Производные азетидина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и композиция, проявляющая противомикробное действие на их основе

Производные азетидина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и композиция, проявляющая противомикробное действие на их основе

Реферат

 

Новые азетидиновые производные пиридонкарбоновых кислот, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и использование. Предлагаются новые азетидиновые производные пиридонкарбоновых кислот, обладающие высоким противомикробным действием, а также способ их получения и использования. 2 с. и 2 з. п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение касается новых азетидиновых производных пиридонкарбоновых кислот, таких как 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолин-карбоновые, 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновые и 2,3-дигидро-7-оксо-7H-пиридо [1,2,3-де][1,4]бензоксазин-6-карбоновые кислоты, терапевтически пригодные соли этих соединений, способов их получения, а также их применения в качестве медицинских продуктов.

Соединения, являющиеся объектом изобретения, могут использоваться в фармацевтической промышленности как промежуточные продукты, а также для получения медицинских препаратов.

Предлагаемое изобретение является продолжением изобретения, описанного в Европейском патенте (EP) N 324 298, который охватывает азетидиновые производные хинолонов и пиридобензоксазинов, а также продолжением изобретения, описанного в EP N 388 298, которое охватывает различные азетидиновые производные нафтиридинов, хинолонов и пиридобензоксазинов, причем каждое из этих производных является соединением, обладающим очень высокой противомикробной активностью.

Новые азетидиновые производные 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновых, 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновых и 2,3-дигидро-7-оксо-7H-пиридо [1,2,3-де] [1,4] -бензоксазин-6-карбоновых кислот, которые составляют объект данного изобретения, обладают очень высоким противомикробным действием. Соединения, составляющие объект предлагаемого изобретения, отвечают общей форме (I).

в которой A представляет собой атом азота или при желании атом углерода со связанным с ним атомом водорода (C-H), или при желании атом углерода со связанным с ним атомом галогена (C-X), и в этом случае X представляет собой атом хлора, фтора; R₁ группу низшего алкила или циклоалкила, фенил, дизамещенный фтором, R₂ атом водорода, группу низшего алкила; R₃ аминогруппу или NH (низший алкил); R₄ и R₅ (могут быть одинаковыми или различными) атом водорода или группу низшего алкила; R₆ атом водорода или аминогруппу.

В зависимости от числа, типа и относительного положения азетидиновые заместители могут включать вплоть до трех хиральных центров, каждое с конфигурацией "R" или "S"; Изобретение охватывает также физиологически пригодные соли этих соединений, образуемые с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, или с органическими кислотами, такими как толуолсульфонаты или метилсульфонаты.

Стереохимия данных продуктов, составляющих предмет изобретения, определяется стереохимией исходных материалов. Путем выбора стереоизомеризма каждого исходного материала могут быть получены все возможные стереоизомеры. В случае, когда продукт реакции представляет собой смесь стереоизомеров, данные соединения могут быть разделены, а их конфигурация может быть установлена хорошо известными методами.

Новые производные общей формулы (I) могут быть получены согласно данному изобретению следующим образом.

Путем реакции соединения общей формулы (II) в которой A, R₁, R₆ имеют указанные выше значения, и Z представляет собой атом галогена, предпочтительно атом хлора или фтора, с азетидином общей формулы в которой R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют указанные выше значения. Гетероциклические соединения общей формулы (II), которые могут использоваться в качестве исходных продуктов для получения соединений, отвечающих изобретению, представляют собой соединения, описанные, например, в работе H. Koga, A. Itoh, S. Murayama, S. Suzue and T.Irikura J.Med. Chem. 1980, 23 1358 или в работе H. Egawa, T. Miyamoto, A. Minamida, Y. Nishimura, H. Gkada, H. Uno, J. Matsumoto, J. Med. Chem. 1984, 27 1543, или в работе Д.Т. W. Chu, P. B. Fernandes, A. K.Claiborne, L. Shen u A. G. Pernet, Drugs, Exptl. Chim. Res. 1988, 14, 379.

