Пиперазинил- и пиперидинилциклогексанолы и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция и способ повышения серотонинергической нейротрансмиссии

Пиперазинил- и пиперидинилциклогексанолы и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция и способ повышения серотонинергической нейротрансмиссии

Реферат

 

Пиперазинил- и пеперидинилциклогексанолы общей формулы: и их фармацевтически приемлемые соли, где R₁ и R₂ - H, галоген, CF₃, C₁-C₄-алкокси, причем R₁ и R₂ не могут одновременно означать H, и R₁ и R₂, если они находятся у соседних атомов углерода, могут образовывать вместе мостик -0-(CH₂)_n-0-, где n - целое число от 1 до 3; R₃ - H, C₁-C₄-алкил; R₄ и R₅ - H, C₁-C₄-алкил или фенил; Y - N или CH; Ar - фенил, 2-тиенил или замещенный фенил формулы - (C₆H₄)X_pX¹_q, где заместители X и X¹ - галоген, нитро, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси и X и X¹ вместе образуют мостик -0-(CH₂)_n, где n - целое число от 1 до 3; p и q целые числа от 0 до 5, причем p + q5; раскрыты фармацевтическая композиция, обладающая активностью связывать серотонинергический 5-HT_IA рецептор, содержащая вещество формулы I, и способ лечения серотонинергической нейтротрансмиссии путем введения соединения I. 3 с. и 14 з.п. ф-лы.

Изобретение главным образом относится к биологически активным пиперазинил- и пиперидинил- циклогексанольным соединениям, обладающим успокаивающим действием и другими психотропными свойствами, к их приготовлению и использованию. В некоторых предпочтительных технических решениях изобретение относится к производным 1,4-дизамещенного пиперазина или пиперидина, в которых заместитель в 4 положении представляет собой бензил или замещенный бензил, а заместитель в 1 положении представляет собой 4-(1-арил-циклогексан-1-ол). Эти соединения и другие структурно родственные обладают уникальным серотонергическим профилем, который делает их полезными для лечения тревоги. В патенте США N 4 957 921 Caprathe и др. описывают серию пиперазинил-циклогексанольных соединений, представленных структурной формулой A.

Формула A: где n принимает значение от 0 до 4, Ar и Ar¹ являются арильным или гетероциклическими кольцами.

Как можно видеть на основании химических структур, ранее описанные соединения химически отличаются от настоящих соединений, т.к. они являются арил- или гетероарил-пиперазинами, в то время как настоящие соединение представляет собой бензил- или гетероарилметил-пиперазины (когда в формуле I, приведенной ниже, Y N) или пиперидинами (когда в формуле I, приведенной ниже, Y CH). Кроме того, ранее описанные соединения являются биологически отличными от настоящих соединений, т.к. они обладают допаминергитическими свойствами, которые связаны с нежелательными побочными явлениями, включая паркинсонизм, и экстрапирамидальными побочными явлениями, такими как каталепсия. Напротив, настоящие соединения являются серотонергическими агентами, лишенными допаминергитических свойств и свойств, часто связанных с расстройством двигательного аппарата. В патент США N 4975445 Caprathe и другие описывают серию пиперазинил-циклогексеновых соединений общей формулы B: Формула B: где R₁ является арильным или гетероциклическим кольцом, и равно 0-2 и n равно 0-4. Эти соединения по структуре и биологической активности также отличаются от настоящих соединений. Соединения, на которые ссылаются, химически представляет собой арил-пиперазины, в то время как настоящие соединения представляют собой бензил- или гетероарилметил-пиперазины. С биологической точки зрения по допаминергическими свойствами они отличаются от соединений изобретения, которые обладают серотонергической активностью. Кроме того, избегаются двигательные расстройства, связанные с допаминергическими агентами, когда соединения изобретения применяются.

В самом широком аспекте изобретение относится к определенным соединениям, которые представляют собой замещенные бензил- или гетероарилметил-пиперазинил циклогексан или замещенный бензил или гетероарилметил пиперидинил циклогексаны, которые являются пригодными как средства, обладающие успокаивающим действием. Соединение соответствуют формуле I: где R₁ и R₂ независимо выбираются от H, галогена, CF₃ или C_1-4 алкокси групп, за исключением того, что R₁ и R₂ одновременно не могут быть H; и R₁ и R₂, когда находятся по соседству, могут образовать мостик (n=1-3); R₃ является H или C_1-4 алкилом; R₄ и R₅ независимо выбираются из H, C_1-4 алкила или фенила; Y является N или CH; и Ar является гетероарильным кольцом или замещенным, или незамещенным фенильным кольцом.

Соединения формулы I включают все фармацевтически приемлемые соли и/или их сольваты. Изобретение также охватывает все стереоизомеры соединений формулы I.

