Производные бензазепина или бензотиазепина

Производные бензазепина или бензотиазепина

Реферат

 

Использование: в медицине, т.к. обладает сосудорасширяющей активностью. Сущность изобретения: продукт - производные бензазепина и бензотиазепина формулы или их фармацевтически приемлемые соли, где R₁ - низший алкокси, OH, низший алканоилокси, OCOHY₈Y₉, X - CH₂ или S, при этом, если X - CH₂, то R₂ означает и др., если X - S, то R₂ означает и др. R₃ - низший алкокси и др., R₄ - низший алкокси и др. Реагент 1: соединение формулы I, где R₂ означает H. Реагент 2: основание. Условия реакции: в инертном растворителе с последующей обработкой соединением формулы R₂-L, где L - отщепляемая группа. 36 з.п. ф-лы.

Изобретение касается соединений, которые имеют формулу I и их фармацевтически приемлемых солей, обладающих полезной сосудорасширяющей активностью. В формуле I по всему описанию символы имеют указанные ниже значения: X это -CH₂- или -S-; R₁ это группа -CH(Y₁)Y₂ или OY₃; когда X представляет собой группу -CH₂- то R₂ это когда X представляет собой -S-, R₂ -это R₃ и R₄ каждый независимо представляет собой атом водорода, галогена, алкильную группу, алкокси-, арилокси-, арилалкокси-, арилалкильную, циано-, гидрокси-, аканоилокси-, -O-CO-NY₈Y₉, фторзамещенную алкоксигруппу фторзамещенный алкил (циклоалкил)алкокси-, нитро-, -NY₁₀Y₁₁, -S(O)_m алкил -S(O)_m арил, -CO-Y₁₂ или -O-CO-Y₁₃; n или n' независимо является 0, 1 или 3; m равно 0, 1 или 2; Y₁ и Y₂ независимо является водородом или алкилом Y₁ является водородом и Y₂ алкенилом, алкинилом, арилом, гетероарилом или циклоалкилом, или Y₁ и Y₂ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены представляют собой циклоалкил.

Y₃ является атомом водорода, алкилом, алканоилом, алкенилом, арилкарбонилом, гетероарилкарбонилом или группой -CO-NY₈Y₉.

Y₄ и Y₅ каждый независимо представляет собой атом водорода, алкил, арил или аралкил, при условии что, когда они оба присутствуют, то они оба не являются атомами водорода, и, кроме того, при условии, что, когда они оба присоединены к одному атому углерода, то ни один из них не является водородом.

Y₆ и Y₇ каждый независимо является атомом водорода, алкилом, циклоалкилом или арилалкилом, или Y₆ и Y₇ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются азетидинилом, пирролидинилом, пиперидилом или морфолинилом.

Y₈ и Y₉ каждый независимо является атомом водорода, алкилом, арилом или гетероарилом, или Y₈ и Y₉ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются, пирролидинилом, пиперидинилом или морфолинилом.

Y₁₀ и Y₁₁ каждый независимо является атомом водорода, алкилом, алканоилом, арилкарбонилом, гетероарилкарбонилом или группой-CO-NY₈Y₉; Y₁₂ является гидрокси-, алкокси-, арилокси-, амино-, алкиламино или диалкиламиногруппой; Y₁₃ это алкил, алкокси- или арилокси-; и Y₁₄- это водород-гидрокси-, алкокси-, арилокси- или арилалкокси.

Ниже перечислены определения различных терминов, которые используются для описания бензазепинов этого изобретения.

Эти определения применяются к терминам, которые используются по всему описанию (если только не ограничены иным образом в специальных случаях) либо индивидуально, либо как часть большей группы.

Термины "алкил" и "алкокси" относятся к неразветвленным, а также к разветвленным цепочечным группам. Предпочтительными являются группы, имеющие от 1 до 10 атомов углерода.

Термин "алкенил" относится к неразветвленным, а также к разветвленным цепочечным группам. Предпочтительными являются группы, имеющие от 2 до 10 атомов углерода.

Термин "алкил" относится к фенилу и к замещенному фенилу. Примерами групп замещенного фенила являются фенильные группы, замещенные 1, 2 или 3 аминогруппами, алкиламино-, диалкил-, амино-, нитрогруппами, галоидом, гидроксилом, трифторметилом, алкилом (имеющим 1-4 атомов углерода), алкокси (1-4 атомов углерода), алоканоилокси-, карбонилом или карбоксильной группами.

