Производные мочевины, способ получения производных мочевины, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении coa : холестерин-ацилтрансферазы (асат)

Производные мочевины, способ получения производных мочевины, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении coa : холестерин-ацилтрансферазы (асат)

Реферат

 

Использование: в фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: производные мочевины формулы I: где n = 1, 2; O - кислород; X, Y - кислород, сера; A - C₄-C₇ насыщенная углеводородная цепь, циклопентил, циклогексил, пиридил, фенил, который может быть замещен C₁-C₄-алкилом, ди-C₁-C₄-диалкиламином, галогеном или метилендиоксигруппой, либо A - фенил, замещенный двумя смежными заместителями, образующими метилендиоксигруппу, возможно замещенную 1-3 C₁-C₆-алкилами, либо A - фенил, замещенный имидазолилом, который возможно замещен C₁-C₄-алкилом; R₁ и R₂ - C₁-C₆-алкил либо вместе означают C₂-C₄-алкиленовую цепь, возможно замещенную 1-2 C₁-C₄-алкилами; В - фенил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из группы галоген, C₁-C₄-алкил; в виде индивидуальных изомеров или их смеси, или их фармацевтически приемлемые соли. Получение: взаимодействие Реагента I с последующим при необходимости превращением в соль. Фармкомпозиция: с ингибирующей активностью в отношении CoA: холестерин - ацил-трансферазм, содержащая носитель или разбавитель и соединение I в эффективном количестве. 3 с. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новым производным мочевин и тиомочевин, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Изобретение представляет производные мочевин общей формулы (I) в которой m обозначает ноль; n обозначает 1 или 2; Q обозначает кислород; X и Y, являющиеся одинаковыми, представляют кислород или серу; A представляет а) C₄-C₇ насыщенную, разветвленную или неразветвленную углеводородную цепь, циклопентил, циклогексил, пиридил или фенольное кольцо, которое является незамещенным или замещенным C₁-C₄- алкилом, ди-(C₁-C₄)-алкиламино, галогеном или метилендиоксигруппой; b) фенильную группу, замещенную двумя смежными заместителями, образующими метилендиоксигруппу и не обязательно замещенную C₁-C₆-алкильными группами; или c) фенильную группу, замещенную имидазольной группой, в свою очередь не обязательно замещенной C₁-C₄-алкилом; каждый из R₁ и R₂ независимо представляет C₁-C₆-алкил; или R₁ и R₂, взятые вместе, представляют C₂-C₄- алкиленовую цепь, в которой каждый атом углерода может быть не обязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄-алкила; В представляет фенильное кольцо, замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₄-алкила, тригалоид-C₁-C₃-алкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкилтио в виде индивидуальных изомеров или их смесей; или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение включает в свой объем все возможные изомеры, стереоизомеры и их смеси соединений формулы (I).

Атом галогена представляет собой, например, хлор, бром или фтор, в частности хлор или фтор.

Совершенно очевидно, кто когда R₁ и R₂, взятые вместе, обозначают C₂-C₄- алкиленовую цепь, а X и Y обозначают кислород, тогда получающееся пятиатомное, шестиатомное или семиатомное 1,3-диоксалкильное кольцо обозначает соответственно 1,3-диоксалановое, 1,3-диоксановое или 1,3-диоксепановое кольцо, которое может быть представлено следующей химической формулой: где R₁-R₂ обозначает C₂-C₄- алкиленовую цепочку, в которой каждый атом углерода может быть возможно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, в частности фтора, и C₁-C₄-алкила.

Аналогичным образом, когда R₁ и R₂, взятые вместе, обозначают C₂-C₄- алкиленовую цепочку, а X и Y обозначают серу, тогда получаемое пятиатомное, шестиатомное или семиатомное 1,3-дитиалкильное кольцо обозначает соответственно 1,3-дитиолановое, 1,3-дитиановое или 1,3-дитиепановое кольцо, которое может быть представлено следующей химической формулой: в которой R₁-R₂ обозначает C₂-C₄- алкиленовую цепь, в которой каждый атом углерода может быть возможно (то есть не обязательно) замещен 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из галогена, в частности фтора, и C₁-C₄-алкила.

Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно изобретению включают соли присоединения кислоты с неорганическими, например азотной, соляной, бромистоводородной, серной, хлорной и фосфорной кислотами, или органическими, например уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, оксалевой, малоновой, малеиновой, яблочной, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной и салициловой кислотами.

Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются соединения формулы (I), в которых: m обозначает ноль; n равно 1 или 2; Q обозначает кислород; X и Y, будучи одинаковыми, обозначают кислород; R₁ и R₂, взятые вместе, образуют C₂-C₃-алкиленовую цепь, в которой по крайней мере один атом углерода замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄-алкила; A обозначает C₄-C₇-алкильную цепь; циклопентильное или циклогексильное кольцо; или фенильное или пиридильное кольцо, незамещенное или замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₄-алкила, гидроксигруппы и C₁-C₄-алкил диалкиламино; В обозначает фенильное кольцо, замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и C₁-C₄-алкила; и их фармацевтически приемлемые соли.

Классом более предпочтительных соединений согласно изобретению также являются соединения формулы (I), в которой: m обозначает ноль; n равно 1 или 2; Q обозначает кислород; X и Y, будучи одинаковыми, обозначают серу; R₁ R₂, взятые вместе, образуют C₂-C₃-алкиленовую цепь, в которой каждый атом углерода может быть незамещенным или замещенными независимо одним или двумя заместителями, выбранными из C₁-C₄- алкила; A обозначает C₄-C₇-алкильную цепь, циклопентильное или циклогексильное кольцо; B представляет фенильное кольцо, замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и C₁-C₄-алкила; и их фармацевтически приемлемые соли.

в которой R₁-R₂ обозначает C₂-C₄- алкиленовую цепь, в которой каждый атом углерода может быть возможно замещен 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из галогена, в частности фтора, и C₁-C₄-алкила.

Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно изобретению включают соли присоединения кислоты с неорганическими, например азотной, соляной, бромистоводородной, серной, хлорной и фосфорной кислотами, или органическими, например уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, оксалевой, малоновой, малеиновой, яблочной, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной и салициловой кислотами.

Как указано выше, настоящее изобретение также включает в своих рамках фармацевтически приемлемые био-предшественники (иначе называемые пролекарства) соединений формулы (I), т.е. соединений, которые имеют иную по отношению к формуле (I) формулу, но которые, тем не менее, после введения в человеческий организм превращаются непосредственно или опосредствованно ин виво в соединение формулы (I).

Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются соединения формулы (I), в которых: m обозначает ноль или 1; n обозначает 1, 2 или 3; Q обозначает кислород или серу; X и Y, будучи одинаковыми, обозначают кислород или серу; R₁ и R₂, взятые вместе, образуют C₂-C₄-алкиленовую цепь, в которой каждый атом углерода может быть незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и C₁-C₄-алкила; A обозначает: а') разветвленную или неразветвленную C₄-C₇ углеводородную цепь, не обязательно содержащую 1 или 2 двойных связей, незамещенных или замещенных одним или двумя заместителями, выбранными независимо из галогена и трифторметила; b') циклопентильное или циклогексильное кольцо, незамещенное или замещенное одним или двумя заместителями, выбранными независимо из галогена и C₁-C₄-алкила; c') фенильное или пиридильное кольцо, незамещенное или замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₄-алкила, трифторметила, гидрокси, C₁-C₄- алкокси, C₁-C₄-алкилсульфонила и C₁-C₄- диалкиламино; d') финильное кольцо, замещенное двумя смежными заместителями, обрахующими метилендокси-группу, и возможно одним или двумя заместителями, определенными выше по п.с'), или e') фенильное кольцо, замещенное имидазолильной группой, в свою очередь, замещенной возможно C₁-C₄-алкилом; В обозначает фенильное кольцо, незамещенное или замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₄-алкила и C₁-C₄-алкокси, и их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительными соединениями согласно изобретению являются соединения формулы (I), в которых: m обозначает ноль или 1; n равно 1 или 2; Q обозначает кислород; X и Y, будучи одинаковыми, обозначают кислород; R₁ и R₂, взятые вместе, образуют C₂-C₃ алкиленовую цепь, в которой по крайней мере один атом углерода замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и C₁-C₄-алкила; A обозначает C₄-C₇-алкильную цепь, циклопентильное или циклогексильное кольцо, незамещенные или замещенные одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и C₁-C₄-алкила; или фенильное или пиридильное кольцо, незамещенное или замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₄-алкила, гидроксигруппы и C₁-C₄-алкил диалкиламино; В обозначает фенильное кольцо, замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и C₁-C₄-алкила, и их фармацевтически приемлемые соли.

Классом более предпочтительных соединений согласно изобретению также являются соединения формулы (I), в которой: m обозначает ноль или 1; n равно 1 или 2; Q обозначает кислород; X и Y, будучи одинаковыми, обозначают серу; R₁ и R₂, взятые вместе, образуют C₂-C₃-алкиленовую цепь, в которой каждый атом углерода может быть незамещенным или замещенным независимо одним или двумя заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄-алкила; A обозначает C₄-C₇-алкильную цепь, циклопентильное или циклогексильное кольцо, незамещенное или замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и C₁-C₄-алкила, и их фармацевтически приемлемые соли.

