Производные оксазолидина, или их фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры и способ их получения

Производные оксазолидина, или их фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры и способ их получения

Реферат

 

Использование: в химии гетероциклических соединений, обладающих гипогликемической активностью. Сущность изобретения: производные оксазолидина приведенной формулы 1; где R-C₁-C₈-алкил, X-S или O, Y -H или группа -A-COOW, где A-C₁-C₆-алкилен, W-H или C₁-C₆-алкил, A_r-арильная группа, содержащая 6-10 атомов углерода в кольце, возможно замещенная галогеном, гало/ C₁-C₄/ алкилом, гидроксигруппой, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкокси группой, или их соли или эфиры. Предложен способ получения соединений формулы I. 2с. и 19 з. п. ф-лы, 6 ил., 4 табл.

Настоящее изобретение относится к ряду новых производных оксазолидина, которые проявляют ценные противодиабетические свойства и действие против ожирения и включают соединения, пригодные для применения лечения или профилактики гиперлипедимии и гипергликемии и, за счет ингибирования действия альдозоредуктазы, могут быть эффективными при лечении и профилактике осложнений диабета. Они также эффективны для лечения и профилактики связанных с ожирением гипертензии и остеопороза. Изобретение также предлагает способы получения соединений настоящего изобретения, а также способы и композиции, использующие эти соединения.

Известны производные тиазолидина, которые структурно относятся к соединениям настоящего изобретения и являются действенными для снижения уровня содержания сахара в крови. Такие соединения описаны, например, в заявке на патент Японии Kokai No. Sho 55-22636 (Токио No. Sho 62-42903); в заявке на патент Японии Kokai No. Sho 60-51189 (Токио No. Hei 2-31079); в Kawamafsu et al. Chem. Pharm. Bull. 30, (1982) 3580-3600 и в публикации Европейского патента N 441605.

Публикация Европейского патента N 294995 и заявка по договору о патентной кооперации РСТ ВОИС 92/07838, которые, как признано всеми, представляют собой последнее слово в технике, раскрывают соединения, которые по строению схожи с соединениями настоящего изобретения. Соединения из этих двух документов, отражающих уровень техники, которые, как полагают, по строению схожи с соединениями настоящего изобретения формулами (M) и (N), которые приведены ниже. Соединение формулы (M), которое представляет собой 3-{ 2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенил] -1-метилэтил} -5-(3-хлорфенил)оксазолидин-2-он, описано в публикации Европейского патента N 294995. Соединение формулы (N), которое представляет собой 3-{2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси] этил} -5-фенилоксазолидин-2-он, описано в заявке по договору о патентной кооперации РСТ ВОИС 92/07838.

Соединение известного уровня техники, однако, обладают ограниченной активностью. Следовательно, все еще существует потребность в соединениях с улучшенными характеристиками активности токсичности.

Теперь мы обнаружили ограничительный ряд новых производных оксазолидина, которые обладают ценной противодиабетической активностью и действием против ожирения, являясь также пригодными для лечения состояний, связанных с ожирением и диабетом, и которые обладают низкой токсичностью.

Следовательно, целью настоящего изобретения является предложить ряд соединений этого типа.

Еще одна, и более специфическая, цель настоящего изобретения предложить такие соединения, которые обладают противодиабетической активностью и действием против ожирения и, предпочтительно, имеют низкую токсичность.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способы и композиции, в которых эти соединения используются.

Другие цели и преимущества станут ясными по ходу описания.

Соединения настоящего изобретения являются соединениями, формулы (I) в которой R представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода; X представляет собой атом кислорода или атом серы; Y представляет собой атом водорода или группу формулы -A-COOH, в которой A представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; A_r представляет собой незамещенную арильную группу, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов углерода, или замещенную арильную группу, которая содержит от 6 до 10 атомов углерода, и которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из заместителей (а); упомянутые заместители (а) выбирают из группы, состоящей из атомов галогена; галогеналкильных групп, в которых алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода; гидроксильных групп; алкильных групп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода; и алкоксигрупп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода; и их фармацевтически приемлемыми солями и сложными эфирами.

Изобретение также предлагает фармацевтическую композицию для лечения или профилактики диабета, ожирения, гиперлипемии, гипергликемии, осложнений диабета, связанных с ожирением гипертензии и остеопороза, и эта композиция содержит эффективное количество активного соединения в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, в которой активное соединение выбирают из группы, состоящей из соединений формулы (I)и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.

