-алкил или С_1-3-циклоалкил; или R¹ или R² вместе с атомом азота, к которому присоединены R¹ и R², могут образовывать пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную, пиперазинильную или 4-С_1-4-алкилпиперазинильную группу; X является кислородом или серой; R³ является водородом или С_1-6-алкилом; R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга являются водородом, галоидом, С_1-6-алкилом, С_1-6-алкилокси, нитро, трифторметилом, циано, аминометилом, карбоксилом, С_1-4-алкилоксикарбонилом, С_1-4-алкилкарбонилом, аминокарбонилом или гидроксилом; R⁷ представляет собой водород или галоид и R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо друг от друга являются водородом, галоидом, С_1-6-алкилом, С_1-6-алкилокси, нитро, гидрокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, (трифторметил)карбонилом, аминокарбонилом, (циклопропил)карбонилом или радикалом С_1-6-алкил-(С= Y)-, гдеY представляет собойO,N-OH,N-OCH₃,N-NH₂ или N-N(CH₃)₂ при условии, что: 1) R¹ не является н-пропилом, когда R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ являются водородом, R⁸ представляет собой 4-этокси и X представляет собой кислород; 2) X не является серой, когда R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород, а R⁴ и R⁵ является 3,4-диметокси.

Соединения формулы (I), в которой по крайней мере один из R¹ или R² является водородом, могут существовать также в их таутомерной форме. Названная форма, хотя она и не указана явно в приведенном выше описании, предлагается для включения в данное изобретение.

В вышеприведенных определениях термин "галоид" означает фтор, хлор, бром и йод, С_1-4-алкил означает прямые или разветвленные насыщенные углеводороды и радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов, такие как, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил и 1,1-диметил-этил, С_1-6-алкил означает С_1-4-алкил и его более высокие гомологи, содержащие 5 или 6 углеродных атомов; С_3-6-циклоалкил означает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, упомянутые выше, включают терапевтически активные нетоксичные аддитивные солевые формы, которые способны образовывать соединения формулы (I). Названные солевые формы обычно могут быть получены взаимодействием основной формы соединения формулы (I) с соответствующими кислотами, такими как неорганические кислоты, например гидрогалоидная кислота, например хлористоводородная, бромистоводородная и т.п. кислоты, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, оксиуксусная, 2-оксипропионовая, 2-оксопропионовая, этандвухосновная, пропандвухосновная, бутандвухосновная, (Z)-2-бутендвухосновная, (Е)-2-бутендвухосновная, 2-оксибутандвухосновная, 2,3-диоксибутандвухосновная, 2-окси-1,2,3-пропантрехосновная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-оксибензойная, 4-амино-2-оксибензойная кислота и подобные кислоты. Наоборот, солевая форма может быть превращена в форму свободного основания взаимодействием со щелочью. Термин "аддитивная соль" означает также гидраты и сольвентные аддитивные формы, которые могут образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Такими частными соединениями являются упомянутые выше соединения формулы (I), в которых R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга являются водородом, галоидом, С_1-6-алкилом, С_1-6-алкилокси, нитро, гидрокси; R⁷ является водородом, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо друг от друга является водородом, галоидом, С_1-6-алкилом, С_1-6-алкилокси, нитро, гидрокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, (трифторметил)карбонилом, аминокарбонилом, (циклопропил)карбонилом или радикалом С_1-6-алкил-(С=Y)-, гдеY представляет собойO,N-OH,N-OCH₃, илиN-N(CH₃)₂.

Интересными соединениями для использования их в способе, соответствующем данному изобретению, являются такие соединения формулы (I), в которых каждый из R¹ и R² являются независимо водородом; и/или X является кислородом; и/или R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга являются водородом, галогеном, С_1-6-алкилокси или нитро; и/или R⁷ является водородом; и/или R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо является водородом, галоидом, С_1-6-алкилом, С_1-6-алкилокси, нитро, трифторметокси или С_1-6-алкилкарбонилом.

Более интересными соединениями из названных являются такие соединения, в которых R¹ и R² каждый независимо друг от друга, является водородом; и/или R³ является водородом; и/или R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо является водородом, галогеном, метокси или нитро; и/или R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет водород, галоид, метил, метокси, нитро, трифторметокси или метилкарбонил.