Термин "алканоил" относится к группам, имеющим формулу алкил Предпочтительными являются те алканоильные группы, в которых имеется 2-11 атомов углерода.

Термин "гетероарил" относится к ароматической гетероциклической группе, имеющей, по меньшей мере, один гетероатом в кольце. Предпочтительными группами являются пиридинил, пирролил, имидазолил, фурил, тиенил, оксазолили или тиазолил.

Термин "циклоалкил" относится к группам, имеющим 3,4,5,6 или 7 атомов углерода.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду.

Термины "фторзамещенный алкил" и "фторзамещенный алкокси-", относятся к алкильной и к алкоксильной группам (как описано выше), в которых один или несколько атомов водорода замещены атомами фтора. Примерами групп являются трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, фторметокси, дифторметокси и др.

Вещества формулы I образуют аддитивные соли с неорганическими кислотами. Эти кислотные аддитивные соли часто представляют собой полезные соединения для выделения продуктов из реакционных смесей посредством образования соли в среде, в которой соль не растворима. Затем свободное основание может быть получено путем нейтрализации, например, таким основанием, как гидрокси натрия. Затем может быть получена любая другая соль из свободного основания и соответствующей неорганической и органической кислоты. Примерами являются гидрогалогениды, особенно гидрохлорид и гидробромид, сульфат, нитрат, фосфат, борат, ацетат, малеат, цитрат, сукцинат, бензонат, аскорбат, салицилат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.п.

Атомы углерода в положениях -3 и -4 бензазепинового кольца и атомы углерода в положениях -2 и -3 бензотиазепинового кольца для веществ формулы I представляет собой асимметричные атомы. Поэтому вещества формулы I существуют в энантиомерной и диастереомерной формах, и как их рацемические смеси. Все они находятся в объеме этого изобретения. Полагают, что вещества формулы I, которые обладают цисконфигурацией, обладают наибольшей силой и поэтому являются предпочтительными Подробное описание изобретения.

Вещества формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются сердечно-сосудистыми агентами. Они действуют как сосудорасширяющие агенты, блокирующие вхождение кальция, и являются особенно полезными в качестве противогепертонических агентов. Так, посредством назначения композиции, содержащей одно (или сочетание) вещество этого изобретения, пациенту снижается кровяное давление у гипертонического млекопитающего (например, человека). Для понижения давления крови подходящей является единичная доза или суточную дозу делят на две-четыре порции, обеспечивающие дозировку примерно от 0 1 до 100 мг на 1 кг веса тела в сутки, предпочтительно примерно от 1 до 50 мг на 1 кг в сутки. Предпочтительно, вещества назначаются перрорально, однако также могут применяться парэнтеральные способы назначения, такие как подкожное, внутримышечное, или внутривенное.

В результате активности блокирования вхождения кальция веществ формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, oни являются противогипертоническими агентами, также полезны как антиаритмические агенты, антиангинальные агенты, антифибрилляторные агенты, антиастматические агенты, антиишемические агенты, как агенты для увеличения отношения HDL-холестерина к сумме сывороточного холестерина в крови, и при ограничении инфаркта миокарда.

Дополнительно вещество этого изобретения являются полезными как терапевтические агенты для конгестивного поражения сердца, для терапии заболеваний периферийных сосудов (например, заболевание Райнауда), как антитромбозные агенты, как антиатеросклерозные агенты, для лечения сердечной гипертрофии (например, гипертрофической кардиомиопатии), для лечения легочной гипертонии, как добавка к кардиоплеговым растворам для сердечно-легочных байпасов и в качестве вспомогательного средства для тромболитической терапии.

Кроме того, предполагается, что вещества изобретения будут полезны при лечении сосудистых нарушений центральной нервной системы, например, в качестве антисистолических агентов, агентов против мигрени, при терапии центральной ишемии и терапии субпаутинного геморроя, а также при лечении поведенческих нарушений центральной нервной системы, например, при лечении психиатрических состояний, включающих депрессию, манию, обеспокоенность и шизофрению, или при лечении эпилепсии, или для улучшения познавательной способности.

Более того, предполагается, что вещества этого изобретения могут использоваться как антидиаррейные агенты, при терапии дисменорреи, при терапии тиннитуса и других нарушений слуха и вестибулярного аппарата, для облегчения различных форм опухоли, для отмены устойчивости к адриамицину, регулирования роста клеток, для лечения глаукомы, болезней почек, гепатоксичности (например, цирроза печени), различных эндокринных гиперсекреторных состояний (например, диабета, фесхромоцитомы), медикаментозно индуцированной замедленной дискинезии, аллергии, мышечной дистрофии и рака.

