Производные аминокумарана или их соли, способы их получения, композиция для ингибирования образования липопероксида

Производные аминокумарана или их соли, способы их получения, композиция для ингибирования образования липопероксида

Реферат

 

Новые производные аминокумарана общей формулы I, в которой R¹ и R² представляют атом водорода, ацильную группу, алкоксикарбонильную группу, алифитическую группу или ароматическую группу; R³, R⁴ и R⁵ представляют необязательно ацилированный гидроксил, необязательно замещенную аминогруппу, алкоксильную группу или алифатическую группу либо два элемента из R³, R⁴ и R⁵ могут быть связаны друг с другом, образуя карбоциклическую группу; R⁶ и R⁷ представляют алифатическую группу и по крайней мере один из этих элементов имеет метиленовую группу в -положении; R⁸ и R⁹ представляют атом водорода, алифатическую группу или ароматическую группу; либо их соли, которые являются полезным в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения различных заболеваний, таких как артериосклероз, гепатоаптия, цереброваскулярные заболевания и т.д. 2 с. и 14 з.п. ф-лы, 1 табл.

Предметом изобретения являются новые производные аминокумарана или их слои и фармацевтические составы, содержащие их в качестве активного компонента. В частности, настоящее изобретение относится к новым производным аминокумарана или их солям и к лекарственным препаратам, ингибирующим образование липопероксида, которые содержат их в качестве активного компонента и используются как лекарственные средства для профилактики и лечения различных заболеваний, таких как артериосклероз, гепатопатия, цереброваскулярные болезни и подобные заболевания.

Известный уровень техники.

Поскольку было установлено, что образование липопероксида в организме и сопутствующая радикальная реакция оказывают различные вредные воздействия на человека в результате разрушения клеточных оболочек, ферментативных нарушений и подобных явлений, были предприняты попытки использовать антиоксиданты и ингибиторы образования липопероксида в качестве лекарственных средств. В настоящее время основными ингибиторами образования липопероксида являются производные натуральных антиоксидантов, такие как витамин C, витамин E и подобные продукты, а также производные фенола (Кенжи Фукузава, The Japanese Journal of Clinical Medicine, 46, 2 269 2 276, 1988). Однако их основные структурные скелеты являются весьма ограниченными, и они не всегда дают удовлетворительные результаты при практическом использовании. Поэтому весьма желательно получить ингибитор образования липопероксида, имеющий новую структуру, который можно эффективно и широко применять в области медицины.

Основной целью изобретения является создание новых соединений, обладающих ингибирующим действием в отношении образования липопероксида, и лекарственных препаратов, ингибирующих образование липопероксида, которые содержат их в качестве активных компонентов.

Краткое изложение сущности изобретения.

С учетом вышеизложенного авторы изобретения синтезировали ряд новых соединений и испытали их антиокислительное действие и ингибирующее действие в отношении образования липопероксида с целью достижения вышеуказанной цели.

В результате этого авторы настоящего изобретения получили производные аминокумарана, имеющие новую структуру общей формулы (I): в которой R¹ и R² имеют одинаковые или различные значения и представляют атом водорода, ацильную группу, алокосикарбонильную группу, необязательно замещенную алифитическую группу или необязательно замещенную ароматическую группу; R³, R⁴ и R⁵ имеют одинаковые или различные значения и представляют необязательно ацилированную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную алкоксильную группу или необязательно замещенную алифатическую группу либо два элемента из R³, R⁴ и R⁵ могут быть связаны друг с другом с образованием карбоциклической группы; R⁶ и R⁷ имеют одинаковые или различные значения и представляют необязательно замещенную алифатическую группу, при условии что по крайней мере один из элементов R⁶ и R⁷ имеет метилен в -положении; а R⁸ и R⁹ имеют одинаковые или различные замещения и представляют атом водорода, необязательно замещенную алифатическую группу либо необязательно замещенную ароматическую группу, или их соль. Кроме того, было установлено, что новые соединения являются полезными лекарственными средствами, обладая сильным ингибирующим действием в отношении образования липопероксида и подобным действием.

То есть изобретением предусматриваются новые производные аминокумарана общей формулы (I) или их соли и фармацевтический состав, включающий их в качестве активного компонента.

Детальное описание изобретения.