Фармацевтически приемлемые соли, основанные на формуле I, могут быть получены при использовании неорганических и органических кислот, таких как сульфуриловая, фосфорная, соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, лимонная, уксусная, фумаровая, коричная, миндалевая, азотная, слизевая, изэтионовая, пальмитиновая, энантовая и другие.

R₁ и R₂ могут либо отдельно, либо в комбинации быть галогенами. Предпочтительными галогенами являются Cl и F, но F наиболее предпочтителен.

В то время как R₁ и R₂ могут оба быть C_1-4 алкокси долями, обычно предпочтительно, чтобы только один из них был алкокси. Предпочтительными алкокси группами являются те, которые содержат не более, чем два атома углерода. Таким образом, метокси и этокси являются предпочтительными решениями для R₁ и R₂.

Наиболее пригодны соединения, у которых один из R₁ и R₂ являются F, а другой OCH₃.

R₁ и R₂, когда расположены на соседних атомах углерода, могут образовывать мостиковую группу. Предпочтительно, когда группа содержит от 3 до 5 атомов, причем 2 терминальных кислорода разделены -(CH₂)_n- (n=1-3) цепочкой. Наиболее предпочтительно, когда соединения содержат мостики.

R₃ может быть H или алкилом. Предпочтительно, когда R₃ является 6 или содержит не более чем два атома углерода. Поэтому предпочтительно, когда R₃ является H, CH₃ или C₂H₅, наиболее предпочтительно, когда H и CH₃.

R₄ и R₅, как указано выше, выбирают независимо из H, C_1-4 алкила или фенила. Предпочтительно, когда по крайней мере один из R₄ и R₅ является H, а другой H или C_1-2 алкилом (т.е. H, CH₃ или C₂H₅). Наиболее предпочтительно, когда оба R₄ и R₅ являются H, так чтобы метиленовый мостик располагался между пиреразиновым (Y=N) или пиреридиновым (Y=CH) кольцом и Ar группой.

Y может являться N или CH. Когда он может быть одним или другим, предпочтительно использовать пиперидины (где Y=CH).

Ar может быть любым из ряда соединений, основанных на фенильном или гетероарильном кольцах. Используемые гетероарильные группы включают 2-тиенил, 2-фуранил и 1-метил-2-пирролил.

Ar может также являться незамещенной фенильной группой или замещенной фенильной группой общей формулы II где X и X¹ может быть галогеном (предпочтительно Cl или F), нитро, амино, карбоксамидной, C_1-4 алкильной, C_1-4 алкоксильной, C_1-4 галоидалкильной, C_1-4 алкилтио или подобными группами или X и X¹ могут образовать вместе мостик (n=1-3). p и q могут принимать значения от 0 до 5 при p+q5.

Ar может также быть гетероарильной группой. Приемлемые гетероарильные группы содержат O, S и/или N и включают 3- и 4-пиридинил, 2-тиенил, 2-фуранил и 1-метил-2-пирролил и подобные группы.

Есть несколько групп предпочтительных соединений, которые соответствуют формуле I.

Первая группа это те соединения, в которых R₁=F, R₂ и R₃=H и X=H, F, Cl, Br или OCH₃.

Вторая группа это такая, в которой R₁=F, R₂ и R₃, H и X и X¹=F.

Другая группа образует такие соединения, в которых R₁ и R₂ образуют -OCH₂O- мостик и по крайней мере один из X и X¹ является OCH₃.

Еще другие группы содержат молекулы, в которых R₁ образует -OCH₂O- мостик, R₃=C₁ и X и X¹ оба являются F.

Две наиболее предпочтительными группами соединений являются те, в которых либо: (a) R₁ и R₂ образуют -OCH₂O- мостик и X является F или OCH₃, либо (b) R₁ или R₂ является F или CF₃ и по крайней мере один из X и X¹ является F.