Вещества этого изобретения также могут быть составлены в сочетании с бета-адренергическим агентом, или антиаритмическим агентом, диуретиком, таким как хлоротиазил, гидрохлоротиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазит, трихлорметиазид, политиазид или бензтиазид, а также этакриновая кислота, трикнафен, хлорталидон, фуроземид, мусолимин буметанид, тиамтерен, амилорид и спиронолактон и соли таких соединений, ингибиторы фермента, превращающего ангиотезин, такие как каптоприл, зофеноприл, фозиноприл эналаприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл и соли таких соединений, тромболитические агенты, такие как плазминогенный активатор ткани (ПАт), рекомбинантный ПАт стрептокиназа, урокиназа, проукиназа и анизоилированный комплекс плазминогенного стрептокиназного активатора (APSAC, Эминаза, Биичам Леэбраториз). В таких продуктах сочетаний, если они составляются как фиксированная доза, вещества этого изобретения используются в пределах описанного выше интервала доз, а другой фармацевтически активный агент в пределах одобренного интервала доз.

Вещества формулы I могут составлять в рецептуре для использования при снижении давления крови в таких композициях как таблетки, капсулы или эликсиры для перрорального назначения или в стерильных растворах или суспензиях для парентерального назначения. Вещества формулы I также могут назначаться через трансдермальный пластырь или носовые ингаляционные растворы. Примерно, 10-500 мг вещества формулы 1 компаундируют с физиологически приемлемым носителем, средством усиливающим лекарство, связующим, предохраняющим агентом, стабилизатором, отдушкой и др. в форме единичной дозы, как это предусматривается принятой фармацевтической практикой.

Количество активного вещества в этих композициях или препаратах является таким, что получается подходящая дозировка в указанном интервале.

Вещества формулы I могут быть приготовлены из соответствующих соединений, имеющих формулу II Приготовление рацемических и нерацемических форм веществ формулы II; когда X является группой -CH₂- описано в патенте США 4752 645, выданным 21 июня 1988, для тех веществ, в которых R₁ является группой-CH(Y₁)Y₂, а в патенте США 4748 239 от 31 мая 1988 г. для веществ, в которых R₁ является группой -OY₃ и Y₃ является атомом водорода. Вещества формулы II, в которых X представляет собой атом серы, и R₁ группу -OY₃ приготовлены, как описано в патенте США 3562 257, выданным 9 февраля 1971 г.

Вещества формулы II в которых X- атом серы, и R₁- группа - CH(Y₁)Y₂ готовят, как описано в патенте США 4694 002, выданном 15 сентября 1987 г. Вещества формулы II в которых R₁ является группой -O-Y₃ и Y₃ отличается от атома водорода, могут быть получены алкилированием или ацилированием (с использованием традиционных методик) соответствующего соединения формулы II, в которой R₁ является гидроксильный группой.

Вещества формулы II, в которой R₁ является группой -OH, могут быть приготовлены в нерацемической форме посредством взаимодействия рацемического соединения формулы II, где R₁- это группа -OH с нерацемической кислотой или аминокислотой где Z и Z₁ являются различными, используя традиционные мотодики ацилирования, такие как с карбодиимидом и катализатором таким как диметиламинопиридин, чтобы получить смесь диастереомерных соединений формулы II, в которых R₁ является группой Эта смесь диастереоизомерных соединений может быть разделена специалистами в этой области химии, используя хроматографические методики или кристаллизацию. Нерацемические соединения формулы II, в которых R₁ является группой -OH получают из очищенных диастереоизомеров, посредством гидролиза основанием, таким как гидрокси натрия или метоксид натрия.

При обработке соединения формулы II основанием (например, гидридом натрия или карбонатом цезия) в инертном растворителе (например, диметилформамид или диметилсульфоксид) с последующим взаимодействием с соединением формулы III: R₂-Z где Z является отщепляемой группой, такой как галоид или толзилокси-, получают соответствующий продукт формулы I.

Альтернативно, соединенные формулы I может быть получено путем взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы III в условиях фазового переноса в смеси воды и дихлорметана или толуола в присутствии соответствующего основания (например, гидроксида бария или гидроксида натрия) и катализатора (например, бензилтриметиламмоний хлорида или гидросульфата тетра-н-бутиламмония).