Особенно интересными соединениями являются такие, в которых R¹ и R² являются водородом; R⁴ представляет собой 2-хлор или 4-метокси, R⁵, R⁶ и R⁷ являются водородом; или R⁴ и R⁵ представляют собой 2,6-дихлор, 2,4-дихлор или 3,4-диметокси, R⁶ и R⁷ являются водородом; или R⁴, R⁵ и R⁶ представляют собой 2,6-дихлор-3-нитро или 2,3,6-трихлор; R⁷ является водородом; или R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой 2,3,6-трихлор-4-трифторметил; и/или R⁸ является водородом, хлором, метилом, метокси, нитро, трифторметилом или метилкарбонилом, R⁹ и R¹⁰ являются водородом; или R⁸ и R⁹ представляют собой 2,4-диметил, 2,5-диметил, 2,4-дихлор, 2,6-дихлор, 3,5-дихлор, 2-гидрокси-5-хлор-2-метокси-5-хлор, 2-нитро-5-хлор, 2-нитро-5-метил, 3-метокси-5-метил, 2-метилкарбонил-5-метил, 2-метилкарбонил-5-хлор, 2-метилкарбонил-5-фтор или 2-хлор-4-нитро, R¹⁰ является водородом.

Наиболее интересными соединениями внутри данного изобретения являются такие соединения, в которых R⁴ и R⁵ представляют собой 2,6-дихлор, R⁶ и R⁷ являются водородом; или R⁴, R⁵ и R⁶ представляют собой 2,3,6-трихлор; R⁷ является водородом; R⁸ представляет собой 2-метокси, 2-нитро, 2-метилкарбонил, 2-трифторметокси, 3-метил, R⁹ и R¹⁰ являются водородом; или R⁸ и R⁹ представляют собой 2-метокси-5-метил, 2-нитро-5-хлор, 2-нитро-5-метил, 2-метокси-5-хлор-6-метилкарбонил-5-метил, 2-метилкарбонил-5-фтор или 2-метилкарбонил-5-хлор, R¹⁰ является водородом.

Предпочтительными соединениями являются: (1--[(2-нитрофенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамид, (1-a-[(5-метил-2-нитрофенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамид, (1-a-[(2-ацетилфенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамид, (1-a-[(2-ацетил-5-метилфенил)амино] -2,6-дихлорбензолацетамид, a-[(2-ацетил-5-хлорфенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамид, a-[(5-хлор-2-нитрофенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамид и a-[(2-ацетил-5-фторфенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамид.

Дополнительной характеристикой данного изобретения является тот факт, что некоторые соединения формулы (I) рассматриваются как новые и были специально разработаны для использования их в способе, соответствующем данному изобретению.

Интересная подгруппа новых соединений образует с соединениями формулы фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные солевые формы или их стереохимические изомерные формы, в которых R⁴ представляет собой галоид, С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси или нитро; R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга является водородом, галоидом, С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси нитро, трифторметил, циано, аминометил, карбоксил, С_1-4-алкоксикарбонил, С_1-4-алкилкарбонил, аминокарбонил или гидрокси, R⁷ является водородом или галогеном; R⁸ представляет собой С_1-6-алкилокси, нитро, трифторметил, 2,2,2-трифторэтокси, (трифторметил)карбонил, аминокарбонил, (циклопропил)карбонил или радикал С_1-6-алкил-(С= Y)-, гдеY представляет собойO,N-OH,N-OCH₃,N-NH₂,N-N(CH₃)₂ при условии, что R⁸ не является 2-метокси, когда R⁴ является хлором, R⁵ является 6-хлор, R⁶, R⁷ и R⁹ являются водородом и R¹⁰ является водородом или 5-метилом.

Интересная подгруппа новых соединений образуется соединениями формулы (I) или формулы (I-а), в которых асимметричный атом углерода, несущий амидную группу, имеет абсолютно такую же конфигурацию, что и в (-)--[(2-нитрофенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамиде.

Другая подгруппа новых соединений образуется соединениями формулы (I) или формулы (I-а), в которых асимметричный атом углерода, несущий амидную группу, имеет абсолютно противоположную конфигурацию по отношению к (-)-a-[(2-нитрофенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамиду.

Новыми соединениями, представляющими особый интерес, являются такие соединения, в которых R⁴ представляет собой галоид или С_1-6-алкил; R⁵ и R⁶ являются водородом, галоидом, С_1-6-алкилом; R⁷ является водородом или хлором; R⁸ представляет собой С_1-6-алкокси, трифторметокси, нитро или С_1-6-алкилкарбонил; R⁹ и R¹⁰ водород, галоген или С_1-6-алкил.