Кроме того, соединения общей формулы (III), которые представляют собой другие исходные материалы для получения соединений, отвечающих изобретению, имеющих общую формулу (I), являются уже известными или синтезируются как описано, например, в работе A. G. Anderson u R. Zok, J. Org. Chem. 1972, 37. 3953 в работе R. H. Higgins u N. H. Cromwell, J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 1059, а также в работе N. H. Cromwell u B.Phillips, Chem. Revs. 1979, 79, 331, и в работе J.Frigola-Constansa, A. Colombo-Pinol, J. Pares-Colominas, Евр. патентная заявка (EP) N 406112.

Азетидины общей формулы (III) в зависимости от числа, типа и относительного положения заместителей могут включать вплоть до трех хиральных центров и могут быть получены различные стереоизомеры либо путем асимметрического синтеза, либо путем различного типа разделений согласно известным способам органической химии.

Реакция осуществляется в присутствии подходящего растворителя, например диметилсульфоксида, диметилформамида, пиридина, триалкиламинов, такие как триэтиламин, метиленхлорид или хлорофлом, или в присутствии простых эфиров, таких как тетрагидрофуран или диоксан, или в присутствии смесей этих растворителей.

Наиболее подходящие температуры находятся в пределах от комнатной температуры обратного флегмоборазования растворителя, и продолжительность реакции составляет от 1 до 24 ч. В нижеследующих примерах описывается получение новых производных, отвечающих изобретению.

Эти примеры даются просто как иллюстрации, но не как ограничения объема изобретения.

Пример 1. Получение 7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил]-1- (2,4-дифторфенил)-6 фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Смесь 8,0 (23,7 ммоль) 1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор, 1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 5,7 г (35,8 ммоля) (2S, 3R)-3-амино-2-метилазетидиндихлоргидрата и 25 мл (245 ммолей) триэтилена в 80 мл пиридина нагревают до 110^oC в закрытой емкости в течение 2 ч. Смесь охлаждается, и продукт промывается водой, этанолом и простым эфиром. В результате получается 7,7 (19,1 ммоль)- 7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил-1-(2,4- дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, с температурой плавления 227 230^oC []²_D⁰= 40,8(c=1,08NaOH0,5н.) Спектр ¹H ЯМР (300 МГц) Диметилсульфоксид (DMSO-d₆ трифторуксусная К-та (TFA) 1,25 и 1,31 (2 х д.J 6,50 Гц, 3Н) 3,62 3,92 (м. 2Н); 4,20 4,42 (m 2H); 5,76 (д. J 6,84 Гц, 1Н); 7,41 (м. 1Н); 7,67 (м. 1Н); 7,84 7,98 (м. 2Н ( 7,94), J 12,7 Гц); 8,23 (шир. 3Н); 877 и 8,80 (2хс.1Н). ИК-Спектр (KBr) 1630, 1611, 1509.

Соединения, идентифицированные в соответствии с примерами 2, 3, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 17, 20, 23, 26, 27, 28, 29 и 30, получаются таким же образом. Данные для их идентификации представлены в табл. 1 и 2.

Пример 2. Получение пар-толуолсульфонатной соли 7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил-1-(2,4-дифторметил)-6-фтор-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Раствор пара-толулсульфокислоты и в этаноле вводятся в суспензию 0,2 (0,50 ммоль) 7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил] 1-(2,4-дифторметил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 3 мл этанола при температуре кипения, до тех пор, пока pH не становиться слабо кислотным (6).

После охлаждения осажденный твердый продукт фильтруется и промывается холодным этанолом, и в результате получается 0,23 г (0,40 ммоль) пара-толуолсульфонатной соли -7-[(2S, 3R)-амино-2-метил -1-азетидинил]-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро -4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с температурой плавления 214 216^oC []²_D⁰= -36,5(c=1,0DMSO) Спектр ¹Н ЯРМ (300 МГц) DMSO-d₆) 1,26 и 1,32 (2 х д, J 6,1 Гц, 3Н); 2,28 (с. 3Н); 3,64 3,92 (м. 2Н); 4,16 4,42 (м. 2Н); 5,76 (д. J 7,3 Гц, IH); 7,11, 7,46 (система AB J 7,98 Гц, 4H); 7,72 7,84 (м. 4Н) 7,98, д. J 12,68 Гц); 8,16 (шир. 3Н); 8,81 и 8,85 (2 х с. НН). ИК-Спектр (KBr) 1729, 1630, 1507, 1460.