Предпочтительные соединения формулы I включают: Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил] циклогексанол; Z-1-(4-метоксифенил)-4-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил] циклогексанол; Z-1-(4-метоксифенил)-4-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]циклогексанол; Z-1-(4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-метоксициклогексил]-4-(фенилметил)пиперазин; Z-1-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-4-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]циклогексанол; E-1-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-4-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(3-метоксифенил)метил]-1- пиперазинил] циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(3-фторфенил)метил] -1- пиперазинил] циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2-фторфенил)метил] -1- пиперазинил] циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2-метилфенил)метил] -1- пиперазинил] циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2-нитрофенил)метил] -1- пиперазинил] циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2-хлорфенил)метил] -1- пиперазинил] циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(2-тиенилметил)-1-пиперазинил]циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(2,5-дихлорфенил)метил]-1- пиперазинил] циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(2,5-дифторфенил)метил]-1- пиперазинил] циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2,3-дифторфенил)метил] -1- пиперазинил]циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(3,5-дифторфенил)метил] -1- пиперазинил]циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2-йодфенил)метил] -1- пиперазинил]циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(1,3-бензодиоксо-4-ил)метил] -1- пиперазинил]циклогексанол; Z-1-(4-фторфенил-4-[4-[(3-метоксифенил)метил]-1-пиперазинил]циклогексанол; Z-1-(4-фторфенил-4-[4-[(2-хлорфенил)метил]-1-пиперазинил]циклогексанол; Z-1-(4-фторфенил-4-[4-[(2,5-дифторфенил)метил] -1-пиперазинил] циклогексанол; Z-1-[(4-трифторметил)фенил] -4-[4-[(2-хлорфенил)метил] -1-пиперазинил] - циклогексанол; Z-1-[(4-трифторметил)фенил] -4-[4-[(3-метоксифенил)метил]-1-пиперазинил] циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4[(2-фтор-5-метоксифенил)метил]-1-пиперазинил]циклогексанол; Z-1-(4-фторфенил)-4-[4-[(2-фтор-5-метоксифенил)метил]-1-пиперазинил]-циклогексанол; Z-1-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-4-[4-[(3-метоксифенил)метил] -1-пиперазинил] циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(3-метоксифенил)метил] -1-пиперидинил] циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2,5-дифторфенил)метил]-1-пиперидинил] циклогексанол; Z-1-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-метокси-1-циклогексил] -4-[(3-метоксифенил)метил]пиперидин; Z-1-[4-1,4-бензодиоксан-6-ил)-4-метокси-1-циклогексил]-4-[3-(метоксифенил)метил]пиперидин фумарат; Z-1-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-метокси-1-циклогексил] -4-[(2,5-дифторфенил)метил]пиперидин фумарат; Z-1-(4-фторфенил)-4-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]циклогексанол; Z-1-(4-фторфенил)-4-[4-[(3-метоксифенил)метил]-1-пиперидинил]циклогексанол; Z-1-(4-фторфенил)-4-[4-[(2,5-дифторфенил)метил]-1-пиперидинил] циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(2-бромфенил)метил]-1-пиперазинил]циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(дифенилметил)-1-пиперазинил] циклогексанол; Z-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-(1-фенилэтил)-1-пиперазинил]циклогексанол; Z-1-[4-(4-фторфенил)-4-метокси-1-циклогексил] -4-(3-метоксифенил)метил] пиперазин; Z-1-[4-(4-фторфенил)-4-метокси-1-циклогексил] -4-[(3-метоксифенил)метил] пиперазин и подобные.

Другой аспект изобретения относится к способу лечения страдающих беспокойством или паническим расстройством, который включает систематическое назначение страдающему терапевтически эффективное количество соединения формулы I или фармацевтически приемлемую его соль, образованную при присоединении кислоты.

Хотя доза и режим дозировки в каждом случае должны тщательно регулироваться, используя профессиональное зондирование и принимая во внимание возраст, вес и состояние здоровья пациента, путь приема, природу и серьезность заболевания, обычно дневная доза составляет от 0,01 до 10 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 2 мг/кг, когда прием осуществляется парэнтерально, и от 1 до 50 кг/кг, когда орально. Для некоторых случаев значительный терапевтический эффект может быть получен при более низких дозах, в других случаях требуются более высокие дозы. Систематический прием относится к оральному, ректальному, трансназальному, трансдермальному и парэнтальному (т.е. внутримышечному, внутривенному и подкожному). Обычно считается, что, когда соединение принимается орально, большее количество активного агента требуется для получения того же эффекта, в случае того же количества, принятого парэнтериально. Согласно хорошей клинической практике предпочтительно принимать настоящие соединения на концентрационном уровне, при котором получают эффективное успокаивающее действие без получения любых вредных или неблагоприятных побочных эффектов.

Соединения изобретения могут применяться для успокаивающих целей либо как индивидуальное терапевтическое средство, либо в смеси с другими терапевтическими средствами. Терапевтически их обычно дают как фармацевтические композиции, включающая успокаивающее количество соединения формулы I или фармацевтически приемлемую их соль и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические композиции, которые обеспечивает от 1 до 500 кг активного ингредиента на единицу дозы, являются предпочтительными и обычно приготавливаются в виде таблеток, лепешек, капсул, порошков, водных или масленых суспензий, сиропов, элексиров и водных растворов.

Соединения изобретения также полезны, в дозах, приведенных выше, для профилактического лечения мигрени (т.е. для предотвращения головных мигреней). Природа применяемой фармацевтической композиции зависит конечно от требуемого пути лечения. Например, оральные композиции могут быть в виде таблеток или капсул и могут содержать общепринятые эксипиенты, такие как связывающие агенты (т.е. крахмал) и смачивающие агенты (т.е. лаурилсульфат натрия). Растворы или суспензии соединения формулы I с приемлемой фармацевтической упаковкой применяются для парентеральных композиций, таких как водный раствор для внутривенных инъекций или масляная суспензия для внутримышечных инъекций.