Наиболее интересными новыми соединениями являются такие, в которых R⁴ представляет собой хлор или метил; R⁵ является водородом или хлором; R⁷ является водородом; R⁸ является метокси, трифторметокси, нитро или метилкарбонилом; R⁹ представляет собой водород, фтор или метил, а R¹⁰ водород.

Предпочтительными новыми соединениями являются такие, в которых R⁴ является хлором; R⁵ представляет собой 6-хлор или 6-метил; R⁶ представляет собой водород или 3-хлор; R⁷ является водородом; R⁸ представляет собой метокси, трифторметокси, нитро или метилкарбонил; R⁹ представляет собой водород, хлор, 5-фтор или 5-метил, а R¹⁰ -водород.

Наиболее предпочтительными соединениями являются: (-)-a-[(2-нитрофенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамид, (-)-a-[(5-метил-2-нитрофенил)амино] -2,6-дихлорбензолацетамид, (-)-a-[(2-ацетилфенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамид, (-)-a-[(2-ацетил-5-фенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамид, a-[(2-ацетил-5-хлорфенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамид, a-[(5-хлор-2-нитрофенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамид и a-[(2-ацетил-5-фторфенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамид.

Соединения формулы (I) и соединения формулы (I-а), в основном, могут быть получены следующими известными в данной области приемами, такими как, например, приемы, описанные в патенте США N 4246429, и альтернативными методами, известными в данной области. Наиболее интересные способы описываются ниже более детально для соединений формулы (I). Очевидно, таким же образом предполагается включение аналогичных процессов для получения новых соединений формулы (I-а).

Соединения формулы (I), в основном, могут быть получены алкилированием соответствующих анилиновых производных формулы (II) или их соли алкилирующим агентом формулы (III) следующими известными N-алкилирующими методами.

В формуле (III) и в дальнейшем W представляет собой активную уходящую группу, такую как например, галоид, например хлор, бром или йод, сульфонильную группу, например метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси, бензолсульфонилокси, 4-метилбензолсульфонилокси, нафталинсульфонилокси и т. п. активные уходящие группы. В формуле (II) R³ представляет водород или С_1-6 алкил и может представлять формил (-CHO). Названные формильные производные особенно пригодны для получения солевых форм промежуточных соединений формулы (II). В соответственно полученных продуктах формулы (I) с формильной концевой группой эта группа может быть замещена водородом посредством гидролиза или же может быть восстановлена до метильной последующими стандартными восстановительными методами.

Названная реакция N-алкилирования может проводиться стандартным методом перемешиванием реагирующих веществ, не обязательно в реакционно инертном растворителе, таком как, например, вода, ароматическом растворителе, например бензоле, метилбензоле, диметилбензоле, хлорбензоле, метоксибензоле и т.п. С_1-6-алканоле, например метаноле, этаноле, 1-бутаноле и т.п. кетоне, например, 2-пропанское, 4-метил-2-пентароне и т.п. эфире, например этилацетате, -бутиролактоне и т.п. эфире, например 1,1-оксибисэтане, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане и т.п. диполярном апротическом растворителе, например N,N-диметилформамиде, N, N-диметилацетамиде, диметилсульфоксиде, пиридине, 1,3-диметил-3,4,5,6- тетрагидро-2(Н)-пиримидиноне, 1,3-диметил-3-имидазолидиноне, 1,1,3,3, -тетраэтилмочевине, 1-метил-2-пирролидоне, нитробензоле, ацетонитриле и т.п. или в смеси таких растворителей. Не обязательно может осуществляться добавление соответствующего основания, такого как, например, карбонат щелочного или щелочноземельного металла, гидрокарбонат, гидроокись, окись, карбоксилат, алкоксид, гидрид или амид, например натрий карбонат, натрий гидрокарбонат, карбонат калия, гидроокись натрия, окись кальция, ацетат натрия, метилат натрия, гидрид натрия, амид натрия и т.п. или органического основания, такого как, например, амин, например N,N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 4-этилморфолин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, пиридин и т.п. для связывания кислоты, которая образуется в процессе реакции. Обычно, выгодно бывает осуществить превращение формильного промежуточного соединения формулы (II) сначала в его подходящую солевую форму, такую как, например, соль щелочного или щелочноземельного металла, -взаимодействием (II) с соответствующим основанием, которое упоминалось выше, с последующим использованием названной солевой формы в реакции с алкилирующим агентом формулы (III). Названным щелочным или щелочноземельным металлом может быть, например, натрий, калий, литий, кальций и т.п. В некоторых случаях может быть допустимым добавление йодистых солей, предпочтительно йодидов щелочного металла, или краун-эфира, например 1,4,7,10,13,16- гексаоксациклооктадекана и т. п. Перемешивание и повышение температуры повышает скорость реакции; в частности, реакция может проводиться при температуре дефлегмации реакционной смеси. Кроме того, благоприятным является проведение названного алкилирования в инертной атмосфере, такой как, например, освобожденный от кислорода аргон или азот в виде газа.