В соединении общей формулы (I) ацильная группа, представленная элементами R¹ и R², включает ацильную группу, получаемую из карбоновой кислоты, и ацильную группу, получаемую из сульфокислоты, и подобные группы. В качестве ацильной группы, получаемой из карбоновой кислоты, следует указать C_1-6 ацильную группу (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил и т.д.). В качестве ацильной группы, получаемой из сульфокислоты, следует указать C_1-3 алкилсульфонильную группу, такую как метансульфонил, этансульфонил, пропансульфонил, фенилсульфонил и подобные группы. В качестве алкоксикарбонильной группы, представленной элементами R¹ и R², можно указать низшую алкоксикарбонильную группу, алкоксильная часть которой содержит от 1 до 5 атомов углерода, такую как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и подобные группы. Алифатическая группа, выраженная элементами R¹ и R², может быть насыщенной или ненасыщенной группой, примеры которой включают алкильную группу, алкенильную группу и алкинильную группу. Алкильная группа может иметь прямую цепь, разветвленную цепь или может быть циклической. Среди алкильных групп предпочтение отдается низшей алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и примеры таких групп включают метил, этил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и подобные группы. В качестве алкенильной группы, представленной элементами R¹ и R², предпочтение отдается группам, имеющим от 2 до 6 атомов углерода, и примеры таких групп включают аллил, пропенил, изопропенил, 2-бутенил, 2,4- бутадиенил, 2-пентенил и подобные группы. В качестве алкинильной группы, выраженной элементами R¹ и R², предпочтение отдается группам, имеющим от 2 до 6 атомов углерода, и примеры таких групп включают этинил, 2-пропинил и подобные группы. Заместители, которые могут включать эти алифатические группы, не имеют каких-либо специальных ограничений. В качестве заместителей можно использовать любые группы, которые обычно применяются для изготовления лекарственных средств, и примеры таких групп включают гидроксил, C_1-3 алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси и т.д.), аралкилокси (фенил-C_1-6 алкокси или нафтил-C_1-6 алкилокси, например, бензилокси, фенетилокси и т.д.), арилокси (например, фенилокси, нафтилокси, пиридилокси, имидазолилокси и т.д.), меркапто, C_1-3 алкилтио (например, метилтио или этилтио и т.д.), C_1-3 алкилсульфонил (например, метилсульфонил или этилсульфонил и т.д.), C_1-3 алкилсульфинил (например, метилсульфинил или этилсульфинил и т.д.), аралкилтио (фенил-C_1-6 алкилтио или нафтил-C_1-6 алкилтио, например, бензилтио, фенетилтио и т.д.), аралкилсульфонил (фенил- C_1-6 алкилсульфонил или нафтил-C_1-6 алкилсульфонил, например, бензилсульфонил, фенетилсульфонил и т.д.), аралкилсульфинил (фенил-C_1-6 алкилсульфинил или нафтил-C_1-6 алкилсульфинил, например, бензилсульфинил, фенетилсульфинил и т. д.), арилтио (например, фенилтио, нафтилтио, пиридилтио, имидазолилтио и т. д. ), арилсульфонил (например, фенилсульфонил, нафтилсульфонил, пиридилсульфонил или имидазолилсульфонил и т.д.), арилсульфинил (например, фенилсульфинил, нафтилсульфинил, пиридилсульфинил или имидазолилсульфинил и т.д.), амино, моно- и дизамещенную аминогруппу, которая замещена 1 или 2 группами, представляющими C_1-3 алкил, аралкил (фенил-C_1-6 алкил или нафтил- C_1-6 алкил и т.д.), и арил (фенил, нафтил, пиридил или имидазолил и т.д.) (например, метиламино, этиламино, диметиламино, бензиламино, фениламино, пиридиламино и т.д.), галоген (например, хлор или фтор), эстерифицированный карбоксил (например, C_2-5 алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.д.)), C_2-3 ацил (например, ацетил, пропионил и т.д.), C_2-3 ацилокси (например, ацетокси, пропионилокси и т.д.), C_2-3 ациламид (например, ацетамид и т.д.), C_2-5 алкоксикарбониамино (например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино и т.д. ), циклическую аминогруппу (например, пирролидино, морфолино, пиперазино и т.д.), карбоксильную группу, карбамоильную группу и подобную группу. Эти заместители предпочтительно используются в количестве от 1 до 2.

