Производные пиперазинкарбоновой кислоты, способы их получения и фармацевтическая композиция

Производные пиперазинкарбоновой кислоты, способы их получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Новые соединения изобретения представлены общей формулой в формуле R¹ представляет группу формулы -OR³ (где R³ представляет атом водорода или алкил); -NR⁴R⁵ (где R⁴ и R⁵ каждый представляет атом водорода, алкиk или алкоксигруппу); -NHCH(R⁶)COR⁷ (где R⁶ представляет атом водорода или алкил и R⁷ представляет алкил); -NHCH(R⁶)COOR⁸ (где R⁸ представляет алкил) или -NHCH(R⁶)CONR⁹R¹⁰ (где R⁹ и R¹⁰ каждый представляет атом водорода или алкил, или NR⁹R¹⁰ совместно представляет гетероциклическую группу) и R² представляет атом водорода, алкил или аралкил. Соединения обладают ингибирующей активностью по отношению к коллагеназе типа IV, вследствие чего применимы в качестве ингибиторов ангиогенезиса, инфильтрации рака и раковых метастаз. 4 с. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым производным пиперазинкарбоновой кислоты, обладающим прекрасной ингибирующей коллагеназу активностью.

Коллагеназа разрушает коллаген, являющийся основным компонентом соединительной ткани. Из существующих коллагеназ коллагеназы типа IV, разрушают коллаген типа IV, являющийся основным компонентом базальных мембран. Известно, что активность коллагеназ типа IV повышается в ходе развития кровеносных сосудов, сопровождающегося ростом раковой опухоли, и в ходе инвазии опухоли и появления метастаз и что такие ферменты играют важную роль в разрушении базальных мембран /William G. Steller Stevens on, Cancer and Meatstasis Reviews, т.9, 289-303 (1990)/. Соответственно, ингибитор коллагеназы может оказаться полезным для лечения и профилактики таких заболеваний.

К настоящему времени имеются сообщения о низкомолекулярных веществах, обладающих действием ингибиторов коллагеназы, в том числе пептидных соединениях, содержащих меркаптогруппу /Robert D. Gray, Hossain H. Saneii, Arno F. Spatola, Biochemical and Biophysical Research Communications, т.101, N 4, 1251-1258 (1981): Cnarles F. Vencill, Dawid Rashick, Katherine V. Crumley, Norikazu Nishino, James C. Powers, Biochemistry, т. 24, 3149-3157 1985)/; пептидных соединениях, содержащих карбоксильную группу /Jean Marie Delaisse, Wes Eeckhont, Chris tophez Sear, Alan Galloway, Keith McCullagh, Gilbert Vaes, Biochemical and Biophysical Research Communications, т. 133, 483-490 (1985)/; бензилоксикарбонил-пропиллейцил-гидроксамовую кислоту /William M. Moore, Curtis A. Spilburg, Biochemical and Biophysical Research Communications, т. 136, 390-395 (1986)/ и производные гидроксиламина (Патент Японии Kokai заявка Hei N 1-160997). Кроме того, как сообщается, соединение под шифром SC 44463 /Reuven Reich, Erik W. Thompson, Yukihi de Iwamoto, George R. Martin, James R. Deason, George C. Fuller, Ruth Miskin, Cancer Research, т. 48, 3307-3312 (1988)/, является сравнительно специфичным ингибитором относительно коллагеназ типа IV. В опытах на животных подтверждена ингибирующая активность SC 44463 в отношении раковых метастаз. Вышеуказанные соединения, однако, являются синтетическими, и до настоящего времени не нашли практического применения.

С другой стороны, тканевый ингибитор металлопротеиназы (ТИМП) и родственные ему вещества известны как ингибиторы коллагеназы белкового типа. Имеется возможность получить ТИМП в больших масштабах методами биотехнологии, но и до настоящего ТИМП не был внедрен в практику /A. J. P. Docherly, A. Lyons, B. J. Smith, E. M. Wright, P.E. Stephens, T. J. R. Harris, C. Murghy, J.J. Reynolds. Последовательность человеческого тканевого ингибитора металлопротеиназ и его принадлежность к эритроид-усиливающей активности. Nature, т. 318. 66-69 (1985)/.