Примерами предпочтительных соединений согласно изобретению являются следующие: N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-(2-фенилдиоксолан-2-ил)-метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-(5,5-диметил-2-фенил-1,3-диоксан-2-ил) метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[5,5-диметил-2-(4-фторфенил)-1,3-диоксан-2-ил]метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[4,5-диметил-2-фенилдиоксолан-2-ил] метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[5,5-диэтил-2-фенил-1,3-диоксан-2-ил] метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[2-циклогексил-5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил]метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[2-циклогексил-4,5-диметил-диоксолан-2-ил]метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[2-циклопентил-5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил]метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-(2-циклогексил-5,5-диэтил-1,3-диоксан-2-ил)метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-(2-циклогексил-1,3-дитиолан-2-ил) метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[2-(4-диметиламинофенил)-5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил]метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[2-циклогексил-1,3-дитиан-2-ил] метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-[2-фенил-1,3-дитиолан-2-ил]метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-(2-фенил-1,3-дитиан-2-ил)метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-(2-гептил-1,3-дитиолан-2-ил)метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-(2-гептил-5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил) метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[4,5-диметил-2-(4-диметиламинофенил)-1,3-диоксолан-2-ил]метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[2-(4-диметиламинофенил)-1,3-дитиан-2-ил]метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-(4,5-диметил-2-циклогексилдитиолан-2-ил) метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-[2-(4-диметиламинофенил)дитиолан-2-ил] метилмочевина, если речь идет либо об их простом изомере либо о смеси их изомеров, и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения согласно изобретению могут быть получены с помощью способа, включающего: а) введение в реакцию соединения формулы (II) в которой A, m, n, X, Y, R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения, с изоцианатом или изотиоцианатом формулы (III) B N C Q (III), где B и Q имеют вышеуказанные значения; или b) введение в реакцию соединения формулы (IV) где A, Q, m, n, X, Y, R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения, с амином формулы (V) B NH₂ (V), в которой B имеет вышеуказанные значения; и при необходимости превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), и/или разложение смеси изомеров соединений формулы (I) на одиночные изомеры, и/или превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.

Реакция соединения формулы (II) с соединением формулы (III) и реакция соединения формулы (IV) с соединением формулы (V), соответственно, представляют собой аналогичный процесс и могут быть осуществлены согласно хорошо известным методам в данной области. В частности, эти реакции могут быть осуществлены в подходящем органическом растворителе, например этилацетате или н-гексане, или соответствующей смеси их обоих, при температуре в пределах от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси.

Соединения формулы (II) могут быть получены из соответствующих арил-, алкил-или циклоалкилгалометилкетонов, которые являются доступными на рынке или могут быть легко синтезированы из имеющихся на рынке исходных материалов с помощью хорошо известных методов в данной области, через замену галогена, например брома, фталимидом щелочного металла, предпочтительно фталимидом калия, кетализацию или тиокетализацию и конечный гидролиз фталимидогруппы, согласно известным способам из уровня техники.

Изоцианаты и изотиоцианаты формулы (III) представляют собой известные соединения или могут быть получены известными способами из соответствующих аминосоединений.

Соединения формулы (IV) могут быть получены путем введения в реакцию соединений формулы (II) с фосгеном или тиофосгеном согласно известным способам.

Амины формулы (V) являются известными или имеющимися на рынке, или, если ранее не известны, могут быть легко синтезированы из имеющихся на рынке исходных материалов с помощью способов, хорошо известных в данной области.

Возможное превращение соединения формул (I) в другое соединение формулы (I), так же как и разделение смеси изомеров соединения согласно изобретению на простые изомеры, или превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую его соль, может быть проведено согласно хорошо известным способам в данной области.

Фармакология Соединения согласно изобретению проявляют ингибиторную активность фермента ацил CoA: холестерин ацилтрансфераза (ACAТ-EC 2.3.1.26), который регулирует внутриклеточную этерификацию холестерина (Suckling K.E. Stange E.F. //J. Lip. Res. 1985, 26, 647) и, таким образом, внутриклеточное накопление сложных холестериловых эфиров.

Активность этого фермента возрастает в значительной степени во время атеросклеротического процесса, при котором накопление этерифицированного холестерина в атеросклеротической бляшке является одним из доминирующих явлений (Brecher P. Chan C. //B.B.A. 1980, 617, 458).