Соединения формулы I могут быть получены по способам, приведенным ниже: СХЕМА а: Примеры 1 и 2.

На схеме показано приготовление промежуточных соединений Па через конденсацию циклогексан-1,4-дион моно-этилен кеталя с 4-арилметилпиперидином или 1-арилметилпиперазином в условиях восстановительного алкилирования, таких как изопропилат титана/NaBH₄, циановоргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия и т.п. Полученные кетали расщепляют в кислотных условиях, таких как ацетон/HCl, ТГФ/HCl, ацетон/H₂SO₄, ТГФ/H₂SO₄, диоксан/HCl и т.п. Можно также применять другие методы, известные в литературе.

СХЕМА в: Примеры 3, 4 и 7-10.

Промежуточное соединение Пв готовят как показано на Схеме в. По реакции циклогексан-1,4-дион ионо-этиленкеталя с органометаллическими реагентами, такими как реактивы Гриньяра, арилы лития и т.п. получают 4-арил-4-гидрокси-циклогексанон кетали IIIв. Эти реакции обычно проводят в растворителях, таких как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметоксиэтан, диоксан, этилен гликоль диметиловый эфир и т.п. при температуре от -80 до 30^oC. Кетали расщепляют в присутствии кислотного катализатора и получают 4-арил-гидроксициклогексаноны Пв. Кислотами, пригодными для этого гидролиза, являются, но не ограничиваются ими, соляная, серная, уксусная, фосфорная, паратолуолсульфокислота, металсульфокислота, бензойная и т.п.

СХЕМА г: Примеры 5 и 6.

Приготовление Z-1-арил-4-пиперазинилциклогексанолов показано на Схеме г. 4-Арил-4-гидроксициклогексаноны Пв, приготовленные по описанной Схеме в, восстановительно сочетают с ионо-защищенным пиразином, таким как карбобензилоксипиперазин, в обычных условиях, как описано выше по Схеме а, и получают защищенный Z-1-арил-4-пиперазинилциклогексанолы. Другими приемлемыми защищаемыми группами для пиперазина являются, но не ограничиваются ими, метилкарбамат, этилкарбамат, трет.бутилкарбамат, ацетил, формил, пропионил, метасульфонил, n-толуолсульфонил, бензил, подходящий замещенный бензил и т.п. 1-Арил-4-пиперазинилциклогексанолы обычно получают как смесь диастероидов, которые можно успешно разделить методами, известными в литературе. Эти методы включают, но не ограничиваются ими, перекристаллизацию, хроматографическое размещение, используя простые абсорбаты, такие как силикагель (окись кремния), окись алюминия и т.п. Защищенные Z-1-арил-4-пиперазинилциклогексанолы освобождают от защищающих групп, используя методы, известные в литературе. Эти методы включают, но не ограничиваются ими, каталитическое восстановление, восстановление расплавленным металлом, химическое восстановление, гидролиз в основной среде, кислотный гидролиз, кислотное расщипление, химическое отщипление и т.п.

СХЕМА д: Примеры 11-13.

На Схеме д показано приготовление замещенных арилметилпиперазинов. По реакции либо пиридин-4-альдегида или 4-цианопиридина с подходящими органометаллическими реагентами, такими как реактивы Гриньяра, арилы лития и т.п. получают промежуточные соединения спирт и кетон, показанные на Схеме д. Эти органометаллические реакции обычно проводят, как описано для Схемы в. Промежуточные соединения спирт и кетон восстанавливают до замещенного арилметил-пиридина в условиях, хорошо известных в литературе. Такие условия каталитического восстановления включают катализаторы, такие как палладий на углероде и т. п. и источники водорода, такие как газообразный водород, аммонийная соль муравьиной кислоты или гидразин аммония и т.п. При дальнейшем восстановлении пиридина обычно в кислотных условиях, используя катализатор, такой как оксид палладия и т.п. получают нужные замещенные - арилметилпиперазины.

СХЕМА с: Пример 14.

На Схеме с показано получение замещенных арилметилпиперазинов. Подходящий замещенный арилалдегид восстановительно сочетают с пиперазином или ионо-защищенным пиперазином, таким как карбобензилоксипиперазин, в обычных условиях, как описано для Схемы с, приведенной выше, и получают замещенные арилметилпиперазины. Другие приемлемые защищающие группы для пиперазина описаны для Схемы с. Защищенные арилметилпиперазины освобождают от защищающих групп обычными способами, описанными для Схемы с. Напротив, подходящее замещенное арилметил галоидное соединение может быть использовано для алкилирования пиперазина в стандартных условиях, как описано более полно для Схемы г.

СХЕМА ж: Примеры 15-18 и 20.