Ароматической группой, выраженной элементами R¹ и R², является фенильная группа. Примеры заместителя фенильной группы включает аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу, замещенную C_1-3 низшей алкильной группой, галогеном, нитро, сульфо, циано, гидроксилом, карбоксилом, C_1-5 низшим алкилом, C_1-3 низшим алкоксилом, C_2-5 ацилом, C_1-3 низшим алкилмеркапто и подобной группой. Число заместителей не ограничивается, но предпочтительно оно составляет от 1 до 3.

Группа выраженная NR¹R², может замещать бензольное кольцо кумарана в любом положении кольца, предпочтительно в положении у 5-го атома кумарана.

Предпочтительно, чтобы один из элементов R¹ и R² представлял атом водорода, а другой атом водорода, фенильную группу, циклическую C_1-6 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью.

Если гидроксильная группа, представленная элементами R³, R⁴ и R⁵, является ацилированной, то ацильная группа включает C_2-5 ацильную группу карбоновой кислоты с прямой или разветвленной цепью (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.д.). Если аминогруппа, представленная элементами R³, R⁴ и R⁵, имеет заместители, то примеры таких заместителей включают группы, используемые в необязательно замещенных алифатических или ароматических группах, выраженных элементами R¹ и R². Алкоксильной группой, выраженной элементами R³, R⁴ и R⁵, является C_1-6 алкильная группа с прямой или разветвленной цепью или алкоксильная группа, представляющая циклическую алкильную группу. В качестве заместителя алкоксильной группы используется, например, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, замещенная C_1-3 низшей аминогруппой, галогеном, гидроксилом, низшим алкоксилом, низшим алкилмеркапто и подобной группой. Примеры алифатической группы, выраженной элементами R³, R⁴ и R⁵, и их заместителей включают группы, описанные в связи с алифатической группой, представленной элементами R¹ и R². Два элемента из R³, R⁴ и R⁵ могут быть связаны друг с другом с образованием необязательно замещенной карбоциклической группы, причем в этом случае предпочтение отдается 5- или 6-членной карбоциклической группе. Примеры их заместителей включают C_1-3 алкильную группу, C_1-3 алкоксильную группу, гидроксильную группу и подобные группы.

R³, R⁴ и R⁵ предпочтительно представляют C_1-6 алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, которые также могут быть циклическими.

Примеры алифатической группы, выраженной элементами R⁶ и R⁷, включают группы, описанные в связи с элементами R¹ и R². Заместитель алифатической группы, выраженной элементами R⁶ и R⁷, включает необязательно замещенную ароматическую группу помимо заместителей, описанных в связи с алифатической группой, представленной элементами R¹ и R². Необязательно замещенные ароматические группы и их заместители включают группы, описанные в связи с элементами R¹ и R². Кроме того, по крайней мере один из элементов R⁶ и R⁷ имеет метиленовую группу в альфа -положении. Другими словами, R⁶ и R⁷ представляют необязательно замещенные алифатические группы и, по крайней мере, один из этих элементов является группой формулы -CH₂R', в которой R' представляет водород либо R' вместе с -CH₂ образует необязательно замещенную алифатическую группу. Примеры такой алифатической группы, описанные в связи с элементами R⁶ и R⁷.

Предпочтительно, чтобы один из элементов R⁶ и R⁷ представлял C_1-6 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, которая также может быть циклической, а другой циклическую C_1-6 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, аралкильную группу (предпочтительно фенил-C_1-6 алкил или нафтил-C_1-6 алкил, такой как бензил, фенетил, фенилпропил или подобную группу), которая может быть замещена группой, имеющей от 1 до 5 гетероатомов (N, O, S). Примерами группы, имеющей от 1 до 5 гетероатомов, являются C_1-3 алкокси, аралкилокси, арилокси, C_1-3 алкилтио, C_1-3 алкилсульфонил, C_1-3 алкилсульфинил, аралкилтио, аралкилсульфонил, аралкилсульфинил, арилтио, арилсульфонил, арилсульфинил, моно- или дизамещенная аминогруппа, которая замещена 1 или 2 группами, представляющими C_1-3 алкил, аралкил или арил, а также циклическая аминогруппа.

Алифатическая группа, представленная элементами R⁸ и R⁹, включает группы, описанные в связи с элементами R⁶ и R⁷. Ароматическая группа, выраженная элементами R⁸ и R⁹, включает группы, описанные в связи с элементами R¹ и R².

Предпочтительно, чтобы один из элементов R⁸ и R⁹ представлял атом водорода, а другой фенильную группу, необязательно замещенную атомом водорода, галогеном или циклической C_1-6 алкильной группой с прямой или разветвленной цепью.