ACAT также играет ключевую роль в поглощении холестерина кишечником, и была отмечена значительная активность фермента в клетках слизистой оболочки кишечника от нескольких видов животных (Heider T.G. Pickens C.E. Kelly L.A. //T.Lip. Res. 1983, 24, 1127).

Благодаря своей ACAT ингибирующей активности, соединения согласно изобретению, кроме того, обладающие антидислипидемической активностью, действуют так же, как антиатеросклеротические вещества, способные ингибировать развитие атеросклеротической бляшки, и, следовательно, полезны, в частности, для предупреждения ишемической болезни сердца (ИБС), например инфаркта миокарда и стенокардии.

Активность фермента и его регуляция соединениями согласно изобретению были оценены в наших лабораториях на микросомных препаратах от грудной аорты кролика, больного атеросклерозом, в основном согласно F.P.Bell (Atherosclerosis, 1981, 38, 81). В таблице 1 приводятся в виде примеров результаты, полученные при опытах, в частности представительная группа соединений согласно данному изобретению: N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-(2-циклогексил-1,3-дитиолан-2-ил) метилмочевина (внутренний шифр FCE 27612); N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-(2-циклогексил-5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метилмочевина (внутренний шифр FCE 27356); N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-(2,2-диэтокси-2-фенил)этилмочевина (внутренний шифр FCE 27020) и известное соединение CL 277082, ингибирующая активность которого ин витро была уже продемонстрирована (T.Med.Chem. 1986, 29, 1131-1133).

Значения IC₅₀ для ингибирования ACAT в аорте кролика очевидным образом подтверждают, что соединения согласно изобретению более сильны, чем CL 277082.

Кроме того, соединения согласно изобретению полезны в качестве антидислипидемических веществ, так как они в самом деле проявляют высокую активность при понижении общего холестерина в сыворотке и триглицеридов. Например, соединение согласно изобретению, под шифром FCE 27050, добавленное в пищу, имело замечательный гиполипидемический эффект на крысах Спрэга-Доули, которым скармливали обогащенную 1,5% холестерина еду в течение недели. В этой экспериментальной модели значения ED₅₀, подсчитанные в отношении эффекта понижения холестерина в плазме и печени, составляло соответственно 0,83 и 0,51 мг/кг/день. То же самое соединение, добавленное в пищу, имело мощный гиполипидемический эффект и предупреждало накопление холестерина в печени новозеландских белых кроликов, которых кормили в течение 30 дней пищей, обогащенной 1% -ным холестерином. Значения ED₅₀, подсчитанные на эффект снижения холестерина в плазме ив печени, составляли соответственно 0,19 и 0,16 мг/кг/день. И, наконец, это же самое соединение, даваемое экстренно с оральной дозой в 10 мг/кг мышам-альбиносам, которых кормили пищей, обогащенной 1,5% холестерина, в течение семи часов, в значительной мере предупреждало накопление холестерина в печени животных. В таблице 2 приводятся в качестве примеров результаты, полученные при испытании гиполипидемической активности представительной группы соединений согласно изобретению, введенных с дозой 1 мг/кг/день крысам Спрэга-Доули, которых кормили пищей, обогащенной 1,5% холестерина, в течение одной недели.

В таблице 2 внутренний шифр FCE 27050 обозначает N-[2,6-бис-(1-метилэтилфенил] -N'-[(2RS, 4RS, 5RS)-4,5-диметил-2-фенилдиоксолан-2 -ил]метилмочевину; внутренний шифр FCE 27529 обозначает N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-[(4R,5R)-4,5-диметил-2-финилдиоксолан-2-ил] метилмочевину; внутренний шифр FCE 27612 обозначает N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-(2-циклогексил-1,3-дитиолан-2-ил)метилмочевину; внутренний шифр FCE 27480 обозначает N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[(4S, 5S)-2-циклогексил-4,5-диметилдиоксолан-2 -ил] метилмочевину; внутренний шифр FCE 27607 обозначает N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[2-(4-диметиламинофенил)-5,5-диметил-1,3 -диоксан-2-ил]метилмочевину.

Уровень дозы, подходящий для орального введения взрослым людям соединений согласно изобретению, может находиться в диапазоне от примерно 50 мг до примерно 500 мг на дозу от 1 до 3 раз в день, в зависимости от заболевания, возраста и веса задействованных пациентов. Например, N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-(2-циклогексил-1,3-дитиолан-2-ил)метилмочевина соответствующим образом вводится орально с дозой в этом диапазоне. Токсичность соединений согласно изобретению ничтожна, поэтому они могут безопасно использоваться в терапии. Мыши и крысы, лишенные пищи в течение девяти часов, получали орально разовым введением увеличивающихся доз, затем их помещали в помещение и нормально кормили. Ориентировочная острая токсичность (ЛД₅₀) отмечалась на седьмой день после введения, в частности, у мыши после орального введения.