Изобретение также предлагает способ лечения или профилактики диабета, ожирения, гиперлипемии, гипергликемии, осложнений диабета, связанных с ожирением гипертензии и остеопороза у млекопитающего, которое может являться человеком, и этот способ заключается во введении упомянутому млекопитающему эффективного количества активного соединения, которое выбирают из группы, состоящей из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.

Изобретение также предлагает способы получения соединений настоящего изобретения, которые далее описаны более подробно.

В соединениях настоящего изобретения, в которых R представляет собой алкильную группу, эта алкильная группа может являться алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 8 атомов углерода. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопроприл, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, гептил, 2-гептил, 3-гептил, 4-гептил, 3,3-диметилпентил, октил, 1-метилгептил, 2-этилгексил 1,1,3,3-тетраметилбутил. Когда P представляет собой алкильную групп, такая группа, предпочтительно, является алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и более предпочтительно, когда такая группа является алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов, в частности, метильной или этильной группой.

Когда А представляет собой алкиленовую группу, это может быть алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примерами таких групп являются метиленовая, этиленовая, этилиденовая, триметиленовая, пропилиденовая, 1-метилэтиленовая, 2-метилэтиленовая, тетратметиленовая, 1-метилтриметиленовая, 2-метилтриметиленовая, 3-метилтриметиленовая, изолпропилиденовая, 1,2-диметилэтиленовая, 1-этилэтиленовая, 2-этилэтиленовая, пентаметиленовая, 1-метилтетраметиленовая, 2-метилтераметиленовая, 1,2-диметилтриметиленовая, 1,3-диметилтриметиленовая, 2,2-диметилтриметиленовая, 1-метил-2-этилэтиленовая, 1,2,2-триметилэтиленовая, 1-пропилэтиленовая, гексаметиленовая, 1-метилпентаметиленовая, 2-метилпентаметиленовая, 3-метилпентаметиленовая, 5-метилпентаметиленовая, 1,2-диметилтетраметиленовая, 1,3-диметилтераметиленовая, 1,4-диметилтетраметиленовая, 1-этилтетраметиленовая, 2-этилтетраметиленовая, 1-метил-2-этилтриметиленовая, 2-метил-2-этилтриметиленовая, 2-пропилтриметиленовая, 1,1-диэтилэтиленовая, 1,2-диэтилэтиленовая или 1-метил-2-пропилэтиленовая группы.

Когда Ar представляет собой арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, предпочтительно, когда такая группа является арильной группой, содержащей от 6 до 10 атомов углерода; более предпочтительно, когда такая группа представляет собой фенильную, 1-нафтильную или 2-нафтильную группу; и более предпочтительно, когда такая группа является фенилом или 2-нафтилом. Когда Ar представляет собой замещенную арильную группу, которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбираем из группы, состоящей из заместителей (а), предпочтительно, когда такая арильная группа замещена одним пятью упомянутыми заместителями, и наиболее предпочтительно, когда она замещена одним тремя упомянутыми заместителями. Когда в ариальной группе присутствует более одного заместителя, эти заместители могут быть одинаковыми или разными.

Когда заместитель (а) представляет собой алкильную группу, это может быть алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая от 1 до 4 атомов углерода. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, и трет-бутил.

Когда заместитель (а) представляет собой алкоксигруппу, это может быть алкосигруппа с прямой или разветвленной цепью, содержащая от 1 до 4 атомов углерода. Примерами таких групп являются метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси- и трет-бутоксигруппа.

Когда заместитель (а) представляет собой галогеналкильную группу, алкильная компонента может представлять собой прямую или разветвленную цепь и содержать от 2 до 4 атомов углерода, в частности, 1 2 атома углерода, и, предпочтительно, содержит от 1 до 3 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или разными. Примерами таких групп являются трифторметил, трихлорметил, дифторметил, дихлорметил, дибромметил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-фторэтил, 2,2-дибромэтил, 3-хлорпропил, 3,3,3-трифторпропил и 4-фторбутил, из которых предпочтительными являются алкильные группы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода, которые замещены 1 3 атомами галогена (и, когда атомов галогена 2 или 3, они являются одинаковыми), более предпочтительно, когда это метильная или этильная группы, замещенные 1 3 атомами фтора или хлора; особой, наиболее предпочтительной группой является трифторметильная группа.

Когда заместитель (а) представляет собой атом галогена, это может быть атомом фтора, хлора, йода или брома, предпочтительно атом хлора или фтора.