Альтернативно, продукты формулы I, в которой R₁ является группой -OH, могут быть проалкилированы или проацилированы (используя традиционные методики), чтобы получить те продукты формулы I, в которых R₁ этой группа -O-Y₃ и Y₃ отличается от атома водорода.

Дополнительная методика получения веществ формулы I, в которых R₂ является группой: включает обработку соединения формулы II гидридом щелочного металла (например, гидрида натрия) в инертном растворителе ( например в диметилформамиде или диметилсульфоксиде) с последующим взаимодействием соединения формулы IV чтобы получить соответствующее вещество имеющее формулу V При восстановлении вещества формулы V с использованием, например, каталитического гидрирования (например, родия на оксиде алюминия) получают соответствующий продукт формулы I, имеющей формулу VI При восстановительном аминировании вещества формулы VI соответствующим альдегидом или кетоном с использованием химического восстанавливающего агента (например, цианоборгидрида натрия) получают соответствующий продукт формулы 1, имеющий формулу VII в которой по меньшей мере один из заместителей Y₆ и Y₇ отличается от водорода.

Альтернативно, вещества формулы I, в которых R₂ представляет собой: могут быть приготовлены сначала обработкой соединения формулы II гидридом щелочного металла (например, гидридом натрия) в инертном органическом растворителе (например, диметилформамиде или диметилсульфоксиде) с последующим взаимодействием с подходящим соединением, имеющим формулу VIII R_a-L, в которой группа R_a представляет собой Образовавшееся соединение имеет формулу IX и может взаимодействовать с озоном в инертном растворителе (например, гилоидированном углеводороде) с последующим восстановлением (например, используя химический восстанавливающий агент, такой как диметилсульфид), чтобы получить соответствующее соединение, имеющее формулу X в которой R₆ представляет собой Вещество формулы X может быть обработано соответствующим амином, имеющим формулу XI H NY₆Y₇, в присутствии восстанавливающего агента (например, водорода, с использованием катализатора, такого как палладий на углероде, или химического восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия), чтобы получить соответствующий продукт формулы I.

Кроме того, возможно получение промежуточного продукта формулы X, в которой R₆ представляет собой или посредством взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы XIIa, XIIb Вещества формулы I, в которых R₂ является группой могут быть синтезированы посредством взаимодействия соединения формулы II с алкилирующим агентом, таким как хлорацетонитрил, чтобы получить вещество формулы I, в которой R₂ является группой -CH₂CH. Образовавшееся вещество формулы I, в которой R₂ это группа CH₂CH, может провзаимодействовать со спиртом, таким как этанол, в присутствии катализатора, такого как хлористоводородная кислота или этоксид натрия, чтобы получить вещество формулы I, в которой R₂ является группой -CH₂ -C(OEt) NH.

При обработке этого соединения диамином формулы H₂ N-(CH)₂)_nNHY₆ получают вещества формулы I, в которых R₂ представляет собой группы.

Предпочтительными веществами этого изобретения являются те, в которых R₃ располагается в положении -6 или -7 бензаазепинового кольца или в положении -8 или -9 бензотиазепинового ядра и представляет собой атом галогена, трифторметил или метоксигруппу; и R₄ расположен в положении -4 фенильного кольца, с которым он связан и является алкоксигруппой. Наиболее предпочтительными являются вещества, в которых R₃ являются 6-трифторметилом или 7-метоксигруппой при бензазепиновом ядре, или 8-метоксигруппой в бензотиазепиновом ядре, и R₄ является метоксигруппой.

Следующие примеры представляют собой конкретные воплощения этого изобретения.

Пример 1.

[1-(транс 3,4 -1-[2-(Диметиламино)циклогексил]-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2H-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

К суспензии 0,3 г гидрида натрия (6,3 ммоль, 50%-ная дисперсия в масле) в 20 мл сухого диметилформамида добавляют 2,0 г (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2H-1-бензазепин-2-она (5,73 ммоль) за один прием в твердом виде. Раствор перемешивают в течение 45 мин и затем добавляют по каплям раствор 1,59 г (6,3 ммоль) (транс)-1-иод-2-(диметиламино)циклогексана в 12 мл сухого диметилформамида в течение 15 мин. Этот раствор перемешивают при комнатной температуре 20 мин и затем нагревают до 75^oC в течение 70 мин. Добавляют еще 0,15 г гидрида натрия и 0,8 г (транс)-1-иод-2-(диметиламино) циклогексана и продолжают нагревание еще 30 мин. Раствору дают охладиться, и диметилформамид удаляют в вакууме. К остатку добавляют воду, водный раствор дважды экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические фазы промывают рассолом и сушат сульфатом магния, чтобы получить 3,15 г полутвердого вещества.