Или же названное алкилирование может осуществляться в известных условиях проведения фазового переходного катализа.

Указанные условия включают перемешивание реагирующих веществ с соответствующим основанием и не обязательно в инертной атмосфере, как указывалось выше, в присутствии подходящего фазового переходного катализатора, такого, например, как триалкилфенилметиламмоний, тетраалкиламмоний, тетраалкилфосфоний, тетраарилфософний галоид, гидроокись, гидросульфат и т.п. катализаторы. Повышение температуры может способствовать повышению скорости реакции.

Эффективным вариантом для проведенных выше реакций N-алкилирования является нагревание промежуточного соединения формулы (III) в избытке анилинового производного формулы (II) в отсутствие какого-либо растворителя. Реакция проводится при перемешивании и нагревании смеси до температуры, эффективной для полного растворения реагирующих веществ.

Во всех приведенных выше случаях и в следующих далее примерах приготовления продукты реакции могут выделяться из реакционной смеси и, если необходимо, подвергаться дальнейшей очистке в соответствии с общеизвестными в данной области методиками.

Соединения формулы (I), в которых R¹ и R² являются водородом и при этом названные соединения представляются формулой (I-b), когда X равно 0, и формулой (I-с), когда X равно S, могут быть получены взаимодействием нитрила формулы (IV) с реагентом H₂X (Y), а именно водой или сероводородом, в соответствующих условиях.

Гидролиз нитрила (IV) до соответствующего амида (I-b), где X равно 0, может быть легко осуществлен следующими известными процедурами. Предпочтительно названный гидролиз проводится при комнатной температуре в концентрированной сильной кислоте, например концентрированной серной кислоте, соляной кислоте, бромистоводородной кислоте, муравьиной кислоте, насыщенной соляной кислоте и т.п. не обязательно в присутствии небольших количеств воды.

Нитрил (IV) может быть легко превращен в тиоамид (I-с), в котором X является S реакцией с сероводородом в соответствующем растворителе, например пиридине, моно-, ди- или триметилированном пиридине и подобных растворителях, и в присутствии соответствующего основания, такого как амин, например N, N-диэтилэтанамин, 1-метилморфолин, N-(1-метилэтил)-1-метилэтанамин и т.п. Эта последняя реакция может быть легко проведена при комнатной температуре, а в некоторых примерах даже при более низких температурах, таких, например, как между 0^oC и комнатной температурой. Тиоамидные соединения формулы (I-с) могут быть легко превращены в соответствующие амиды формулы (I-b) взаимодействием с окислительным агентом, таким, например, как перекись водорода в воде, не обязательно при перемешивании реакционно инертного органического сорастворителя.

Соединения формулы (I), в которых X является 0 и по крайней мере один или несколько из R⁸, R⁹ и R¹⁰ представляют собой группы, оттягивающие электроны, такие, например, как галоид, нитро или С_1-6-алкокси, и при этом названные соединения представлены формулой (I-d), -могут быть получены N-арилированием промежуточного соединения формулы (VI) соответствующим бензольным производным формулы (VII).

В формуле (VII) W¹ представляет собой активную уходящую группу, такую, например, как галоид, C_1-6-алкилокси, арилокси, (C_1-6-алкил или арил) сульфонилокси, (C_1-6-алкил или арил) сульфонил, C_1-6-алкилтио или нитро, предпочтительно фтор, хлор, нитро, 4-метилбензолсульфонилокси, метокси или метилтио. Указанная реакция арилирования может быть легко проведена осуществлением описанных здесь ранее способов для реакции алкилирования промежуточного соединения (II) промежуточным соединением (III). Более конкретно, реагирующие вещества могут подвергаться перемешиванию, преимущественно при несколько повышенной температуре и, в частности, при температуре дефлегмирования в присутствии основания, как это было определено в упомянутой выше реакции алкилирования, в соответствующем растворителе, таком, например, как диполярный апротический растворитель, например N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидон, ацетонитрил, пиридин, гексаметилфосфор триамид; спирт, например 1-бутанол; эфир, например тетрагидрофуран, 1,1'-оксибисэтан, 1,4-диоксан и т.п. и смесях растворителей. К упомянутой реакции арилирования в равной степени могут быть применимы условия фазового переходного катализа.