Примерами Ar-группы, когда она представляет собой (C₆-C₁₀)-арильную группу, замещенную 1 5 заместителями, которые являются одинаковыми или разными, являются 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 3-трет-бутилфенил, 3-изопропилфенил, 3-этилфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-бромфенил, 4-фторфенил3-фторфенил, 2-фторфенил, 3-метилфенил, 4-изопропилфенил, 3-метоксифенил, 2-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 3,4,6-триметилфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-метил-4-метоксифенил, 3-этоксифенил, 4-этоксифенил, 3,4-диэтоксифенил, 2,5-диметил-4-метоксифенил, 3,5-диметил-4-гидроксифенил, 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил, 5-бром-2-этоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2,4,5-триметоксифенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил и 2-метокси-1-нафтил.

Когда Y представляет собой группу формулы -A-COOH, соединение настоящего изобретения неизбежно содержит карбоксильную группу. Эти соединения являются кислотами, и, таким образом, могут образовывать соли или сложные эфиры. Отсутствуют ограничения в отношении природы таких солей и сложных эфиров, при том условии, что, когда они предназначены для терапевтического применения, они должны быть "фармацевтически приемлемыми", что означает, как хорошо известно специалистам, что они не должны обладать уменьшенной (или нежелательно уменьшенной) активностью, или увеличенной токсичностью (или нежелательно увеличенной токсичностью) по сравнению со свободными кислотами. Когда соединения предназначены для применения в нетерапевтических целях, например, для применения в качестве промежуточных соединений для получения других соединений, тогда не применяются даже эти ограничения.