Соединение, выраженное общей формулой (I), может иметь стереоизомер в зависимости от определенного типа заместителя. Изобретение включает не только один изомер, но и их смесь.

Соли соединений, выраженных общей формулой (I), предпочтительно представляют фармацевтически приемлемые соли, при этом примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, образованные с помощью неорганических кислот, таких как галогенводородная кислота (например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и т.д.), фосфорная кислота, серная кислота и подобные кислоты, и с помощью органических кислот, таких как органические карбоновые кислоты (например, щавелевая кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и т.д.), сульфоновые кислоты (например, металсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота) и подобные кислоты. Кроме того, если соединение (I) содержит кислотные группы, такие как карбоксильная группа и подобные группы, в качестве заместителей, их соли включают неорганические основные соли, образованные с помощью щелочных металлов (например, натрий, калий и т.д.) или щелочноземельных металлов (например, магний) и подобных металлов, а также соли, образованные с помощью органических оснований (например, амины, такие как дициклогенсиламин, триэтиламин, 2,6-лутидин и т. д.).

Далее соединение формулы (I) и их соли определяются просто как "соединение (I)".

Соединение (I) по настоящему изобретению можно получить, например, в соответствии со способом, определяемым схемой I: в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют указанные выше значения, -CH₂R' соответствует значению, указанному выше для R⁶, а X представляет галоген, H₂SO₄ или NO₃. Остаток R'-C= превращается в элемент R⁶ в результате осуществления вышеуказанной реакции с соединением (III). В частности R' представляет остаток, который образует остаток R⁶ вместе с -CH₂-. Примеры галогена, выраженного символом X, включают хлор, бром и подобный галоген.

То есть соединение (I) можно получить путем циклизации соединения (II), предпочтительно в присутствии (1) кислоты, (2) молекулы галогена при желании вместе с основанием или (3) перкислоты при желании вместе с основанием. Полученный продукт вариантно подвергают воздействию реакции снятия защиты, реакции ацилирования, реакции гидрогенизации, реакции окислителя, реакции Виттига, обеспечивающей удлинение углеродной цепи, или реакции обмена заместителей либо сочетания двух или большего числа таких реакций. Соединение (I) также можно получить путем конденсации, производимой между фенолом (III) и производным аллилового спирта, предпочтительно в присутствии приемлемого кислотного катализатора, либо путем восстановления нитросоединения (IV) или диазосоединения (V), после чего полученный продукт можно вариантно подвергать воздействию реакции снятия защиты, реакции ацилирования или реакции алкилирования либо сочетанию двух или большего числа таких реакций.

Реакция замыкания кольца кислотой осуществляется в водном растворе протонной кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота или подобная кислота при температуре от комнатной до 150^oC, либо эта реакция выполняется в газообразном хлороводороде, сложном эфире трехфтористого бора (BF₃Et₂O) или аналогичном соединении в органическом растворителе (например, хлороформе, толуоле и т.д.), предпочтительно при температуре в интервале от -5^oC до 150^oC.

Реакция замыкания кольца галогена осуществляется путем взаимодействия соединения (II) или его соли с бромом или подобным элементом, предпочтительно в органическом растворителей, таком как галоидуглерод (например, хлороформ, метиленхлорид и т.д.), уксусная кислота или подобное соединение, при желании в присутствии такого основания, как ацетат натрия, триэтиламин или подобное соединение, при температуре от -5^oC до 100^oC.

Реакция замыкания кольца перкислотой осуществляется путем растворения такой перкислоты, как метахлорпербензойная кислота или подобная кислота, в органическом растворителей, таком как метиленхлорид, при желании в присутствии такого основания, как триэтиламин, при температуре от -10^oC до 50^oC.

Реакция Фриделя-Крафтса между производным фенола и производным аллилового спирта осуществляется в таком органическом растворителе, как дихлорэтан, в присутствии серной кислоты, трифторметансульфоновой кислоты или сложного эфира трехфтористого бора, при температуре в интервале от 0^oC до 150^oC.

Восстановление нитросоединения осуществляется путем каталитической гидрогенизации в присутствии катализатора на основе палладированного угля, путем использования такого металла, как железо, цинг, олово или подобный металл, в присутствии кислоты (например, хлористоводородная кислота, уксусная кислота и т.д.) или основания (например, гидроксида натрия и т.д.) или путем использования треххлористого титана в присутствии кислоты (например, уксусная кислота и т.д.). Восстановление диазосоединения может производиться путем аналогичной каталитической гидрогенизации или с помощью восстановителя, такого как гидросульфит натрия, в воде или органическом растворителе при темпратуре от 0^oC до 100^oC.