Соединения согласно изобретению могут вводиться в различных формах дозировки, например, орально, в форме таблеток, капсул, таблеток с сахарным или пленочным покрытием, жидких растворов или суспензий.

Данное изобретение включает в себя фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом (который может быть носителем или разбавителем).

Фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно изобретению, обычно готовят, следуя классическим методам и вводятся в фармацевтически пригодной форме.

Например, твердые формы для орального введения могут содержать, вместе с активным соединением разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазочные вещества, например кремнезем, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли; связывающие вещества, например крахмалы, гуммиарабик, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезагрегационные вещества, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или крахмальный гликолят натрия; вспенивающие смеси; красители; подслащивающие вещества; смачивающие вещества, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, в общем, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических рецептурах.

Указанные фармацевтические препараты могут быть изготовлены известным образом, например путем смешивания, гранулирования, таблетирования, нанесения сахарного покрытия или нанесения пленки. Жидкие дисперсии для орального введения могут представлять собой, например, сиропы, эмульсии и суспензии. Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином, и/или маннит и/или сорбит; в частности, сироп, который должен вводиться пациентам-диабетикам, может содержать в качестве носителей только продукты, не метаболизируемые в глюкозу или метаболизируемые в очень малом количестве в глюкозу, например сорбит.

Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, натуральную смолу, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.

Пример 1. К раствору (2-фенил-диоксолан-1-ил)метиламина (1,79 г, 0,10 моль) в 60 мл н-гексана/этилацетата (4:1) по каплям добавляют при комнатной температуре 2,6-бис-(1-метилэтил)фенилизоцианат (1,94 г, 0,105 моль).

Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение пяти часов. Осажденное твердое вещество отфильтровывают, промывают н-пентаном/эфиром (1: 1) и сушат, что дает 3,10 г N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-(2-фенилдиоксолан-2-ил)метилмочевины, белый порошок, т.пл. 144-146^oC.

Элементный анализ: рассчитано для C₂₃M₃₀N₂O₃: C 72,22; H 7,90; N 7,32; найдено: C 72,22; H 7,85; N 7,26.

Пример 2. К раствору (5,5-диметил-2-фенил-1,3-диоксан-2-ил)метилмочевины (2,21 г, 0,10 моль) в 40 мл этилацетата по каплям добавляют при комнатной температуре 2,6-бис-(1-метилэтил)фенилизоцианат (1,94 г, 0,105 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение шестнадцати часов. Летучие удаляются при пониженном давлении, и остаток кристаллизуют из этилацетата/н-гексана с выходом 3,45 г N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-(5,5-диметил-2-фенил-1,3-диоксан-2-ил)метилмочевины, белый порошок, т.пл. 168-170^oC.

Элементный анализ: рассчитано для C₂₆M₃₆N₂O₃: C 73,55; H 8,55; N 6,60; найдено: C 73,50; H 8,50; N 6,56.