Соединения формулы (I), в которых X представляет собой 0, и названное соединение, представленное формулой (I-е), могут быть получены также амидированием соответствующих карбоксильных кислот или их подходящих активных функциональных производных формулы (VIII). В формуле (VIII) L может представлять гидрокси, С_1-6-алкокси, фенокси (не обязательно далее замещенные), 1Н-имидазолил, (С_1-6-алкил или фенил)оксикарбонилокси, галоид и т.п. активные удаляющиеся группы.

Названное получение амидов формулы (I-е) может быть легко осуществлено посредством реакций амидирования и трансамилирования. Например, указанные амиды могут быть получены взаимодействием соответствующей карбоксильной кислоты (L представляет собой ОН) с амином (IX) в присутствии реагента, способного активизировать реакции амидирования. Типичными примерами таких реагентов являются, например, дициклогексилкарбодиимид, 2-хлор-1-метилпиридиний йодид, пятиокись фосфора, 1,1'-карбонил-бис-[1Н-имидазол] 1,1'- сульфонил-бис-[1Н-имидазол] и т.п. реагенты.

Или же названные карбоксильные кислоты могут быть превращены в их соответствующее активное функциональное производное, такое, например, как галоидный ацил, симметричный или смешанный гидрид, эфир, амид, ацилированный азид и т.п. производные, перед реакцией с амином HNR¹R². Названные активные функциональные производные могут быть получены следующими известными способами, например взаимодействием карбоксильной кислоты с галогенирующим реагентом, таким как, например, тионил хлорид, трихлорид фосфора и т.п. или взаимодействием названной карбоксильной кислоты с галоидным ацилом, такими как ацетил хлорид, этилхлорформиат и т.п. Конкретно, интересным способом для получения амидов, в которых R³ является водородом, является взаимодействие соответствующего производного карбоксильной кислоты с карбонатобразующим реагентом, таким как, например, дихлорид карбоновой кислоты, трихлорметил хлорформиат, 1,1'-карбонил-бис-[1Н-имидазол] ди(С_1-6-алкил)карбонат и т.п. получая, таким образом, циклический ангидрид формулы (VIII-a), с последующим взаимодействием циклического ангидрида с амином R¹R²NH.

Названные активные функциональные производные карбоксильных кислот могут быть произведены на месте или, если необходимо, могут быть выделены и далее очищены перед их взаимодействием с амином HNR¹R².

Амидирование названных активных функциональных производных удобно проводить перемешиванием реагирующих веществ, не обязательно в соответствующем реакционно инертном растворителе, таком как, например, галогенированный углеводород, например дихлорметан, трихлорметан и т.п. ароматический углеводород, например, бензол, метилбензол и т.п. эфир, например 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран и т.п. или биполярный апротический растворитель, например N, N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, пиридин и т.п. В некоторых случаях возможно применение избытка одного из реагентов в качестве растворителя. Вода, кислота, спирт или амин, которые могут выделяться в процессе реакции, должны быть удалены из реакционной смеси известными методами, например такими, как азеотропная дистилляция, комплексованием, солеобразованием или подобными методами. В некоторых примерах, в частности, может быть приемлемо добавление подходящего основания, такого как, например, амин, N,N-диэтилэтанамин, 4-этилморфолин, пиридин или N, N-диметил-4-пиридинамин. Для того, чтобы повысить скорость реакции, названная реакция амидирования может быть благоприятно проведена при несколько повышенной температуре, в частности при температуре дефлегмирования реакционной смеси.

Соединения формулы (I) могут быть превращены также друг в друга с использованием известных реакций превращения функциональных групп. Например, соединения, в которых один из радикалов R⁸, R⁹ и R¹⁰ представляет собой радикал С_1-6-алкил-С(=Y)-, где Y является N-ОН,N-OCH₃ илиN-N(CH₃)₂, могут быть получены в соответствии с известными способами из соответствующих соединений, в которых Y представляетO взаимодействием с гидроксиламином, O-метилгидроксиламином, гидразином или ди(метил)гидразином, или с их соответствующей аддитивной солевой формой.