Окисление после вышеуказанной реакции замыкания кольца осуществляется с помощью окислителя, получаемого из диметилсульфокида и оксалилхлорида, или такого окислителя, как триоксид хрома или подобное соединение, вариантно в присутствии такого основания, как триэтиламин, в органическом растворителе, таком как ацетон, при температуре от -78^oC до 25^oC.

Реакция присоединения-элиминирования (реакция Виттига) осуществляется с помощью гидрида лития, гидроксида натрия, алкоголята натрия, н-бутиллития, диизопропиламида лития или подобного соединения, используемого в качестве основания, в таком растворителе, как диметилформамид, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или подобное соединение. Температура реакции предпочтительно находится в интервале от -78^oC до 80^oC, а время реакции составляет от 0,5 до 24 часов.

При гидрогенизации двойной связи целевой продукт можно получить в присутствии такого катализатора, как палладированный уголь, в соответствии с известным способом.

Снятие защиты (гидролиз) с защищенной гидроксильной группы может производиться в обычных условиях сложноэфирного гидролиза. Если продукт является неустойчивым к воздействию кислорода в щелочной среде, эта реакция может осуществляться в атмосфере аргона, в результате чего достигается получение целевого гидролизата с высоким выходом.

Ацилирование может осуществляться с помощью необходимого ацилирующего агента (ангидрид кислоты, галоидангидрид или подобное соединение), при желании в присутствии основного катализатора (предпочтительно гидрида натрия, карбоната калия, пиридина, триэтиламина или подобного соединения) или кислотного катализатора (например, серной кислоты, хлористоводородной кислоты или подобной кислоты) в органическом растворителе (например, диметилформамид, ацетон, тетрагидрофуран). Температура реакции находится в интервале от -10^oC до 100^oC, а время реакции составляет от 10 минут до 15 часов.

Для осуществления реакцию обмена заместителей производное 2-галоидметил-2,3-дигидробензофурана, циклизованное галогеном, подвергают взаимодействию с амином, тиолом, спиртом или подобным соединением без использования растворителя или в органическом растворителе, таком как диметилформамид, толуол или подобное соединение, при желании в присутствии основания (например, гидрида натрия и т. д.) при температуре в интервале от -5^oC до 200^oC. При желании в качестве реактора используют автоклав.

Примеры реакции ацилирования включают алкилирование аминогруппы или гидроксильной группы и подобные реакции. Для алкилирования можно использовать галогенированный алкил (примерами галогена являются хлор, бром и иод), сложные алкиловые эфиры серной кислоты или сульфокислоты, сложные алкиловые эфиры фосфорной кислоты и подобные соединения. Алкилирующий агент обычно используют в равном или двукратном количестве, при этом реакция осуществляется в присутствии неорганического основания (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия и т.д.) или органического основания (например, триэтиламин, пиридин и т.д.). К растворителю, используемому в этой реакции, не предъявляются какие-либо конкретные ограничения, при этом можно использовать такой органический растворитель, как тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилацетамид и подобные соединения, или воду. Эта реакция обычно осуществляется при температуре в интервале от комнатной температуры до 100^oC.

Исходные соединения (II), (III), (IV), (V) можно синтезировать известным способом (например, Международная публикация W 086 / 05 781), по сути известным методом или в соответствии со справочными примерами, описанными ниже.

Полученное таким образом соединение (I) можно выделить с помощью обычных методов отделения и очистки, например, экстракции, хроматографии, перекристаллизации и подобных методов.

Если соединение (I) представляет смесь диастереоизомеров, то каждый диастереоизомер можно вариантно выделить при помощи вышеуказанных методов отделения и очистки.

Если соединение (I) является оптически активным, то каждый правовращающий и левовращающий изомер можно отделить посредством обычного оптического разделения.