Аналогичным образом, могут быть приготовлены следующие соединения: N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-(2,2-диэтокси-2-фенил)этилмочевина, т. пл. 134-136^oC; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[(2RS, 4RS, 5RS)-4,5-диметил-2-фенилдиоксолан-2-ил]метилмочевина, т.пл. 176-178^oC; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[5,5-диметил-2-(4-фторфенил)-1,3-диоксан-2-ил]метилмочевина; т.пл. 173-174^oC; N-фенил-N'-(2,2-диметокси-2-фенил)этилмочевина; N-(2,4-диметоксифенил)-N'-(2-фенилдиоксолан-2-ил)-метилмочевина; N-(2,6-дибромфенил)-N'-(2-фениодиоксолан-2-ил)метилмочевина; N-(2,6-диэтилфенил)-N'-(2-финилдиоксолан-2-ил)метилмочевина; N-(2,4-дифторфенил)-N'-(2-фенилдиоксолан-2-ил)метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[2-(4-фторфенил)-диоксолан-2-ил] метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[2-(4-хлорфенил)-диоксолна-2-ил] метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[2-(2-хлорфенил)диоксолан-2-ил] метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[2-(2,6-дифторфенил)диоксолан-2-ил] метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-(2-фенил-1,3-диоксан-2-ил)метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-(2-бензилдиоксолан-2-ил)метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-[(4R,5R)-4,5-диметил-2-фелилдиоксолан-2-ил]метилмочевина, т.пл. 199-201^oC, []²_D⁶ -18,6 (с 0,787, AcOH); N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[(4S, 5S)-4,5-диметил-2-фенилдиоксолан-2-ил]метилмочевина, т.пл. 199-201^oC []²_D⁶ +18,6 (с 0,650, AcOH); N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-[(2S,4R,5S)-4,5-диметил-2-фенилдиоксолан-2-ил]метилмочевина, т.пл. 159-160^oC; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[5,5-диэтил-2-ферил-1,3-диоксан-2-ил] метилмочевина, т.пл. 139-141^oC; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[5,5-диметил-2-(4-бромфенил)-1,3-диоксан-2-ил]метилцеллюлоза, т.пл. 201-203^oC; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[5,5-диметил-2-(3-бромфенил)-1,3-диоксан-2-ил/метилмочевина, т.пл. 154-156^oC; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[5,5-диметил-2-(3,5-метилендиоксифенил)-1,3-диоксан-2-ил]метилмочевина, т.пл. -178-180^oC; N-(2,4-дифторфенил)-N'-(5,5-диэтил-2-фенил-1,3-диоксан-2-ил)метилмочевина, т.пл. 147-149^oC; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[5-метил-2-фенил-5-пропил-1,3-диоксан-2-ил]метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[5,5-диметил-2-(пирид-4-ил)-1,3-диоксан-2-ил]метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[5,5-диметил-2-(тиен-3-ил)-1,3-диоксан-2-ил]метилмочевина.

Пример 3. К перемешиваемому раствору (2-циклогексил-5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метиламина (2,27 г, 0,100 моль) в 40 мл н-гексана/этилацетата (5: 1) по каплям добавляют при комнатной температуре 2,6-бис-(1-метилэтил)фенилаизоцианат (1,94 г, 0,105 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Осажденное твердое вещество отфильтровывают, промывают н-пентаном/простым эфиром (1:1) и сушат, получая 3,85 г N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-(2-циклогексил-5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метилмочевины, белый порошок, т.пл. 188-190^oC.

Элементный анализ: рассчитано для C₂₆H₄₂N₂O₃: C 72,51; H 9,83; N 6,50; найдено: C 72,50; H 9,89; N 6,45.

Пример 4. К перемешиваемому раствору [(4R,5R)-2-циклогексил-4,5-диметилдиоксолан-2-ил] метиламина (2,13 г, 0,100 моль) в 40 мл этилацетата по каплям при комнатной температуре добавляют 2,6-бис-(1-метилэтил)фенилизоцианат (1,94 г, 0,105 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Летучие удаляются при пониженном давлении, и остаток кристаллизуют из этилацетата/н-гексана, что дает 3,45 г N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[(4R, 5R)-2-циклогексил-4,5-диметил-диоксолан-2 -ил]метилмочевинs, []²_D⁶ -9,1 (с 0,653, AcOH), белый порошок, т.пл.

160-162^oC.

Элементный анализ: рассчитано для C₂₅H₄₀N₂O₃: C 72,07; H 9,67; N 6,72; найдено: C 72,11; H 9,70; N 6,71.

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения: N-(2,4-дифторфенил)-N'-(2-циклогексил-5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метилмочевина, т.пл. 205-207^oC; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-(2-циклопентил-5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метилмочевина, т.пл. 199-201^oC; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-(2-циклопентил-5,5-диэтил-1,3-диоксан-2-ил)метилмочевина, т.пл. 200-202^oC; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-(2-циклогексил-5,5-диэтил-1,3-диоксан-2-ил)метилмочевина, т.пл. 183-185^oC; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-(2,2-диэтокси-2-циклогексил)этилмочевина; N-(2,6-диметилфенил)-N'-(2-циклогексилдиоксолан-2-ил)метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-(2-циклогексилдиоксолан-2-ил)метилмочевина; N-(2,4-диметоксифенил)-N'-(2-циклогексилдиоксолан-2-ил)-метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-(2-циклогексил-1,3-диоксан-2-ил)метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[2-4,4-диметилциклогексил)-5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил]метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-(2-циклогексилметил-5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-(2-циклопентилметил-5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[(4S, 5S)-2-циклогексил-4,5-диметилдиоксолан-2-ил]метилмочевина, т.пл. - 161-162^oC, []²_D⁶ +9,1 (с 0,730, AcOH); N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'[(2S, 4R, 5S)-2-циклогексил-4,5-диметилдиоксолан-2-ил]метилмочевина, т.пл. 163-166^oC; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-[(2R,4R,5S)-2-циклогексил-4,5-диметилдиоксолан-2-ил]метилмочевина, т.пл. 174-177^oC; N-(2,6-диметилфенил)-N'-[(4R, 5R)-2-циклогексил-4,5-диметилдиоксолан-2- ил]метилмочевина, т.пл. 198-200^oC.