Примерами сложных эфирных групп являются группы, включающие алкильные группы, содержащие от 1 до 20 атомов углерода, еще предпочтительнее от 1 до 7 атомов углерода, и наиболее предпочтительно от 1 до 5 атомов углерода, такие как группы, приведенные в качестве примеров при рассмотрении алкильных групп, которые могут быть представлены R, и более высокие алкильные группы, такие, хорошо известные в технике, как нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, пентадецил, октадецил, нонадецил и икозил, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и пентил, но наиболее предпочтительными группами являются метил, этил и третбутил; циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, например, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная и циклогептильная группы; аралкильные группы, в которых алкильная часть содержит от 1 до 3 атомов углерода, а арильная часть представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, которая может быть замещенной или незамещенной, и, если она является замещенной, содержит по крайней мере один из заместителей (а), значение которых и примеры приведены выше, хотя предпочтительными являются незамещенные группы: вообще, предпочитают такие аралкильные группы, которые в целом содержат от 7 до 9 атомов углерода; примерами таких аралкильных групп являются бензил, фенетил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2-(1-нафтил)этил, 2-(2-нафтил)этил, бензгидрил /т. е. дифенилметил/, трифенилметил, бис-(о-нитрофенил)метил, 9-антриметил, 2,4,6-триметилбензил, 4-бромбензил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 3-нитробензил, 4-метоксибензил и пиперонильная группа; алкенильные группы, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительнее от 3 до 10 атомов углерода, и еще предпочтительнее от 3 до 5 атомов углерода, такие как винил, аллил, 2-метилалил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 1-октенил, 1-ноненил и 1-деценил, из которых предпочтительными являются винил, аллил, 2-метилаллил, 1-пропенил, изопропенил и бутенил, и наиболее предпочтительными являются аллил и 2-метилаллил; галогеносодержащие алкильные группы, имеющие от 1 до 6 предпочтительно - от 1 до 4, атомов углерода, в которых алкильная часть такова, как определена выше при рассмотрении алкильных групп, и там же даются примеры, и атом галогена является атомом хлора, фтора, брома или йода, такие как хлорметильная, бромметильная, йодометильная, фторметильная, трихлорметильная, трифторметильная, дихлорметильная, дифторметильная, 2,2,2-трихлорэтильная, 2-галогенэтильная (например, 2-хлорэтильная, 2-фторэтильная, 2-бромэтильная или 2-иодэтильная), 2,2-дибромэтильная и 2,2,2-трибромэтильная группа; замещенные силилалкильные группы, в которых алкильная часть имеет значения (и ее примеры) даются выше, и силильная группа содержит до 3 заместителей, выбираемых из алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, и фенильные группы, которые являются незамещенными или имеют по крайней мере один заместитель, выбираемый из заместителей (а), значения и примеры которых даются выше, например, 2-триметилсилилэтильная группа; фенильные группы, в которых фенильная группа является незамещенной или замещенной, предпочтительно, по крайней мере одной алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, или ациламиногруппой, например, фенилтолильная или бензамидофенильная группы; фенильные группы, которые могут быть незамещенными, или содержать по крайней мере один из заместителей (а), значения и примеры которых даются выше, например, сама фенацильная группа или п-бромфенацильная группа; циклические и ациклические терпенильные группы, например, геранил, нерил, линалил, фитил, ментил /особенно м- и п-ментил/, туйил, карил, пинанил, борнил, норкарил, норпинанил, норборнил, ментенил, камфенил и норборненил; алкоксиметильные группы, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, и сама может быть замещена одной незамещенной алкоксигруппой, такой как метоксиметилгруппа, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил и метоксиэтоксиметил; алифатические ацилоксиалкильные группы, в которых ацильная группа, предпочтительно, представляет собой алканоильную группу, и более предпочтительно алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, и алкильная часть содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов, углерода, такие как ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, изобутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, 1-пивалоилоксиэтил, 1-ацетоксиэтил, 1-изобутирилоксиэтил, 1-пивалоилоилоксипропил, 2-метил-1-пивалоилоксипропил, 2-пивалоилоксипропил, 1-изобутирилоксиэтил, 1-изобутирилоксипропил, 1-ацетоксипропил, 1-ацетокси-2-метилпропил, 1-пропионилоксиэтил, 1-пропионилоксипропил, 2-ацетоксипропил и 1-бутирилоксиэтил; циклоалкилзамещенные алифатические ацилоксиалкильные группы, в которых ацильная группа, предпочтительно, представляет собой алканоильную группу, и, более предпочтительно, алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, циклоалкильный заместитель содержит от 3 до 7 атомов углерода, и алкильная часть содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, такие как циклогексилацетокси-метил, 1-(циклогексилацетокси)этил, 1-(циклогексилацетокси)-пропил, 2-метил-1-(циклогексилацетокси)пропил, циклопентилацетоксиметил, 1-(циклопентилацетокси)этил, 1-(циклопентилацетокси)пропил и 2-метил-1-(циклопентилацетокси)пропил; алкоксикарбонилоксиалкильные группы, особенно 1-(алкоксикарбонилокси)этильные группы, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6, и более предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, и алкильная часть содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, такие как 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил, 1-пропоксикарбонилоксиэтил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил, 1-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-изобутоксикарбонилоксиэтил, 1-втор-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-третбутоксикарбонилоксиэтил, 1-(1-этилпропоксикарбонилокси)этил и 1-(1,1-дипропилбутоксикарбонилокси)этил, и другие алкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых как алкоксигруппа, так и алкильная группа содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, такие как 2-метил-1-(изопропоксикарбонилокси)пропил, 2-(изопропоксикарбонилокси)пропил, изопропоксикарбонилоксиметил, трет-бутоксикарбонилоксиметил, метоксикарбонилоксиметил и этоксикарбонилоксиметил; циклоалкилкарбонилоксиалкильные группы и циклоалкилоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкильная группа содержит от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 7, атомов углерода, является моно- или полициклической и необязательно замещена по крайней мере одной (и предпочтительно только одной) алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода (например, выбранный из тех алкильных групп, примеры которых даются выше), и алкильная часть содержит от 1 до 6, предпочтительнее от 1 до 4, атомов углерода (например, выбрана из тех алкильных групп, примеры которых приведены выше), и наиболее предпочтительно, представляет собой метил, этил или пропил, например, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметил, 1-метилциклогексилоксикарбонилоксиметил, циклопентилоксикарбонилоксиметил, циклопентилкарбонилоксиметил, 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил, 1-циклогексилкарбонилоксиэтил, 1-циклопентилоксикарбонилоксиэтил, 1-циклопентилкарбонилоксиэтил, 1-циклопентилоксикарбонилоксиэтил, 1-циклогептилкарбонилоксиэтил, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметил, 1-метилциклопентилоксикарбонилоксиметил, 2-метил-1-(1-метилциклогексилкарбонилокси)пропил, 1-(1-метилциклогексилкарбонилокси)пропил, 2-(1-метилциклогексилкарбонилокси)пропил, 1-(циклогексилкарбонилокси)пропил, 2-(циклогексилкарбонилокси)пропил, 2-метил-1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропил, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропил, 2-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропил, 1-(циклопентилкарбонилокси)пропил, 2-(циклопентилкарбонилокси)пропил, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)этил, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропил, адамантилоксикарбонилоксиметил, адамантилкарбонилоксиметил, 1-адамнтилоксикарбонилоксиэтил и 1-адамантилкарбонилоксиэтил; циклоалкилалкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых алкоксильная группа имеет один циклоалкильный заместитель, причем циклоалкильный заместитель содержит от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 7, атомов углерода, и является моно- или полициклическим, например, циклопропилметилоксикарбонилоксиметил, циклобутилметоксикарбонилоксиметил, циклопентилметоксикарбонилоксиметил, циклогексилметоксикарбонилоксиметил, 1-(циклопропилметоксикарбонилокси)этил, 1-(циклобутилметоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилметоксикарбонилокси)этил и 1-(циклогексилметоксикарбонилокси)этил; терпенилкарбонилоксиалкильные и терепенилоксикарбониолксиалкильные группы, в которых терпенильная группа является такой, примеры которой приведены выше, и, предпочтительно, является циклической терпениальной группой, например, 1-(ментилоксикарбонилокси)этил, 1-(ментилкарбонилокси)этил, ментилоксикарбонилоксиметил, ментилкарбонилоксиметил, 1-(3-пинанилоксикарбонилокси)этил, 1-(3-пинанилкарбонилокси)этил, 3-пианилоксикарбонилоксиметил и 3-пинанилкарбонилоксиметил; 5-алкил или 5-фенил, в которых фенильная группа может быть замещена по крайней мере одним из (заместителей) (а), значения и примеры которых даются выше, (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкильные группы, в которых каждая алкильная группа (которые могут быть одинаковыми или разными) содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, например, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метил, (5-трет-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и 1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)этил; и другие группы, особенно группы, которые легко удаляются in vivo, такие как фталидил, инданил и 2-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензодиоксолиден-4-ил.