При хроматографировании на силакагеле с 1% триэтиламина: смесью 2% метанола в дихлорметане получают 0,74 г свободного основания указанного в заголовке вещества в виде пенистого твердого вещества белого цвета. Это свободное основание растворяют в диэтиловом эфире и добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом, чтобы получить белый осадок. Раствор выпаривают и промывают дважды эфиром, чтобы удалить избыток хлористого водорода. Оставшееся белое твердое вещество подвергают перекристаллизации из смеси изопропанол-диизопропиловый эфир, чтобы получить 0,68 г указанного в заголовке соединения с температурой плавления выше 250^oC.

Анализ, вычислено для C₂₇H₃₄ClF₃N₂ O₂1,5H₂O, C 62,51; H 6,77; N 5,40; Cl 6,83; F 10,99.

Найдено, C 62,59; H 6,84; N 5,30; Cl 6,70; F 10,99.

Пример 2. (цис)-1-[2-(Диметиламино)пропил]-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2H-1-бензазепин-2-он, изомер A моногидрохлорид.

Перемешиваемый раствор 3,0 г (8,69 ммоль) (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она в 90 мл 2-бутанола обрабатывают 1,7 г (10,75 ммоль), N, N-диметил-2-хлор-1-(метил)этиламина и затем 3,0 г (2,17 ммоль) порошкообразного карбоната калия и нагревают до кипения с обратным холодильником. Спустя приблизительно 2 суток нагревания все еще присутствует значительное количество (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метокси-фенил)-3-метил-6- (трифторметил)-2Х-1-бензазапин-2-она. Добавляют еще 1,2 г N, N-диметил-2-хлор-1-(метил)этиламина и 2,2 г карбоната калия, и нагревание продолжают еще в течение суток.

После охлаждения твердые вещества отфильтровывают, промывают 2-бутаноном, и объединенные фильтраты выпаривают. Остаток встряхивают с 90 мл этилацетата и 30 мл воды, слои разделяют, причем этилацетатный слой промывают 30 мл воды и 30 мл рассолома, сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, повторяют выпаривание, и остаток сушам с помощью насоса, получая 3,86 г твердого вещества. После двух кристаллизацией из диизопропилового эфира получают 1,05 г твердого вещества с температурой плавления 154 157^oC. Тонкослойная хроматография: oсновной продукт, Rf 0,51, второстепенный продукт Rf 0,42(элюент 90:10 дихлорметан-метанол). Основной продукт Rf 0,27, второстепенный продукт Rf 0,17 (30:70 ацетонгексан).

Указанный выше материал хроматографируют на 40 г Бэйкеровского силикагеля, элюируют смесью 30:70 ацетон-гексан, чтобы получить 0,6 г единственного изомера в виде бесцветного твердого вещества с температурой плавления 159 161^oC.

Анализ, вычислено для C₂₄H₂₉F₃N₂O₂, C 66,34; H 6,73; N 6,45.

Найдено, C 66,50; H 7,02; N 6,32.

Остаток от второй кристаллизации из диизопропилового эфира и фракции от описанного выше хроматографирования, которые богаты изомером A, объединяют и хроматографируют, чтобы получить дополнительно 0,36 г идентичного материала.

Обе порции объединяют (суммарно 0,92 г), суспендируют в 25 мл метанола, обрабатывают 0,45 мл 5 н. этанольного раствора хлористого водорода (полученный раствор) и растворитель выпаривают и сушат с помощью насоса. Этот процесс повторяют, чтобы получить 0,92 г указанной в заголовке бесцветной, негигроскопической хлористоводородной соли с температурой плавления 101 104^oC (вспенивание), спекается при 88^oC. Тонкослойная хроматография: Rf 0,40 (элюент 40:60 ацетон-гексан) Rf 0,25 (элюент 8:1:1 дихлорметан-метанол-уксусная кислота) Анализ: вычислено для C₂₄H₂₉F₃N₂O₂ HCl0,5H₂O, C 60,05; H 6,50; N 5,84; Cl 7,39.

Найдено, C 59,93; H 6,87; N 6,04; Cl 7,14.

Пример 3. (цис)-1-[2-(Диметилаламино(пропил]-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2H-1-бензазепин -2-он, изомер B, моногидрохлорид.