На Схеме ж показано получение нужных 1-арил-4-/4-арилметил-1-пиперидинил/циклогексанолов и 1-арил-4-/4-арилметил-1-пиперазинил/циклогексанолов 1а путем добавления органометаллических реагентов, таких как реактивы Гриньяра или арилы лития и т.п. к 4-/4-арилметил-1-пиперидинил/циклогексанону и 4-/4-арилметил-1-пиперезинил/циклогексанону. Реакция может проводится в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметоксиэтан, диэтиленгликоль, диметиловый эфир и т.п. при температурах от -100 до 25^oC. Нужные соединения получают обычно в виде диастереоизомерных смесей, которые можно разделить как описано для Схемы г, приведенной выше.

СХЕМА з: Пример 19.

Получение 1-/4-арил-4-алкокси-1-циклогексил/-4-/арилметил/-пиперидинов и 1-/4-арил-4-алкокси-1-циклогенил/-4-/арил-метил/пиперазинов описано на Схеме з. 1-Арил-4-/4-арилметил-1-пиперидинил/циклогексанолы и 1-арил-4-/4-арилметил-1-пиперазинил/циклогексанолы 1а реагируют с алкилирующим агентом и подходящим основанием в приемлемом растворителе, таким как тетрагидрофуран, диметиловый эфир, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, этиленгликоль, диметиловый эфир, и т.п. с получением требуемых продуктов 1в. Подходящими основаниями являются, но не ограничиваются ими, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция, гидрид лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, бутил лития, метил лития, фенил лития и т.п. Алкилирующими агентами являются, но не ограничиваются ими, метил иодид, этил иодид, диметилсульфат, диэтилсульфат, пропил иодид, пропил бромид, метил трифторметансульфонат, этил трифторметансульфонат, метил трифторацетат, этил трифторацетат и т.п. Могут быть использованы другие методы, известные в литературе.

СХЕМА к: Примеры 21-27.

На Схеме к показано получение 1-арил-4-/4-арилметил-1-пиперазинил/циклогексанолов 1а /Y= N/ из 1-арил-4-пиперазинилциклогексанолов IIд. 1-арил-пиперазинциклогексанолы могут алкилироваться при стандартных условиях, известных в литературе, таких как использование арилметил галоидных соединений, арилметил пара-толуолсульфонатов, арилметил метасульфонатов и т. п. в присутствии оснований, таких как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диоксан, ацетон, дихлорэтан, диметилформамид, диметилацетамид, диметил сульфоксид и т.п. Кроме того, как основания могут также использоваться карбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, пиридин и т.п. К тому же, 1-арил-4-пиперазинил-циклогексанолы Па могут быть восстановительно адкилированы арил альдегидами, используя цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид лития, боргидрид натрия, боргидрид натрия/изопропилат титана и подобные восстановительные агенты, для получения 1-арил-4-/4-арилметил-1-пиперазинил/циклогексанолов 1а. Арилкетоны могут быть использованы вместо арилальдегидов для получения 1-арил-4-[4-/1-арил-1-алкил/пиперазинил]циклогексанолов.

Альтернативно 1-арил-4-/4-арилметил-1-пиперазинил/циклогексанолы 1а можно получать из 1-арил-4-пиперазинилциклогексанолов Пв путем приготовления арил карбоксамида, за которым следует восстановление до продукта 1а. Подходящие условия для получения амидов включают реакцию арил галоидного соединения с 1-арил-4-пиперазинилциклогексанолами в присутствии приемлемого основания, такого как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, пиридин, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия и т.п. Приемлемыми растворителями для этой реакции могут быть тетрагидрофуран, диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, ацетонитрил, ацетон, диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п. Реакцию обычно проводят при температурах от 30 до 120^oC. Арил карбоксамиды могут также быть получены по реакции арилкарбоновых кислот с сочетающим агентом, таким как карбонил диимидазол, за которой следует реакция с 1-арил-4-пиперазинилциклогексанолами Па. Кроме того, арилкарбоксамиды могут быть получены по реакции 1-арил-4-пиперазинилциклогексанолов с эфиром арилкарбоновой кислоты в приемлемом растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, бензол, толуол, ксилол, дихлорэтан, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п. при температурах от 25 до 150^oC. Промежуточные арилкарбоксамиды могут быть восстановлены реагентами, такими как литий, алюминий гидрид, диизобутилалюминий гидрид, диборан, натрий бис/2-метоксиэтокси/алюминий гидрид и т.п. в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтиловый эфир, диоксан, бензол, толуол, ксилол, диэтиленгликоль, диметиловый эфир и т.п. Восстановление можно проводить при температурах от 0 до 120^oC. Можно также использовать и другие методы для получения и восстановления амидов, известные в литературе.

Соединения, которые составляют это изобретение, методы их получения и их биологическая активность будут лучше оценены после рассмотрения следующих примеров, которые приведены только с целью иллюстрации, но не ограничивают изобретение. В следующих примерах температура выражены в градусах Цельсия и температуры плавления неточны. Если не установлено особо, то все проценты приведены здесь как весовой процент по отношению к общему весу композиции.