Особенно предпочтительными являются сложные алкилэфиры, особенно те, в которых алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода, такие как метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый, бутиловый и изобутиловый эфиры.

Соединения настоящего изобретения, в которых Y представляет собой атом водорода или группу формулы -A-COOH, могут также образовывать соли. Примерами таких солей являются соли щелочных металлов, таких как натрий, калий или литий: соли щелочноземельных металлов, таких как магний, барий или кальций; соли другого металла, такого как алюминий; соли аммония, соли органических оснований, такие как ось метиламина, диметиламина, триметиламина, диизопропиламина, гуанидина, аминогуанидина или дициклогексиламина; и соли аминокислот, таких как лизин или аргинин.

Соединения настоящего изобретения могут существовать в виде различных стереоизомеров, как показано формулой (А) в которой R, Ar, X и Y имеют установленные выше значения. Имеется три асимметричных атома углерода в формуле (A), которые помечены ^*1, ^*2 и ^*3. Хотя они все изображены здесь одной формулой, настоящее изобретение включает как отдельные, выделенные изомеры, так и смеси (в которых количество изомеров может быть одинаковым или разным), включая их рацематы. Когда используют стереоспецифическую технику синтеза, или используют в качестве исходных материалов оптически активные соединения, могут быть прямо получены отдельные изомеры; с другой стороны, если получают смесь изомеров, отдельные изомеры могут быть получены обычными техническими приемами разделения.

Из соединений изобретения предпочтительны те изомеры, в которых асимметричны атомы углерода, отмеченные ^*1 и ^*2, находятся в -конфигурации.

Соединения настоящего изобретения, в которых Y представляет собой атом водорода, могут также существовать в виде таутомеров. Соотношение между таутомерами показано на фиг. 1, где R, X и Ar имеют установленные выше значения.

Хотя все эти соединения изображены здесь одной формулой, настоящее изобретение включает как отдельные, выделенные изомеры, так и смеси (в которых количество изомеров может быть равным или различным).

(1) Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I) и их соли, в которых R представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; X представляет собой атомы кислорода или атом серы; Y представляет собой атом водорода или группу формулы -A-COOH, в которой A представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; Ar представляет собой арильную группу, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов углерода, или арильную группу, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов углерода, замещенную 1 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными, выбираемыми из группы, состоящей из заместителей (а), значения и примеры которых даются выше; и когда Y представляет собой группу формулы -A-COOH, их (C₁-C₄)-алкилэфиры.