Маточные растворы в диизопропиловом эфире после кристаллизации свободного основания изомера A из примера 2- выпаривают, чтобы получить 2,4 г воскообразного осадка. По данным тонкослойной хроматографии (элюент 40:60 ацетон-гексан) этот материал является приблизительно 40:60 смесью изомера A и изомера B.

Эту смесь хроматографируют на 40 г Бэйкеровского силикагеля, элюируют смесью 40:60 ацетон-гексан, чтобы получить 0,46 г изомера B-основания в виде воскообразного твердого вещества. Раствор этого основания (0,48 г) в метаноле обрабатывают 0,24 мл 5 н. этанольного раствора хлористого водорода, и растворитель выпаривают. Остаток растирают под эфиром, выпаривают и сушат с помощью насоса. Этот процесс повторяют, чтобы получить 0,50 г бесцветной, слегка гигроскопической хлористоводородной соли с температурой плавления 83 86^oC (вспенивание), спекается при 76^oC. Тонкослойная хроматография: Rf 0,22 (элюент 40:60 ацетон-гексан).

Анализ, вычислено для C₂₄H₂₉F₃N₂O₂ HCl0,5 H₂O, C 60,05; H 6,51; N 5,84; Cl 7,39.

Найдено, C 60,0; H 7,00; N 5,62; Cl 7,17.

Пример 4. (цис)-1-[2-Амино-1-метилэтил]-1,3 4-5-тетрагидро-4-(4 -метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2H-1-бензазепин-2-он, изомер B, моногидрохлорид.

A) (цис)-1,3 4 5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил) a3-диметил-2-оксо-6-(трифторметил)-1H-1-бензазепин-1-ацетонитрил, более подвижный изомер.

К суспензии 0,22 г гидрида натрия (5,37 ммоль 60%-ная дисперсия в масле) в 15 мл сухого диметилформамида добавляют 1,50 г (4,29 ммоль) (цис)-3-метил-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2H-1-бензазепин-2-она. Раствор перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, охлаждают до 0^oC и затем добавляют точно 0,42 мл (5 37 ммоль) 2-хлорпропионитрила. Раствор перемешивают при 0^oC 15 мин, нагревают до комнатной температуры в течение 15 мин и нагревают до 45^oC в течение 90 мин. Добавляют еще 50 мг гидрида натрия и 0,15 мл хлорпропионитрила и раствор перемешивают при 45^oC 20 мин.

Реакцию прерывают добавлением 1 молярного раствора хлористого аммония, и диметилформамид удаляют в высоком вакууме при осторожном нагревании. Остаток распределяют между эфиром и 1 молярным раствором хлористого аммония, причем органический слой промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, чтобы получить коричневое пенистое твердое вещество, которое объединяют с неочищенным продуктом из аналогичной реакционной смеси, полученной в расчете на 1,68 ммоль. Этот неочищенный продукт состоит из двух диастереоизомеров продукта, обозначенных как более подвижный изомер (БПИ, R_f 0,74 50% этилацетата/гексан). Это твердое вещество хроматографируют на силикагеле (60% эфира/гексан), чтобы получить 0,90 г чистого БПИ в виде твердого белого вещества. При хроматографии также получают 0,34 г почти чистого менее подвижного изомера (МПИ), который растворяется в горячем гексане, содержащем 5% диизопропилового эфира. При охлаждении получают 0,29 г чистого МПИ в виде гексагональных призм с температурой плавления 166-168^oC. При хроматографировании смешанных фракций получают дополнительно 0,44 г чистого БПИ (общий вес 1,34 г) и 0,31 г МПИ (общий вес 0,60 г).

B). (цис)-2-(2-Амино-1-метилэтил)-1,3 4 5-тетрагидро-4-(метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2H-1-бензазепин-2 он, изомер B, моногидрохлорид.

Раствор 0,87 г более подвижно изомера (цис)-1 3 4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил) a 3-диметил-2-оксо-6-(трифторметил)-1H-1-бензазепин-1-ацетонитрила (2,16 ммоль) и 0,87 г 5% родия на оксиде алюминия в среде 125 мл смеси 1: 1 метанол:насыщенный аммиаком метанол гидрируют под давлением 50 фунт/кв. дюйм (3,5 ати) водородом в течение 25 ч. Раствор отфильтровывают через Целит, причем Целит дважды промывают метанолом, и объединенные фракции выпаривают. Полутвердый остаток растворяют в дихлорметане, фильтруют через Целит и выпаривают, получая 0,89 г твердого вещества в виде белой пены. К раствору 0,34 г этого материала в эфире добавляют эфир насыщенный хлористым водородом. Раствор становится мутно-белым; его выпаривают, и остаток растворяют в метаноле и выпаривают. Остаток растворяют в 1 мл метанола добавляют 20 мл эфира и затем 20 мл гексана и раствор замораживают. Белое твердое вещество отфильтровывают и сушат, чтобы получить 0,30 г указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества с температурой плавления 157-162^oC (вспенивается).