Пример 24. Получение хлоргидрата 7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил] -1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Раствор соляной кислоты в этаноле вводится в суспензию 1,0 г (2,48 ммоль)-7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил] 1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 20 мл этанола при температуре кипения до тех пор, пока pH не становиться слабо кислой (6). После охлаждения осажденный твердый продукт отфильтровывается и промывается холодным этанолом, и получается 0,86 г (1,95 ммоль) хлористоводородной соли -7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азитидинил]-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, с температурой плавления 211 214^oC.

[]²_D⁰= -54,8(c=1,0 в Диметилформамиде(ДМF) Спектр¹H ЯМР (300 МГц) (DMSO-d₆); 1,29 и 1,33 (2 х д) J 6,0 Гц, 3Н); 3,70 (м. 1Н); 3,89 (м. 1Р); 4,35 (м. 2Н); 5,77 (д.) J 6,9 Гц, 1Н); 7,47 (м. 1Н); 7,57 (м. 1Н); 7,89 8,00 (а.с. 2Н 5,77, д. J 6,9 Гц); 8,30 8,70 (шир, 2Н); 8,79 и 8,82 (2 х с. 1Н) ИК Спектр (KBr) 3700-2300 (шир.) 1721, 1630, 1507, 1466, 1335 см^-1.

Пример 25. Получение метанолсульфоната 7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил] -1-2,4-дифторфенил-6-фтор -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинацетокарбоновой кислоты.

Раствор метансульфоновой кислоты в этаноле вводится в суспензию 2,0 г (4,96 ммоля)-7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил] 1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 40 мл этанола при температуре кипения до тех пор, пока величина pH не станет слабо кислотной.

После охлаждения осажденный твердый продукт отфильтровывается и промывается холодным этанолом и получается 1,50 г (3,00 ммоль метансульфонатной соли 7-[(2S, 3R) -3-амино-2-метил-1-азетидинил] -1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-45-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с температурой плавления 190-194^oC.

[]²_D⁰= -45,6(c=1,0 в диметилформамиде). ^-1H ЯМР (300 МГц) (DMSO-d₆) 1,28 и 1,32 (2 х д J 6,0 Гц 3Н); 2,31 (с. 3Н); 3,29 (шир. 2Н); 3,71 М. 1Н); 3,84 (м. 1Н); 4,20 - 4,43 (м. 2Н); 5,77 (д. J 7,2 Гц 1Н); 7,45 (м. 1Н); 7,55 (м. 1Н) 7,88 8,0 (а.с. 2Н) (d 7,96, д. J 12,6 Гц); 8,79 и 8,82 (2 х с. 1Н) ИК-Спектр (KBr) 3700-2300 (шир) 1720, 1631, 1505, 1465, 1331 см^-1 Соединения, идентифицированные в соответствии с примерами 7, 8, 9, 13, 14, 15, 16, 18, 19 и 22, получаются таким путем, и данные для их идентификации представлены в табл. 1 и 2.

Биологическое действие: противомикробное фармакологическое действие данных соединений изучали согласно методикам, описанным в указанных ниже публикациях: Фармакологическое противомикробное действие (Actvite' pharmacologique antimicrobienne) (G. L. Daquet and J.A. Chabbect. Методики, принятые в бактериологии (Techniques en bacteriologie), т. 3, Flammarion medicine-Sciences, Париж, 1972 и W.B. Hago и A.D. Rusell.

Фармацевтическая микробиология. Blackwell Scientific Publications. Лондон, 1977.