В следующих примерах описываются детально получение в каждом способе соединений формулы I и также синтетического промежуточного продукта формулы II. Очевидно на основании литературных данных, что модифицирование как материалов, так и методов позволит получать другие соединения, близкие к приведенным.

А. Получение промежуточных соединений формулы П.

Некоторые типичные процедуры получения синтетических промежуточных соединений, приведенных выше, даны здесь ниже. Большинство исходных материалов и некоторые промежуточные соединения являются либо промышленными, либо методики их получения имеются в химической литературе, позволяющей их полное квалифицированное использование.

Пример 1. 4-[4-/Фенилметил/-1-пиперидинил]циклогексанон (Па; Y CH) Изопропилат титана /IV/ (16,5 мл) добавляют к смеси 4-бензилпиперидина (8,76 г, 50 ммоль) и 1,4-циклогександион моноэтилен кеталя (7,81 г, 50 ммоль) и осторожно нагревают. После перемешивания в течение 18 ч желтое масло разбавляют этанолом (100 мл) и добавляют NaBH₄ (2 г). Смесь перемешивают в течение 4 ч и добавляют воды (10 мл) для осаждения TiO₂. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом и получают 15,87 г (100%) сырого кеталь промежуточного соединения в виде дубильного твердого тела. Это промежуточное соединение перемешивают в смеси ТГФ (75 мл) и 50% H₂SO₄ (75 мл) в течение 20 ч. Кислоту нейтрализуют NaOH /50%/ и Na₂CO₃ при охлаждении в водяной бане. Кетон экстрагируют эфиром и концентрируют в вакууме. Это желтое масло разгоняют на приборе kugelrohr и получают бесцветное масло, которое затвердевает при стоянии и получают 8,30 г (61,3%) кетона в виде бесцветных кристаллов.

Пример 2. 4-[4-/Фенилметил/-1-пиперазинил]циклогексанон (Па; Y N).

Изопропилат титана /IV/ (74 мл) добавляют к смеси 1-бензилпиперазина (35,2 г, 200 ммоль) и 1,4-циклогександион моноэтилен кеталя (31,2 г, 200 ммоль) и перемешивают до тех пор, пока не будет наблюдаться абсорбции кетона в ИК-спектрах. Желтое масло разбавляют этанолом (200 мл) и добавляют NaBH₄ (7,6 г, 200 ммоль). Смесь перемешивают в течение 16 ч и добавляют воду (37 мл) для осаждения TiO₂. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в эфире и раствор промывают IN HCI. Кислотные промывки обрабатывают K₂CO₃ и основную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты высушивают над K₂CO₃ и концентрируют под вакуумом, получают 56,5 г кеталя, который перемешивают в смеси ТГФ (300 мл) и 50% H₂SO₄ (300 мл) в течение 2 ч. Раствор разбавляют водой (500 мл) и тщательно обрабатывают H₂CO₃. Основную смесь экстрагируют эфиром и экстракт высушивают над сульфатом натрия. После концентрирования экстракта под вакуумом и перекристаллизации из изопропилового эфира получают продукт (41 г, 71% т.пл. 83-85^oC).

Пример 3. 8-/1,3-Бензодиоксол-5-ил/-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ол (Шв).

К раствору 1,4-циклогександион моноэтиленкеталя (31,2 г, 0,2 ммоль) в 100 мл сухого ТГФ добавляют при -60^oC раствор реактива Гриньяра, приготовленного из металлического магния (7,2 г, 0,3 ммоль) и 5-бром-1,3-бензодиоксоль (60,3 г, 0,3 ммоль). Смесь нагревают до 25^oC и гасят насыщенным раствором NH₄Cl и экстрагируют эфиром. Экстракты высушивают над Na₂SO₄ и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира и получают продукт (47,5 г, 85% т.пл. 103-104^oC).

Пример 4. 4-/1,3-бензодиоксол-5-ил/-4-гидроксициклогексанон (Пв).

Раствор 8-/1,3-бензодиоксол-5-ил/-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ол (Шв, 5 г, 18 ммоль) в 75 мл ацетона, 1 мл 12 NHCI и 50 мл воды перемешивают в течение 2 ч. После разбавления добавочной 50 мл водой собирают твердое вещество и получают продукт (4,0 г, 95% т.пл. 166-168^oC).

Пример 5. Фенилметил Z-4[4-/1,3-бензодиоксол-5-ил/-4-гидроксициклогексил]-1-пиперазинкарбоксилат (Пг).