Соединение (I) по изобретению улучшает функционирование сердечно-сосудистой системы и оказывает противоаллергическое действие, в частности оно улучшает обмен полиненасыщенных жирных кислот (например, линолевaя кислота, Y линоленовая кислота, -линоленовая кислота, арахидоновая кислота, дигомо- Y -линоленовая кислота, эйкозапентаеновая кислота), ингибирующее действие на реакцию липопероксида (антиокислительное действие); ингибирующее действие на образование метаболита 5-липоксигеназы (например, лейкотриены, 5-гдиропероксиэкозатетраеновая кислота (HPETE), 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (HETE), липотоксины, лейкотоксины и т.д.); ингибирующее действие на тромбоксан-А₂-синтетазу; сохраняет и увеличивает образование простагландин-I₂-синтетазы; проявляет антагонизм к рецепторам LTD₄; акцептирует активный кислород и оказывает подобные действия.

Среди этих воздействий у соединения (I) по изобретению наиболее сильным является ингибирующее действие в отношении образования липопероксида (антиокислительное действие).

Соединение (I) обладает низкой токсичностью и оказывает незначительное побочное действие.

Поэтому соединение (I) по изобретению оказывает лечебное и профилактическое действие на различные заболевания у млекопитающих (например, мыши, крысы, кролики, собаки, обезьяны, человек и т.д.), такие как тромбоз, вследствие агрегации тромбоцитов; ишемические заболевания, возникающие вследствие сокращение гладких мышц артериальных сосудов или вазоспазма в сердце, легких, мозге и почке (например, инфаркт миокарда, кровоизлияние в мозг и т.д. ); невропатия (например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Луи-Геринга, мышечная дистрофия и т.д.); функциональные нарушения, вызванные повреждением центральной нервной системы, таким как трава черепа, травма позвоночника и т. д. дисмнезия или эмоциональные расстройства (нарушения, сопровождаемые некролизом нервных клеток, вызванных гипоксией, поражением мозга, внутримозговым кровоизлиянием, внутримозговым инфарктом, тромбозом сосудов мозга и т.д.); судороги и эпилепсия, возникающие после внутримозгового кровоизлияния, внутримозгового инфаркта, операций на головном мозге или травмы черепа; нефрит; недостаточность клапана легочной артерии; бронхиальная астма; воспаление; артериосклероз; атеросклероз; гепатит; острый гепатит; цирроз; аллергический пневмонит; синдром иммунодефицита; заболевание сердечно-сосудистой системы, вызванные поражением ферментов, тканей, клеток и т.д. живого организма соединениями активного кислорода (например, супероксид, гидроксильный радикал и т.д.) (например, инфаркт миокарда, внутримозговое кровоизлияние, отек мозга, нефрит и т.д.); фибропластическая реакция ткани; канцерогенез и подобные заболевания. Например, соединение (I) является полезным для изготовления таких лекарственных средств, как антитромбозное средство, противосудорожное средство, противоастматическое средство, противоаллергическое средство, средство для улучшения функционирования сердечно-сосудистой системы, обслуживающей сердце и мозг, средство для лечения нефрита, средство для лечения гепатита, средство для поглощения активного кислорода, средство для регулирования и улучшения функционирования арахноидального каскада и подобные средства.

Соединение (I) можно вводить перорально или парентерально в том виде, как оно есть, или в форме фармацевтических составов (например, таблетки, капсулы, растворы, составы для инъекций, суппозитории), включающих известные фармацевтически приемлемые носители, наполнители и подобные материалы. Доза может изменяться в зависимости от определенного больного, способа введения, состояния болезни и подобных факторов. Например, в случае перорального введения взрослому больному, страдающему заболеванием сердечно-сосудистой системы, соединение по настоящему изобретению обычно вводится 1-3 раза в день при дозе от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг веса тела, предпочтительно, от 0,2 мг/кг до 10 мг/кг веса тела.

Изобретение далее детально иллюстрируется следующими примерами, справочными примерами и экспериментами, которые не ограничивают его объем.

Пример 1. 5-Амино-2-бензил-2,4,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран.

Серную кислоты (15 мл) добавляли к раствору 4-амино-2,3,5- триметилфенола (20,0 г, 0,12 моль) и 2-метил-3-фенил-2-пропенола (25,0 г, 0,17 моль) в дихлорметане (100 мл), после чего эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, после чего продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили, а затем отгоняли растворитель. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонках из силикагеля (простой изопропиловый эфир) и кристаллизовали из гексана с образованием целевого соединения (7,2 г, выход 19,3%), температура плавления 68-69^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.38 (3H, c.), 2.06 (3H, c.), 2.10 (3H, c.), 2.16 (3H, c.), 2.80 (2H, широкий синглет), 2.85 (2H, д. J=13.6 Гц), 3.08 (2H, д. J=13.6 Гц), 7.26 (5H, м.).