Соединения данного изобретения имеют по меньшей мере один асимметричный атом углерода в своей структуре, а именно углеродный атом, несущий амидную или тиоамидную группу. Названный хиральный центр и любой другой хиральный центр, который может быть представлен, может выявлен стереохимическими идентификаторами R и S.

Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) могут быть получены применением известных в данной области методов. Диастереоизомеры могут быть выделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация и использование хроматографических способов, например, противоточным распределением, жидкостной хроматографией и т.п. и энантиомеры могут быть отделены друг от друга с использованием известных разделяющих методов, таких как, например, селективная кристаллизация их диастереоизомерных солей хиральными кислотами. Стереохимически чистые изомерные формы могут быть извлечены также из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов при условии, что реакции осуществляются стереоспецифически. Предпочтительно в том случае, когда требуется получить конкретный стереоизомер, названное соединение должно быть синтезировано с использованием стереоспецифического способа получения. Эти способы преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные материалы. Стереохимические изомерные формы соединений формулы (I) предполагаются как входящие в объем данного изобретения. Соединения формулы (I), полученные в соответствии с вышеописанными процессами, обычно представляют собой рацемические смеси энантиомеров, которые могут быть отделены один от другого последующими известными разделительными методами. Рацемические соединения формулы (I), которые являются в определенной степени основными, могут быть превращены в соответствующие диастереоизомерные солевые формы взаимодействием с соответствующей хиральной кислотой. Названные диастереоизомерные солевые формы впоследствии разделяются, например, селективной или фракционной кристаллизацией, и из них выделяются энантиомеры с использованием щелочного или кислотного гидролиза.

Предпочтительным методом выделения энантиомерных форм соединений формулы (I) является жидкостная хроматография, использующая хиральную стационарную фазу, такую как подходящее производное целлюлозы, например три(диметилкарбамоил)целлюлозу (Chiracel OD), и аналогичные стационарные фазы.

В качестве альтернативы упомянутому выше разделению соединений формулы (I) следует указать также разделение рацемических промежуточных соединений. Особенно удобными промежуточными соединениями для этой цели являются аминокислоты формулы которые могут быть легко получены из соответствующих бензол(тио)ацетамидных соединений формулы (I) кислотным или, предпочтительно, щелочным гидролизом, например действием водным раствором основания, такого как гидроокись калия, в смеси с подходящим органическим растворителем, таким, например, как алканол, например метанол, этанол и т.п. Полученные таким образом аминокислоты формулы (VIII-b) могут быть легко разделены образованием соответствующих диастереоизомерных солевых форм реакцией с подходящим хиральным основанием, таким как фенилэтанамин, нафтилэтанамин, хинонин и другие алкалоидные основания. Очевидно, что названные аминокислоты могут быть разделены также методом жидкостной хроматографии с использованием соответствующей хиральной стационарной фазы.

Энантиомерные формы аминокислот формулы (VIII-b) превращаются в энантиомерные формы бензол(тио)ацетамидных соединений формулы (I) в соответствии с описанными выше способами превращения промежуточных соединений формулы (VII) в соединения формулы (I).

Другие интересные новые промежуточные соединения или производные рацемических соединений формулы (I) для разделения методом жидкостной хроматографии представляют собой, например, иминоэфиры формулы (VIII-c) и производные формулы (VIII-d) Некоторые из промежуточных соединений формулы (VIII-c) и (VIII-d) являются особенно интересными благодаря их значительно более высокой растворимости, что позволяет увеличить нагрузку рацемического вещества на хиральную стационарную фазу. Промежуточные соединения формулы (VIII-c) могут быть получены из нитридов формулы (IV) алкоголизом спиртов ROH, где R представляет собой С_1-6-алкил или фенил, в присутствии безводной соляной кислоты. После разделения жидкостной хроматографией выделенные энантиомеры формулы (VIII-c) превращаются в соответствующие энантиомерные амиды формулы (I-b) гидролизом иминоэфиров в водной кислотной среде в карбоксильную кислоту и дальнейшим превращением, как это было описано выше.