Смесь фенилметил 1-пиперазинкарбоксилата (5,65 г, 25,7 ммоль), изопропилата титана /IV/(17 мл, 50 ммоль) и 4-/1,3-бензодиоксол-5-ил/-4-гидроксициклогексанона (6,0 г, 25,7 ммоль) перемешивают в течение 18 ч. Смесь растворяют в 50 мл этанола и добавляют боргидрид натрия (1,0 г, 25,7 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч смесь гасят 15%-ым раствором гидроксид натрия (6 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток подкисляют INHCl и получают твердое вещество. Твердое вещество собирают и суспендируют в воде. Смесь обрабатывают гидроксид натрием и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира и получают продукт (2,4 г, 22% т.пл. 122-124^oC).

Анализ для С₂₅H₃₀N₂O₅0,5 H₂O: Вычислено, C 67,10; H 6,99; N 6,26; Найдено, C 67,18; H 6,8; N 6,26.

Пример 6. Z-1/1,3-бензодиоксол-5- ил/-4-/1-пиперазинил/циклогексанол (Пд).

Смесь фенилметил Z-4-[4-/1,3-бензодиоксол-5-ил/-4-гидроксициклогексил] -1-пиперазинкарбоксилата (0,44 г, 1 ммоль) и 10%-го палладия на древесном угле (0,1 г) подвергают гидрогенезации в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из изопропилацетата и получают продукт (0,30 г, 93,5% т.пл. 198-199^oC).

Анализ для: C₁₇H₂₄N₂O₃: Вычислено, C 65,16; H 8,05; N 8,94; Найдено, C 65,27; H 7,69; N 8,83.

Пример 7. 8-/4-фторфенил/-1,4- диоксаспиро[4,5]декан-8-ол.

Это соединение получают из 1,4-циклогександион моноэтилен кеталя (6,24 г, 40 ммоль) и 4-фторфенил магний бромида (60 ммоль) по методике примера 3. Сырой продукт перекристаллизовывают из гексана и получают продукт (8,9 г, 88%).

Пример 8. 8-[/4-Трифторметил/фенил]-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ол.

Это соединение получают из 1,4-циклогександион моноэтилен кеталя (310,9 г, 70 ммоль) и реактива Гриньяра, приготовленного из 4-бромбензотрифторида (25,0 г, 110 ммоль) и магния (2,7 г, 110 ммоль), по методике примера 3. Сырой продукт перекристаллизовывают из петролейного эфира и получают продукт (20 г, 94,8%).

Анализ для C₁₅H₁₇F₃O₃: Вычислено, С 59,60; H 5,67; Найдено, C 59,77; H 5,62.

Пример 9. 4-/4-Фторфенил/-4-гидроксициклогексанон.

Это соединение получают из 8-/4-фторфенил/-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ола (2,5 г, 10 ммоль) по методике примера 4. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилового эфира и получают продукт (32,0 г, 95% т.пл. 188-199^oC).

Анализ для C₁₂H₁₃FO₂: Вычислено, С 69,22; H 6,30; Найдено, C 69,32; H 6,34.

Пример 10. 4-[4-/Трифторметил/фенил]-4-гидроксициклогексанон.

Это соединение получают из 8-[4-трифторметил/фенил] -1,4-диоксаспиро [4,5] декан-8-ола (10 г, 33 ммоль) по методике примера 4. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилового эфира и получают продукт (7,5 г, 90,4% ).

Анализ для C₁₃H₁₃F₃O₂: Вычислено, С 60,47; H 5,71; Найдено, C 60,63; H 4,99.

Пример 11. 4-/3-Метоксибензил/пиперидин.

Стадия I.

К раствору 4-цианопиридина в ТГФ добавляют реактив Гриньяра, приготовленного из 3-броманизола (37,4 г, 200 ммоль) и магния (4,8 г, 200 ммоль) в ТГФ (400 мл) при -78^oC. Раствор нагревают до 25^oC и гасят раствором аммоний хлорида. Органический слой отделяют и промывают водой и 3N соляной кислотой. Кислотные промывки перемешивают в течение 0,5 ч и нейтрализуют 50%-ым раствором гидроксида натрия. Основную смесь экстрагируют эфиром. Экстракты высушивают и концентрируют под вакуумом. Сырое вещество перекристаллизовывают из гексана и получают 4-/3-метоксибензоил/пиперидин (27 г, 63,36%).

Стадия 2.

Аммоний формиат (25 г) добавляют к смеси 4-/2-метоксибензоил/-пиридина (27 г, 127 ммоль) и 10% палладия на древесном угле (7 г) в уксусной кислоте (250 мл). Смесь нагревают с вертикальным холодильником в течение 15 ч. Смесь охлаждают и разбавляют равным объемом метиленхлорида. Катализатор удаляют и раствор концентрируют под вакуум. Остаток растворяют в воде и обрабатывают гидроксид натрием. Смесь экстрагируют эфиром. Экстракты высушивают и концентрируют под вакуумом и получают сырой 4-/3-метоксибензил/пиридин (25 г, 98,8%), который используют без очистки в следующей стадии.

Стадия 3.