Пример 2. Гидрохлорид 5-амино-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофурана.

4-Амино-2,3,5-триметифенол (2,0 г, 13,2 ммоль) и 2-метил-2-пропенол (1,15 г, 15,8 г) в течение 18 часов нагревали с обратным холодильником в дихлорметане (20 мл) вместе с серной кислотой (2 мл). Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили, а затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонках из силикагеля (простой изопропиловый эфир). Очищенный продукт превращали в гирохлорид, который кристаллизовали из смеси этанола и простого изопропилового эфир, в результате чего было получено целевое соединение (460 мг, выход 14,4%), температура плавления 248-250^oC. Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.47 (6H, c. ), 2.08 (3H, c.), 2.18 (6H, c.), 3.03 (2H, c.), 9.80 (2H, широкий синглет).

Пример 3. Гидрохлорид 5-амино-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран.

4-Формиламино-2,3,5-триметил-1-(2-метил-2-пропенилокси)бензол (7,33 г, 35,7 ммоль) растворяли в метаноле (100 мл), после чего к раствору добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (30 мл) при охлаждении льдом. После замены атмосферы в колбе аргоном смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали, затем нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали водой, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из простого изопропилового эфира, что позволило получить целевое соединение (6,40 г, выход 99,2%). Часть соединения превращали в гидрохлорид, а затем кристаллизовали из метанола, температура плавления 248 250^oC (разложение).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.41 (6H, c), 2.02 3H, c), 2.20 (6H c), 9.65 (2H, широкий синглет).

Пример 4. Гидрохлорид 5-амино-2,2,4,6-тетраметил-7-(2-метил-1-пропенил)-2,3-дигидробензофурана.

В соответствии с вышеописанной методикой было синтезировано указанной в заголовке соединение (выход 80,1% ), температура плавления 207 208^oC (разложение).

Спектр ЯМР (MDCO-d₆) d 1.39 (6H, c), 1.46 (3H, c), 1.86 (3H, c), 2.13 (3H, c), 2.21 (3H, c), 2.97 (2H, c), 5.90 (1H, c), 9738 (2H, широкий синглет).

Пример 5. 5-Ацетиламино-2,2,6,7-тетраметил-4-нитро-2,3-дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной в справочном примере 48, приведенном ниже (выход 89,4% ), температура плавления 203^oC (смесь дихлорметана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.48 (6H, c.), 2.15 (3H, c.), 2.18 (3H, c.), 2.19 (3H, c.), 3.29 (2H, c.), 7.79 (1H, широкий синглет).

Пример 6. 5-Ацетиламино-2,2,4,7-тетраметил-6-нитро-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 77,6%), температурой плавления 203-204^oC (смесь дихлорметана и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.50 (6H, c.), 2.09 (3H, c.), 2.12 (3H, c.), 2.14 (3H, c.), 3.00 (2H, c.), 7.79 (1H, c.).

Пример 7. Гидрохлорид 7-амино-2,2,4,5,6-пентаметил-2,3-дигидробензофурана.

2,2,4,5,6-Пентаметил-7-нитро-2,3-дигидробензофуран (310 мг, 1,3 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), после чего раствор подвергали каталитическому восстановлению в присутствии катализатора на основе 5% палладированного угля (0,6 г). После фильтрации катализатора фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (смесь гексана и простого изопропилового эфира, 7:3), превращали в гидрохлорид, а затем кристаллизовали из смеси этанола и простого изопропилового эфира, что позволило получить целевое соединение (170 мг, выход 53,3%), температура плавления 207-212^oC.

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.47 (6H, c.), 2.08 (3H, c.), 2.12 (3H, c.), 2.18 (3H, c.), 3.03 (2H, c.), 9.80 (2H, широкий синглет).

Пример 8. 5-Амино-2,2,4,6,7-пентаметил-3-фенил-2,3-дигидробензофуран.

2,2,4,5,6-Пентаметил-5-нитро-3-фенил-2,3-дигидробензофуран (2,0 г, 6,4 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл), после чего раствор подвергали каталитическому восстановлению в присутствии катализатора на основе 5% палладированного угля (2,0 г). После фильтрации катализатора фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля (простой изопропиловый эфир), а затем кристаллизовали из гексана с образованием целевого соединения (1,33 г, выход 73,6%), температура плавления 131- 132^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.00 (3H, c.), 1.48 (3H, c.), 1.77 (3H, c.), 2.12 (3H, c. ), 2.19 (3H, c.), 3.10 (2H, широкий синглет), 4.11 (1H, c.), 6.95 (2H, м.), 7.20 (3H, м.).