Анализ, вычислено для C₂₂H₂₆ClF₃N ₂O₂O₂₁H₂O, C 59,15; H 5,96; N 6,27; Cl 7,93; F 12,78.

Найдено, C 59,15; H 6,10; N 6,04; Cl 7,84; F 12,78.

Пример 5. (цис)-1-(2-(Диметиламино)-1-метилэтил)-1,3,4 5-тетрагидро-4-(4 метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2H-1-бензазепин-2-он, изомер B, моногидрохлорид.

Раствор 0,62 г (цис)-1-(2-амино-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2H-1-бензозепин-2-она, изомер B моногидрохлорида (1,52 ммоль, см. пример 4) и 1,3 мл 37%-ного водного формальдегида в 10 мл ацетонитрила добавляют за один прием при перемешивании к 0,31 г цианоборгидрида натрия и затем добавляют 0,16 мл уксусной кислоты. Этот раствор перемешивают в течение 30 мин. Добавляют эфир и 5% карбоната калия, смесь разделяет на слои. Органический слой промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 0,84 г густого масла. При хроматографировании на силикагеле смесью 2% метанола: 1% триэтиламина: дихлорметана получают 0,30 г чистого свободного основания указанное в заголовке вещество. Этот материал растворяют в эфире, добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом. Белую суспензию выпаривают, и остаток дважды растворяют в метаноле и выпаривают.

К стеклообразному твердому веществу добавляют горячий диизопропиловый эфир, и по каплям добавляют горячий метанол, пока твердое вещество не растворится. Раствор отфильтровывают, добавляют горячий лизопропиловый эфир, пока не появится устойчивое помутнение, и раствор охлаждают и оставляют в холодильнике, получая 220 мг указанного в заголовке твердого белого вещества, с температурой плавления выше 220^oC.

Анализ, вычислено для C₂₄H₃₀ClF₃N₂O₂ 0,60H₂O, C 59,84; H-6-53; N-5,81; Cl-7,36; F11,83.

Hайдено, C-59,84; H-6,52; N-5,76; Cl-7,27; F-11-93.

Пример 6. (цис)-1-(2-(Диметиламино)-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро -4-(4-метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2H-1-бензазепин-2 он, изомер A, моногидрохлорид.

А) (цис)-1-(2-амино-1-метил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2H-1-бензазопино-2-он.

Раствор 0,60 г менее подвижного изомера (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-a, 3-диметил-2-оксо-6-(трифторметил)- 1H-1-бензазепин-1-ацетонитрила (1,49 ммоль) и 0,49 г 5% родия на оксиде алюминия в среде 125 мл смеси 1: 1 метанол: насыщенный аммиаком метанол гидрируют водородом при давлении 3,5 ати в течение 20 ч. Раствор отфильтровывают через Целит, Целит промывают два раза метанолом, и объединенные фильтраты выпаривают. Полутвердый остаток растворяют в дихлорметане, фильтруют через Целит и выпаривают, получая 0,56 г указанного в заголовке соединения в виде пенистого белого твердого вещества.

B)(цис)-1-(2-(диметиламино)-1-метилэтил)-1,3,4,5 -тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2H-1-бензазепин -2-он, изомер A, моногидрохлорид.

Раствор 0,56 г неочищенного (цис)-1-(2-амино-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-метил-6- (трифторметил)-2H-1-бензазаепин-2-она (1,38 ммоль) в 10 мл ацетонитрила, содержащего 1,2 мл 37%-ного формальдегида, добавляют при перемешивании к 0,28 г твердого цианоборгидрата натрия (4,44 ммоль) и затем добавляют 0,145 мл уксусной кислоты. Раствор перемешивают 2 ч, добавляют еще 0,145 мл уксусной кислоты, и раствор перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между эфиром и 10%-ным раствором карбоната калия, и органический слой промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, чтобы получить 0,70 г масла. Этот материал подвергают флэш-хроматографии на силикагеле (элюент-1% метанола/0,5% триэтиламина/дихлорметан), чтобы получить 0,32 г чистого свободного основания указанное в заголовке вещество в виде пенистого твердого вещества белого цвета. Этот материал растворяют в эфире и добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом, получая белый осадок. Эфир выпаривают, твердое вещество растворяют в метаноле, и растворитель выпаривают. Твердое вещество вновь растворяют в метаноле, и раствор фильтруют через Целит и выпаривают. Твердое вещество растворяют в 2 мл теплового метанола и добавляют горячий диизопропиловый эфир до тех пор, пока не начнется помутнение. Раствор охлаждают, и твердое вещество собирают посредством фильтрации, получая 0,27 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества с температурой плавления выше 220^oC.