Пример 5. К перемешиваемому раствору (2-циклогексил-1,3-дитиолан-2-ил)метиламина (2,17 г, 0,100 моль) в 40 мл н-гексана/этилацетата (5:1) по каплям добавляют при комнатной температуре 2,6-бис-(1-метилэтил)финилизоцианат (1,94 г, 0,105 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Осажденное твердое вещество отфильтровывают, промывают н-пентаном/простым эфиром (1:1) и сушат, получая 3,90 N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-(2-циклогексил-1,3-дитиолан-2-ил)метилмочевины, белый порошок, т.пл. 184-186^oC.

Элементный анализ: рассчитано для C₂₃H₃₆N₂OS₂: C 65,66; H 8,62; N 6,65; S 15,24; найдено: C 65,74; H 8,60; N 6,65; S 15,20.

Пример 6. К перемешиваемому раствору [2-(4-диметиламинофенил)-5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил] метиламина (2,64 г, 0,100 моль) в 40 мл этилацетата по каплям добавляют при комнатной температуре 2,6-бис-(1-метилэтил)фенилизоцианат (1,94 г, 0,105 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении, и остаток кристаллизуют из этилацетата/н-гексана, что дает 4,0 г N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-[2-(4-диметиламинофенил)-5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил]метилмочевины, белый порошок, т.пл. 198-200^oC.

Элементный анализ: рассчитано для C₂₈H₄₁N₃O₃: C 71,91; H 8,83; N 8,38; найдено: C 71,97; H 8,85; N 8,90.

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения: N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-(2-фенил-1,3-дитиолан-2-ил)метилмочевина, т.пл. 159-161^oC; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-(2-фенил-1,3-дитиан-2-ил)метилмочевина, т.пл. 138-140^oC; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-(2-гептил-1,3-дитиолан-2-ил)метилмочевина, т.пл. 100-102^oC; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-(2-гептил-5,5-диметил-1,3-диоксан-2- ил)метилмочевина, т.пл. 110-111^oC; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[5,5-диметил-2-[4-(имидазол-1-ил)фенил]-1,3 -диоксан-2-ил]метилмочевина, т.пл. 128-130^oC; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[5,5-диметил-2-[3-(имидазол-1-ил)фенил]-1,3-диоксан-2-ил]метилмочевина, т.пл. -114-116^oC; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[(4R, 5R)-4,5-диметил-2-(4-диметиламинофенил)-1,3-диоксолан-2-ил]метилмочевина, т.пл. 165-167^oC, []²_D² -14,1 (с 0,850, EtOH); N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[4,5-диметил-2-[4-(1-метилимидазол-2-ил)фенил]-1,3-диоксолан-2-ил]метилмочевина; N-[2,6-диэтил-4-фторфенил]-N'(2-циклогексил-1,3-дитиолан-2-ил)метилмочевина; N-[2,6-дибромфенил]-N'-(2-фенил-1,3-дитиан-2-ил)метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-[(2-метилпент-2-ен-5-ил)-1,3-дитиолан-2-ил]метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[(окт-3-ен-1-ил)-1,3-дитиолан-2- ил)метилмочевина; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[2-циклогексил)-1,3-дитиан-2-ил] метилмочевина, т.пл. 175-177^oC; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[2-(4-диметиламинофенил)-1,3-дитиан-2-ил]метилмочевина, т.пл. 168-170^oC; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-(4,5-диметил-2-циклогексилдитиолан-2- ил)метилмочевина, т.пл. 175-178^oC; N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[2-(4-диметиламинофенил)дитиолан-2- ил]метилмочевина, т.пл. 154-156^oC.

Пример 7. С помощью обычных способов фармацевтической технологии можно приготовить капсулы, имеющие следующий состав, мг: N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-(2-циклогексил-1,3-дитиолан-2- ил)метилмочевина 200 Крахмал 8 Микрокристаллическая целлюлоза 23 Тальк 8 Стеарат магния 5 Пример 8. Газообразный HCl медленно барботировался в течение 30 минут в перемешиваемый раствор (-)N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-[(4R,5R)-2-(4-диметиламинофенил)-4,5-диметилдиоксолан-2-ил] метилмочевины (3,49 г) в безводном этиловом спирте (25 мл), хранившийся при 0-5^oC. Реакционная смесь затем дегазировалась азотом и концентрировалась при пониженном давлении. Остаток растирался с диэтиловым эфиром, фильтровался и сушился в вакууме, давая 3,4 г хлоргидрата (-)N-[2,6-бис-(1-метилэтил)-фенил]-N'-[(4R,5R)-2-94-диметиламинофенил)-4,5-диметилдиоксолан-2-ил] метилмочевины в виде белого порошка.