Пример 9. 2-Амино-3-(4-фторфенил)-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 70,2%), температура плавления 126-127^oC.

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 0.99 (3H, c.), 1.47 (3H, c.), 1.77 (3H, c.), 2.12 (3H, c. ), 2.18 (3H, c.), 3.10 (2H, широкий синглет), 4.11 (1H, c.), 4.09 (1H, c.), 6.93 (4H, м.).

Пример 10. 5-Амино-3-(4-изопропилфенил)-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 85,0% ), температура плавления 134-135^oC (гексан).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.00 (3H, c.), 1.22 (6H, д. J=6.8 Гц), 1.48 (3H, c. ), 1.78 (3H, c.), 2.13 (3H, c.), 2.19 (3H, c.), 2.85 (1H, септет, J=6.8 Гц), 3.10 (2H, широкий синглет), 4.08 (1H, c.), 6.85 (2H, м.), 7.07 (2H, д. J=8.0 Гц).

Пример 11. 2-Амино-2,2,4,6,7-пентаметил-3-(3-пиридил)-2,3- дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 53,8% ), температура плавления 130-131^oC (гексан).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.02 (3H, c.), 1.50 (3H, c.), 1.77 (3H, c.), 2.12 (3H, c. ), 2.19 (3H, c.), 3.04 (2H, широкий синглет), 4.12 (1H, c.), 7.16 (2H, м.), 8.36 (1Н, м.), 8.46 (1Н, т. J=3.2 Гц).

Пример 12. Дигидрохлорид 5-амино-3-(3-амино-4-диметиламинофенил)- 2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в виде аморфного продукта в соответствии с методикой, описанной выше (выход 42,4%).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.04 (3H, c.), 1.44 (3H, c.), 1.99 (3H, c.), 2.13 (3H, c. ), 2.29 (3H, c.), 3.02 (6H, с.), 4.24 (1H, c.), 6.00-7.50 (5H, м.), 9.85 (2H, широкий синглет).

Пример 13. Гидрохлорид 5-амино-3-изопропил-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3- дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 76,6%), температура плавления 225-230^oC (этанол).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 0.70 (3H, д. J=6.6 Гц), 0.96 (3H, д. J=6.6 Гц), 1.21 (3H, c.), 1.57 (3H, c.), 1.62 (1H, м.), 2.09 (3H, c.), 2.53 (3H, c.), 2.57 (3H, с.), 2.76 (1H, д. J=2.8 Гц), 10.07 (2H, широкий синглет).

Пример 14. Гидрохлорид 4,5-амино-2,2,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофурана.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 96,9%), температура плавления 248-251^oC (этанол).

Спектр ЯМР (DMCO-d₆) d 1.39 (6H, c.), 1.93 (3H, c.), 2.09 (3H, c.), 2.82 (2H, c.), 3.36 (4H, широкий синглет).

Пример 15. 5-Ацетиламино-6-амино-2,2,4,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 98,7%), температура плавления 155-157^oC (простой изопропиловый эфир).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.44 (6H, c.), 1.82 и 2.23 (3H, c.), 2.00-2.05 (6H, c. ), 2.87 (2H, c.), 3.75 (2H, широкий синглет), 6.40 и 6.62 (1H, широкий синглет).

Пример 16. 5-Ацетиламино-4-амино-2,2,6,7-тетраметил-2,3-дигидробензофуран.

Указанное в заголовке соединение было синтезировано в соответствии с методикой, описанной выше (выход 91.4%), температура плавления 172-173^oC (смесь этанола и простого изопропилового эфира).

Спектр ЯМР (CDCl₃) d 1.46 (6H, c.), 1.83 и 2.23 (3H, c.), 2.05-2.09 (6H, м.), 2.83 (2H, c.).

Пример 17. 5-Амино-2,2,4,6,7-пентаметил-3-(4-метилфенил)-2,3- дигидробензофуран.

2,2,4,6,7-Пентаметил-3-(4-метилфенил)-5-нитро-2,3- дигидробензофуран (1,26 г, 3,9 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл). К полученному раствору добавляли цинковую пыль (1,3 г) и 1 н. раствор гидроксида натрия (15 мл), после чего смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Не