Анализ, вычислено для C₂₄H₃₀ClF₃H₂O₂. HCl, C-61,20; H-6,42; N-5,95; Cl-7,53; F12,10.

Найдено, C-61,15; H-6,52; N-5,88; Cl-7,71; F-11,78.

Пример 7. (3R-(1-(R^*)3,4)-3-(Ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-1-((1-метил-2 пирролидинил)метил)-6-(трифторметил)-2H-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

A) R-N-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинметанол.

Раствор R-2-пирролидинметанола (5,0 г, 50 ммоль) в сухом дихлорметане (125 мл) при 0^oC обрабатывают по каплям раствором ди-трет-бутилкарбоната (1 г, 59,5 ммоль) в 50 мл дихлорметана в течение 15 мин. Происходит немедленное выделение диоксида углерода. Охлаждающую баню удаляют, и смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 6 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого вязкого масла (13 г). Этот неочищенный материал был использован в последующей реакции без дальнейшей очистки.

B) R-N-Метил-2-пирролидинметанол.

Литийалюминийгидрид (7,6 г, 200 ммоль) добавляют небольшими порциями к сухому тетрагидрофурану (200 мл), охлажденному до 0 5^oC. Затем по каплям добавляют раствор R-N-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинметанол (13 г неочищенного, 50 моль) в 100 мл сухого тетрагидрофурана при тщательном перемешивании в течение 45 мин. Спустя 30 мин при 0^oC комнатной температуре реакционную смесь нагревают до кипения (с обратным холодильником) в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0^oC, и избыток гидрида разлагают посредством медленного добавления насыщенного водного раствора сульфата натрия. Прибавление продолжается до тех пор, пока все неорганические соли не выпадут в осадок в виде гранулированного твердого вещества белого цвета. Смесь разбавляют 500 мл этилацетата, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединения в виде бесцветного масла (5,7 г). Этот неочищенный продукт был использован без очистки в следующей реакции.

C) R-2-(Хлорметил)-1-метилпирролидин, гидохлорид.

К раствору R-N-метил-2-пирролидиенметанола (2,0 г, 17,4 ммоль) в хлороформе (18 мл) при 0^oC по каплям добавляют хлористый тионил (0,74 г, 52,1 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 2 ч и затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают перекристаллизации из смеси ацетон-эфир, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (1,14 г).

Д) (3R-(1R^*)-3,4))-1-((1-метил -2-пирролидинил)метил)-3-(гидрокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4(4-метоксифенил) -6-(трифторметил)-2H-1-бензазепин-2-он.

Гидрид натрия (0,19 г, 8,1 ммоль) добавляют к раствору (3R- цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2H-1-бензазепин-2-она. (1,05 г, 3,0 ммоль) в 30 мл осушенного диметилформамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют R-2 (хлорметил)-1-метилпирролидин, гидрохлорид (0,78 г, 4,5 ммоль), и смесь нагревают до 80^oC в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают, и реакцию прерывают добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната калия и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенный экстракты промывают 10%-ным водным раствором хлорида лития, сушат сульфатом магния и концентрируют. Неочищенную желтую жидкость хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью 1 3% метанола в дихлорметане, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде вязкой жидкости (0,24 г).

E) (3R-(1R^*), 3,4))-3-(ацетокси)-1,3,4,5 -тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-1-(1-метил-2-пирролидинил)метил-6- (трифторметил)-2H-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.

Раствор (3R-(1(R^*)3,4)-1-(1метил-2-пирролидинил)метил)-3-(гидрокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-1-((1-метил -2-пирролидинил)метил-6-(трифторметил)-2H-1-бензазепин-2-она (0,24 г, 0,54 ммоль), уксусного ангидрида (0,27 г, 2,68 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,07 г, 1,07 ммоль) в сухом дихлорметане (6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 60