Питательная среда и растворитель: Антибиотический агар N 1 (Оксоид СМ 327) Триптоновый соевый питательный бульон (Оксид СМ 129) Физиологический раствор Тингера 1/4 (Оксоид ВР 52) Декстрозный агар (BBL 11165) Микроорганизмы: "Bacillus subtilis" АТСС 6638 "Citrobacter freundii" АТСС 112606 "Enterobacter aerogenes" АТСС 15038 "Enterobacter cloacae" АТСС 23355 "Bacillus cereus" АТСС 1178 "Escherichia coli" АТСС 10799 "Escherichia coli" АТС 23559 "Klebsiella pneumoniae" АТС 10031 "Proteus vulgaris" АТС 8427 "Morg. morganii" АТСС 8019 "Pseudomonas aeruginosa" АТСС 9721 "Pseudomonas aeruginosa" АТСС 10145 "Salmonella tiphymurium" АТСС 14028 "Salmonella tiphymurium" АТСС 6539 "Serratia marcescens" АТС 13880 "Shigella flexnerii" АТСС 12022 "Staphylococcus epidermis" АТСС 155-1 "Staphylococcus aureus" АТСС 25178 "Streptococcus faecalis" АТСС 10541 Приготовление инокулятов.

Каждый из микроорганизмов высевается путем штриховой разводки в пробирках с антибиотическим агаром N 1, и инкубируется в течение 20 ч при 37^oC. Выращенную петлю с культурой затем извлекают; высевание осуществляется в триптоновом питательном бульоне; культура инкубируется в течение 20 ч при 37^oC. Полученная культура четырехкратно разбавляется физиологическим раствором Рингера так, чтобы получалась стандартная суспензия концентрацией 10⁷-10⁹ cfu/мл на каждый организм.

Приготовление среды, содержащей соединения общей формулы (I).

Используя раствор 100 мкг/мл данного соединения в 0,1-нормальном гидрате окиси натрия, каждый продукт разбавляется в декстрозном агаре (предварительно расплавленном и поддерживаемом при 50^oC) путем последовательных разведений так чтобы получались следующие концентрации: 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0, 5, 0,25 и 0,125 мкг данного соединения на мл среды.

Каждый продукт каждой концентрации распределяется в чашках Петри диаметром 20 см из расчета 20 мл среды на чашку. Испытанию подвергаются такое же число чашек, как и микроорганизмов.

При охлаждении среды в чашках осуществляется высевание инокулятов из расчета 0,4 мл на чашку. Они распределяются петлей Driglasky и поверхностный слой извлекается. Чашки с посевом культуры инкубируются при 37^oC в течение 20 ч.

Полученные результаты представлены в табл.3. Активность данных соединений в условиях "ин витро" сравнивается с активностью норфлоксадина. Концентрации даются в мкг/мл.

При лечении людей вводимая доза препарата зависит от чувствительности инфекционного штамма, типа вводимого соединения и способа ввода в организм. Обычно доза составляет примерно от 0,200 до 300 мг на кг веса тела в день. Так например, соединения, отвечающие данному изобретению, могут вводиться в форме таблеток, раствора или суспензии, или как другой возможный вариант в виде желатиновых капсул.

Ниже приводятся примеры дозированных форм соединений, отвечающих настоящему изобретению.

Пример рецептуры таблетки (на каждую таблетку) Соединение из примера 1 250 мг Микрокристаллическая целлюлоза 69 мг Повидон 15 мг Пшеничный крахмал 36 мг Коллоидный кремнезем (Силикагель) 2 мг Стеарат магния 3 мг Вес таблетки 375 мг Пример рецептуры желатиновой капсулы Соединение из примера 250 мг Полиоксиэтиленированный глицерид 85 мг Глицерилбегенат 15 мг Эксципиент: Мягкий желатин, до общего веса 450 мгг