Элементный анализ для C₂₇H₄₀ClN₃O₃: вычислено: C 66,17; H 8,22; N 8,57; Cl 7,23; найдено: C 66,13; H 8,25; N 8,26; Cl 7,28.

[_D] 13,6 (С 0,896, MeOH).

Термогравиметрический анализ: аморфное твердое вещество, переход твердое вещество жидкость начинается при 115^oC.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) (выбранный сигнал): 3,15 млн. дол. 6H, c. N(CH₃)₂.

Пример 9. Таблетки, каждая весом 150 мг и содержащая 50 мг активного вещества, производятся следующим образом: Состав для 10000 таблеток, г: N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[4,5-диметил-2-фенилдиоксолан-2- ил] метилмочевина 500 Лактоза 710 Кукурузный крахмал 237,5 Порошок талька 37,5 Стеарат магния 15 Смешиваются N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[4,5-диметил-2-фенилдиоксолан-2-ил] метилмочевина, лактоза и половина кукурузного крахмала; смесь затем пропускается через сито с отверстиями размером 0,5 мм. Кукурузный крахмал (18 мг) суспендируется в теплой воде (180 мл). Получающаяся паста используется для гранулирования порошка.

Гранулы сушатся, просеиваются на сите с размером сита 1,4 мм, добавляется остальное количество крахмала, тальк и стеарат магния, тщательно смешиваются и перерабатываются в таблетки с использованием перфоратора с диаметром 8 мм.

Пример 10. Капсулы, каждая дозированная на 0,5 г и содержащая 50 мг активного вещества, приготавливаются.

Состав на 200 капсул, г: N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[4,5-диметил-2-фенилдиооксолан-2- ил] метилмочевина 10 Лактоза 80 Кукурузный крахмал 5 Стеарат магния 5 Данная препаративная форма инкапсулируется в твердые желатиновые капсулы, состоящие из 2 частей, и дозируются по 0,5 г на каждую капсулу.

Пример 11. С помощью обычных приемов фармацевтически приготавливаются медицинские свечи, имеющие следующий состав, г: N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-[5,5-диметил-2-(4-фторфенил)-1,3-диоксолан-2-ил]метилмочевина - 0,05 Лецитин 0,07 Масло какао 0,88 Пример 12. Соединения настоящего изобретения и соединение примера 13 ЕР-А-293880 испытывались на эффективность по предотвращению накопления холестерина в печени с помощью следующего метода.

Самцам мышей СД-1 (Charles River, Италия) средним весом 30 г, которых держали на протяжении ночи в голоде, утром давали орально испытываемые соединения. Животных впоследствии кормили обычным кормом, содержащим 1,5% (вес/вес) холестерина и 0,5% (в/в) холевой кислоты, в течение шести часов, а затем брали пробы. Быстро удалялись кусочки печени (около 0,5 г) и помещались в 10%-ный водно-спиртовой раствор КОН. Образцы печени выдерживались при 80^oC в течение шести часов, а затем экстрагировались петролейным эфиром. Аликвоты эфирного экстракта оставлялись высыхать, и содержание холестерина измерялось с использованием энзиматического калориметрического метода (Allein: Clin. Chem. 1974, 20, 470).

Результаты, полученные в нескольких экспериментах, приводятся в таблице 3.

Химические названия испытанных соединений: FCE 27020 N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил] -N'-(2,2-диэтокси-2-фенилэтил)мочевина; FCE 27050 N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-[(2RS,4RS,5RS)-2-фенил-4,5-диметилдиоксолан-2-ил]метилмочевина; FCE 27112 N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-(5,5-диметил-2-фенил-1,3-диоксолан-2-ил)метилмочевина; FCE 27176 N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-[(2RS,4R,5S)-2-фенил-4,5-диметилдиоксолан-2-ил]метилмочевина; FCE 27315 N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-(5,5-диэтил-2-фенил-1,3-диоксолан-2-ил)метилмочевина; FCE 27528 N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-N'-[(2S,4R,5S)-2-фенил-4,5-диметилдиоксолан-2-ил]-метилмочевина; FCE 27