Смесь 4-/3-метоксибензил/пиридина (25 г, 126 ммоль) и оксид платины (2,4 г) в уксусной кислоте (250 мл) подвергают гидрогенизации в течение 2 ч. Катализатор удаляют и раствор концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в воде и раствор обрабатывают гидроксидом натрия. Основную смесь экстрагируют эфиром. Экстракты высушивают и концентрируют под вакуумом. Остаток разгоняют под вакуумом и получают 4-/3-метоксибензил/пиперидин в виде масла (22,6 г, 87,). Солянокислый образец готовят в эфире (т.пл. 146-147^oC).

Анализ для C₁₃H₁₉NOHCI: Вычислено, С 64,59; H 8,34; N 5,80; Найдено, C 64,38; H 8,34; N 5,66.

Пример 12. 4-/2,5-Дифторбензил/пиперидин.

Стадия 1.

Бутил лития (70 мл, 2,22М раствора, 155 ммоль) добавляют к раствору пентаметилдиэтилентриамина (23,3 мл, 155 ммоль) в ТГФ (250 мл) при -70^oC. Раствор перемешивают в течение 5 мин и добавляют 1,4-дифторбензола (17,7 г, 155 ммоль) в ТГФ при -70^oC. Раствор перемешивают в течение 2 ч при -75^oC и при -75^oC добавляют 4-цианопиридина (15,6 г, 150 ммоль) в ТГФ. Смесь медленно нагревают до 25^oC и затем гасят раствором аммоний хлорида. Смесь разбавляют эфиром и органический слой отделяют. Органический слой промывают водой и 3N соляной кислотой. Кислотные промывки перемешивают в течение 2 ч и обрабатывают гидроксидом натрия. Основную смесь экстрагируют эфиром и эфирный раствор концентрируют под вакуумом. Сырой продукт очищают на хроматографической колонке с окисью кремния, используя как элюент этилацетат-гексан (20:1), и получают 4-/2,5-дифторбензоил/-пиридин (16,9 г, 51,5%).

Стадия 2.

Смесь 4-/2,5-дифторбензоил/пиридина (7,3 г, 33,3 ммоль) и 10% палладия на древесном угле в трифторуксусной кислоте (50 мл) подвергают гидрогенизации в течение 24 ч. Катализатор удаляют и раствор концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в воде и обрабатывают гидроксидом натрия. Основную смесь экстрагируют эфиром и эфирные экстракты концентрируют под вакуумом. Сырой 4-/2,5-дифторбензил/пиридин используют в следующей стадии без очистки.

Cтадия 3.

Смесь оксид платины (5 г) и 4-/2,5-дифторбензил/пиридина, полученного ранее, в уксусной кислоте (100 мл) подвергают гидрогенизации в течение 3 ч. Катализатор удаляют и раствор концентрируют под вакуум. Остаток растворяют в воде и раствор обрабатывают гидроксидом натрия. Основную смесь экстрагируют эфиром и экстракты концентрируют под вакуумом. Сырое масло разгоняют под вакуумом и получают продукт (5,1 г, 72,9% т.пл. 110^oC). Солянокислый образец получают в эфире (т.пл. 146-147^oC).

Анализ для C₁₂H₁₅H₂N.HCl: Вычислено, C 58,19; H 6,52; N 5,66; Найдено, C 58,14; H 6,56; N 5,59.

Пример 13. 4-/2-фтор-5-метоксибензил/пиперидин.

Стадия 1.

Бутил лития (47,5 мл 2,22М раствора, 105,6 ммоль) медленно добавляют к раствору пентаметилдиэтилентриамина (15 мл) и 4-фторанизола (12,61 г, 0,1 моль) в ТГФ (150 мл) при -70^oC. Раствор перемешивают в течение 2 ч при -75^oC и при -75^oC добавляют раствор пиридин-4-альдегида (9,55 мл, 0,1 моль) в ТГФ. Смесь медленно нагревают до 25^oC и затем гасят раствором хлористого аммония. Смесь разбавляют этилацетатом и органический слой отделают. Органический слой промывают водой и 3N соляной кислотой. Кислотные отмывки затем обрабатывают гидроксидом натрия и экстрагируют эфиром и эфирный раствор концентрируют под вакуумом. Сырой продукт перекристаллизовывают из 80%-го этанола и получают /2-фтор-5-метоксифенил/-4-пиридилметанол в виде белого порошка (12,22 г + 3,12 г второго сбора, 65,8% общий выход).

Стадия 2.

Смесь /2-фтор-5-метоксифенил/-4-пиридилметанола и 10% палладия на древесном угле в трифторуксусной кислоте подвергают гидрогенизации аналогично, как в примере 12, стадии 2. Катализатор удаляется и раствор концентрируется под вакуумом. Остаток растворяют в воде и обрабатывают гидроксидом натрия. Основную смесь экстрагируют эфиром и эфирные экстракты концентрируют в вакууме. Сырой 4-/2-фтор-5-метоксибензил/пиридин использ