Формула изобретения

1. Производные азетидина общей формуы I где А атом азота или группа -СН-, -ССl- или -СF-; R¹ низший алкил или циклоалкил, фенил, дизамещенный фтором; R² атом водорода, низший алкил; R³ аминогруппа или NH (низший алкил); R⁴ и R⁵ одинаковые или различные, водород или низший алкил; R⁶ водород или аминогруппа, или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения общей формулы I по п. 1, выбранные из числа следующих: 7-[(2S, 3R) 3-амино-2-метил-1-азетидинил]-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, 7-[(2S, 3R)-3- амино-2-метил-1-азетидинил] -8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, 5-амино-7-[(2S, 3R)-3- амино-2-метил-1-азетидинил]-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, 7-[(2S, 3R)- 3-амино-2-метил-1-азетидинил] -1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, 7-[(2S, 2R)-3-амино-2-метил-1- азетидинил] -8-хлор-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота, паратолуолсульфонат 7-(3-амино-3- метил-1-азетидинил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, паратолуолсульфонат 7-[(2RS, 3SR)-3-амино-2-метил-1-азетидинил]-6,8-дифтор-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты, паратолуолсульфонат 7-[(2RS, 3SR)-3-метил-1-азетидинил]-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил] -6,8-дифтор-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота, 7-[(2R, 3S)-3-амино2-метил-1-азетидинил]-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4 -оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, 7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1- азетидинил] -1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1, 8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, паратолуолсульфонат 7-[(2RS, 3SR)-3-амино-2-метил-1-азетидинил] -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, паратолуолсульфонат 7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил] -1-циклопропил-6-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, паратолуолсульфонат 7-(3-амино-3-метил-1-азетидинил)-1-циклопропил-6- фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, паратолуолсульфонат 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-метил-3-метиламино-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил]-1-(2, 4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, метансульфонат 7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил] - 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, хлоргидрат 7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил] - 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил] -6, 8-дифтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, паратолуолсульфонат 7-[(2C, 3R)-3-амино-2-метил-1- азетидинил]-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты, метансульфонат 7-[(2S, 2R)- 3-амино-2-метил-1-азетидинил]-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолкарбоновой кислоты, 5-амино-7-(3-амино-1- азетидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, хлоргидрат 7-[(2S, 3R)- 3-амино-2-метил-1-азетидинил]-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, метансульфонат 7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил] -1-(2,4-дифторфенил)-6- фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолкарбоновой кислоты, 7-(3-амино-1- азетидинил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, 8-хлор-1-циклопропил-6- фтор-7-(3-метиламино-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, 7-(3-амино-1-азетидинил)- 8-хлор-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-гидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, 8-хлор-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-7-(3-метиламино-1- азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, 7-[(2R, 3S)-3-амино-2-метил-1-азетидинил] -8-хлор-1-циклопропил-6- фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, 5-амино-7- (3-амино-3-метил-1-азетидинил)-6,8-дифтор-1-(2,4-дифторфенил)-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, 5-амино-7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил]-6,8-дифтор-(2,4-дифторфенил)-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолкарбоновая кислота, 5-амино-7 (3-амино-1-азетидинил)-6,8-дифтор-1-(2,4-дифторфенил)-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, 5-амино-7-(3-амино-3-метил-1-азетидинил)-6,8-дифтор-1-этил-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, 5-амино-7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил] -6,8-дифтор-1-этил-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, 5-амино-7-(3- амино-1-азетидинил)-6,8-дифтор-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота.

3. Способ получения производных азетидина формулы I по п. 1 или 2, отличающийся тем, что проводят взаимодействие соединения общей формулы II где А атом азота или группа -СН-, -ССl-, -CF-; R¹ низший алкил или циклоалкил, фенил, дизамещенный фтором; R⁶ водород или аминогруппа; Z атом галогена, предпочтительно атом хлора или фтора, с азетидином общей формулы III где R² атом водорода, низший алкил; R³ иминогруппа или NH (низший алкил); R⁴ и R⁵ одинаковые или различные, водород или низший алкил.

4. Композиция, проявляющая противомикробное действие, содержащая производные азетидина как активное вещество и фармацевтические приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производного азетидина используют соединения формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемые соли в эффективном количестве.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15