(2) Более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I) и их соли, в которых R представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; X представляет собой атом кислорода или атом серы; Y представляет собой атом водорода или группу формулы -A-COOH, в которой A представляет собой метиленовую или этиленовую группу; и Ar представляет собой незамещенную фенильную группу, незамещенную нафтильную группу, или фенильную или нафтильную группу, замещенную 1 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или равными, выбираемыми из группы, состоящей из заместителей (а), значения и примеры которых даются выше; и, когда Y представляет собой группу формулы а-A-COOH, их (C₁-C₄)-алкилэфиры.

(3) Еще более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), в которых R представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; X представляет собой атом кислорода или серы; Y представляет собой атом водорода или группу формулы -CH₂-COOH; Ar представляет собой незамещенную фенильную группу, незамещенную нафтильную группу или фенильную группу, замещенную 1 5 заместителями, которые являются одинаковыми или разными, выбираемыми из группы, состоящей из заместителей (а'), значение которых установлены ниже; заместители (а') атомы галогена, трифторметильные группы, гидроксильные группы, алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, а алкоксильные группы, содержащие 1 или 2 атома углерода; и когда Y представляет собой группу формулы -CH₂-COOH, их (C₁-C₄)-алкилэфиры.

(4) Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), в которых P представляет собой метильную или этильную группу; X представляет собой атом кислорода или серы; Y представляет собой атом водорода или группу формулы -СН₂-COOH; Ar представляет собой фенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-бромфенил, 2-фторфенил, 3-трифторметилфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 3,5-дихлорфенил, 3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 3-хлор-4-фтор-фенил, 2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил, 3,5-диметил-4-гидроксифенил или 2-нафтил; и когда Y представляет собой группу формулы -CH₂COOH, их метиловый и этиловый эфиры.

Характерными примерами соединений настоящего изобретения являются такие соединения формулы (1 1) и формулы (1 2), в которых заместители имеют значения, соответствующие значениям в табл. 1 и табл. 2, приведенных ниже, т.е. табл. 1 относится к формуле (1 1), и табл. 2 относится к формуле (1 - 2). В таблицах использованы следующие аббревиатуры: Bu бутил Bu изобутил Bu трет-бутил Bu втор-бутил Et этил Me метил MeO метокси Np нафтил Ph фенил Pr пропил Pr изопропил Pn пентил Tfm трифторметил Из соединений, примеры которых приведены в табл. 1, 2 предпочтительными являются NN 5, 6, 7, 11, 12, 13, 19, 20, 27, 35, 48, 105, 106, 107, 111, 112, 113, 119, 120, 127, 135, и их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительными соединениями являются соединения NN 5, 7, 12, 13, 19, 27, 48, 105, 107, 112, 113, 119, 127 и 148 и их фармацевтически приемлемые соли.

Наиболее предпочтительными являются следующие соединения: 5) 3-{ 2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси] -1-метилэтил} -5-(3-хлорфенил)оксазолидин-2-он; 7) 3-{ 2-[4-(3-метоксикарбонилметил-2,4-диоксотиазолидин -5-илметил)фенокси]-1-метилэтил}-5-(3-хлорфенил)оксазолидин-2-он; 105) 3-{ 2-[4-(2,4 диоксотиазолидин-5-илметил)-фенокси] -1-метилэтил}-5-(3-хлорфенил)оксазолидин -2-тион; и 107) 3-{ 2-[4-(3-метоксикарбонилметил 2,4-диоксотиазолидин -5-илметил)фенокси]-1-метилэтил}-5-(3-хлорфенил)оксазолидин 2тион; и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены различными способами, хорошо известными для получения соединений такого типа. Например, в общем случае, они могут быть получены (a) взаимодействием соединения формулы (y) (в которой Ar и R имеют установленные выше значения, и y¹ представляет собой любую из групп, которые представляют y, и значения которых установлены выше, или группу, защищающую аминогруппу) с карбонилирующим или тиокарбонилирующим веществом; и (b) если желательно, отщеплением защитной группы от полученного в результате соединения; и (c) если желательно, осуществлением гидролиза, получения соли или эстерификации полученного соединения, чтобы получить соединение формулы (I) или его соль или сложный эфир.

Конкретнее, соединения настоящего изобретения могут быть получены по любому из способов с 1 до 5, которые описаны далее.

В приведенных на фиг. 2 формулах Ar, R, X, Y¹ и Z¹ имеют установленные выше значения. Когда y¹ представляет собой защищающую группу, такой защитной группой может быть, например, трифенилметильная группа (тритил).