В промежуточных соединениях формулы (VIII-d) X представляет собой радикал формулы -CH₂ОН или -CH₂N(CH₃). Названные промежуточные соединения могут быть легко получены из амидов формулы (I-b) реакцией с формальдегидом или [(CH₃)₂= CH₂] ⁺Cl^- последующими известными способами. Термическая обработка выделенных энантиомеров дает соответствующие энантиомерные амиды формулы (I-b).

Некоторые промежуточные соединения и исходные вещества, использованные в приведенных выше методах получения представляют собой известные соединения, которые могут быть синтезированы в соответствии с известными методиками получения названных или аналогичных соединений. Некоторые промежуточные соединения являются менее известными или новыми, и, следовательно, некоторые методы получения будут описаны далее более детально.

Промежуточные соединения (III), в которых X является О, могут быть получены из производных -гидроксибензолуксусной кислоты формулы (Х) взаимодействием с галогенирующим агентом, таким как, например, пятихлористый фосфор, фосфорилхлорид, трихлорид фосфора, трибромид фосфора, тионил хлорид и т.п. или с другим активирующим агентом, таким, например, как галоидный сульфонил. Названная реакция может проводиться при повышенной температуре, в частности при температуре дефлегмирования реакционной смеси, в избытке галогенированного реагента в качестве растворителя, который не обязательно может быть разбавлен подходящим реакционно-инертным растворителем, таким как ароматический углеводород, галогенированный углеводород, эфир и т.п. растворители. Полученный таким образом галоидный бензолацетил легко превращается в нужный бензацетамид выливанием реакционной смеси в водный или спиртовой раствор, содержащий амин формулы HNR¹R².

Промежуточные соединения формулы (IV-a) могут быть получены реакцией соответствующего бензальдегида (XII) с анилином (XI) в присутствии цианидной соли и подходящего растворителя.

В качестве примера цианидных солей можно назвать (IV-a) цианиды щелочных и щелочноземельных металлов, например цианид натрия и калия. Подходящими растворителями являются, например, вода, спирты, например метанол, этанол и т.п. карбоксильные кислоты, например уксусная кислота и т.п. или смесь таких растворителей. Названная реакция обычно проводится перемешиванием при комнатной температуре и, если нужно, небольшим нагреванием реагентов, например в интервале между 40 и 60^oC, в частности при 50^oC. В некоторых случаях благоприятным является проведение названной реакции в присутствии соли металла, такой, например, как безводный хлорид цинка и т.п. в неводном растворителе, в частности в ледяной уксусной кислоте (Chem. Ber, 1965, 98, 3902).

Или же промежуточные соединения формулы (IV-a) могут быть получены превращением N-арилбензамида (XIII) в хлорид имидоида (XIII-a) галогенированным реагентом, взаимодействием названного галоидного имидоила с цианидной солью и восстановлением полученного таким образом -иминонитрила (XIII-b) Названный галоидный имидоил может быть получен взаимодействием (XIII) с галогенирующим агентом, таким как, например, пентахлорид фосфора, фосфорил хлорид, трихлорид фосфора, трибромид фосфора, тионил хлорид и т.п. в подходящем растворителе, таком, например, как галогенированный углеводород, например дихлорметан, трихлорметан, эфире, например тетрагидрофуране, 1,1'-оксибисэтане, 1,4-диоксане и т.п. или в смеси таких растворителей, или в избытке галогенирующего реагента, не обязательно в смеси с одним или несколькими названными растворителями.

Реакция замещения галоида цианом проводится в реакционноинертном растворителе с цианидной солью, такой, как в способе получения (IV-a) из альдегида (XII). Преимущественно названное замещение проводится в условиях фазового переходного катализа в двухфазной системе растворителей (Synthesis, 1978, р. 894). Затем полученное соединение (XIII-b) восстанавливается до (IV-a) в присутствии соответствующего восстановительного агента, такого, например, как борогидрид натрия, борогидрид лития, цианоборогидрид натрия, литий алюминий гидрид и т.п. восстановительные агенты.

Ряд промежуточных соединений формулы (IV) предлагаются как новые соединения. Интересная подгруппа новых промежуточных соединений формулы (IV) образуется промежуточными соединениями формулы: и ее стереохимической изомерной формой, в которой R⁴ представляет собой галоид, С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси, гидрокси или нитро; R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга представляет собой водород, галоид, С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси, нитро, трифторметил, циано, аминометил, карбоксил, С_1-4-алкоксикарбонил, С_1-4-алк