Стадия 1 На этой стадии аминоспирт формулы (II) [Collins, J.Med. Chem. 13(1970) 674 вводят во взаимодействие с соединением формулы (III). Само соединение формулы (III) может быть получено с использованием обычных технических приемов, например посредством реакции галогеносодержащего производного ацетона с фенольным соединением.

Реакция аминоспирта формулы (II) с соединением формулы (III) может быть осуществлена, если желательно, в присутствии осушителя, такого как безводный карбонат натрия, безводный карбонат калия, безводный сульфат натрия, безводный хлорид кальция или безводный сульфат магния, или в присутствии молекулярного сита, или эта реакция может быть выполнена в отсутствии такого вещества. Реакцию обычно, и предпочтительно, осуществляют в присутствии растворителя. Нет каких-либо особых ограничений в отношении природы растворителя, который используют, при условии, что растворитель не оказывает вредного действия на реакцию или на участвующие в ней реагенты, и что он может растворять реагенты, по крайней мере частично. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид или четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; спирты, такие как метанол или этанол; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; сульфолан; или смесь любых двух или большего числа этих растворителей. Предпочтительно выполнять реакцию в присутствии углеводородного или спиртового растворителя, и наиболее предпочтительно в присутствии бензола. Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критическим параметром для изобретения. Вообще найдено, что удобно осуществлять реакцию при температуре от температуры при охлаждении льдом до температуры кипения с обратным холодильником используемого растворителя (если его используют), и предпочтительнее при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником. Время, необходимое для реакции, также может изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии, что реакцию осуществляют в описанных выше предпочтительных условиях, время реакции составляет от 0,5 до 10 ч, предпочтительнее от 1 до 5 ч, и наиболее предпочтительно от 1 до 3 ч.

Стадия 2 Образовавшееся в результате соединение формулы (IV) затем восстанавливают для получения соединения формулы (V).

Реакция восстановления может быть осуществлена путем проведения в контакт соединения формулы (IV) с подходящим восстановителем, или путем гидрирования соединения формулы (IV) в присутствии катализатора.

Когда реакцию осуществляют в присутствии восстановителя, ограничения в отношении природы используемого в этой реакции восстановителя отсутствуют. Примеры особенно подходящих восстановителей включают борогидриды металлов, особенно борогидриды щелочных металлов, такие как борогидрид лития, борогидрид натрия; или нитрийцианоборогидрид и алюмогидрид лития или диизобутилалюмогидрид, из которых предпочтительными являются борогидрид натрия и цианоборогидрид натрия. Количество восстановителя не является критическими параметром для реакции, хотя, в целях экономии, предпочтительно, чтобы это количество было бы по крайней мере эквимолярным по отношению к соединению формулы (IV). Вообще реакция нормально протекает при использовании от 1 до 50 молей, и предпочтительно при большом избытке, восстановителя на моль соединения формулы (IV). Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Отсутствуют какие-либо особые ограничения в отношении природы растворителя, который используется при условии, что растворитель не оказывает вредного действия на реакцию или на участвующие в ней реагенты, и что он может растворять реагенты по крайней мере частично. Примеры используемых растворителей включают углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол; или смесь любых двух или большего числа этих растворителей. Из этих растворителей предпочтительно использовать спирт. Реакция может иметь место в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критическим параметром изобретения. Вообще найдено, что удобно осуществлять реакцию при температуре между температурой охлаждения льдом и некоторым нагреванием, предпочтительно между температурой охлаждения льдом и 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции, природы реагентов и растворителя. Однако, при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, обрисованных в общих чертах выше, достаточное время может составлять, как правило, от 30 мин до нескольких суток, предпочтительно от 1 ч до 1 дня.

Когда восстановление осуществляют путем гидрирования в присутствии катализатора, используемый катализатор может быть любым катализатором, обычно для каталитического восстановления, и природа катализатора не является критической для настоящего изобретения. Примеры предпочтительных катализаторов палладий на активированном угле или оксид платины. Обычно реакцию осуществляют, предпочтительно, в присутствии растворителя, природа которого не является критическим параметром при условии, что растворитель не оказывает вредного действия на реакцию, и что он может растворять реагенты по крайней мере частично. Примеры подходящих растворителей включает простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды как диметилформамид, или диметилацетамид; спирты, такие как метанол, этанол или изо