Из фильтрата культуры актиномицетов выделен актинонин в виде соединения со строением гидроксиламинозамещенной 2-пентилянтарной кислоты. Это соединение, как сообщается, ингибирует при низких концентрациях аминопептидазу М /H.Umezawa, T. Acyagi, T. Tanaka, T. Suda, A. Okuyama, H. Naganawa, M. Hamada, T. Takenchi, J. Antibiotics, т. 38, 1629-1630 (1985)/, однако исследований о способности или неспособности этого соединения ингибировать коллагеназы типа IV не проводились.

Кроме того, из штамма, принадлежащего виду Streptomyces, выделен продукт естественного происхождения нижеследующего строения, для которого обнаружена антибактериальная активность и способность ингибировать коллагеназу /Kokai заявка на патент Японии Hei 3-157372) Кроме того, в заявке на патент Японии Kokai Hei 3-53891 приведена формула соединения и указано, что соединение проявляет антибактериальную активность, однако данных о его способности ингибировать коллагеназы типа IV не приводится.

Создатели настоящего изобретения упорно занимались изучением синтеза производных с улучшенной ингибирующей активностью по отношению к коллагеназам типа IV и исследованием фармакологической активности подобных производных. Эти исследования привели к открытию того, что новые производные матлистатина обладают прекрасной ингибирующей активностью по отношению к коллагеназам типа IV и что эти производные могут оказаться полезными ингибиторами развития кровеносных сосудов, ингибиторами инвазии раковой опухоли и ингибиторами раковых метастаз, в результате чего и появилось настоящее изобретение.

Соединения настоящего изобретения соответствуют общей формуле В вышеприведенной формуле R¹ представляет группу формулы: -OR³ (где R³ представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода), -NR⁴R⁵ (где R⁴ и R⁵ одинаковы или различны и каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, или алкоксигруппу, содержащую 1-4 атом углерода), -NCH(R⁶)COR⁷ (где R⁶ представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода, и R⁷ представляет алкил, содержащий 1-4 атома углерода), -NHCH(R⁶)COOR⁸ (где R⁶ принимает вышеуказанные значения и R⁸ представляет алкил, содержащий 1-4 атома углерода (или -NHCH(R⁶)CONR⁹R¹⁰ (где R⁶ принимает вышеуказанные значения, а R⁹ и R¹⁰ одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода, или NR⁹R¹⁰ совместно представляет гетероцикл) и R² представляет атом водорода, алкил, содержащий 3-16 атомов углерода, или аралкил, состоящий из возможно замещенного фенила и алкила, содержащего 1-4 атома углерода.

Однако те соединения, в которых R¹ представляет группу формулы -NHCH(R^6a)COR^7a (где комбинация R^6a и R^7a означает изобутил и метил или этил и втор-бутил) и R² представляет пентил, исключены.

В вышеприведенной формуле (I) термин "алкил", применяемый в связи с алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода и представленный R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ в объеме определения R¹, алкильного фрагмента алкоксигруппы, содержащей 1-4 атома углерода и представленной R⁴ и R⁵ и алкильного фрагмента, содержащего 1-4 атома углерода, аралкила, охватываемого определением R², означает алкил с прямой разветвленной цепью, содержащий 1-4 атома углерода, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, предпочтительно в случае R⁶, охватываемого объемом определений R¹, метил, изопропил, изобутил или втор-бутил, а в случае других R алкил, содержащий 1 или 2 атома углерода.

В вышеприведенной формуле (I) в тех случаях, когда R² представляет аралкил, примеры заместителей в фенильном фрагменте включают алкил, например метил или этил, алкоксигруппу, например метокси- или этоксигруппу, и атом галогена, например хлор или бром.

В указанной формуле (I) в тех случаях, когда R² представляет аралкил, рекомендуемые примеры полной аралкильной группы включают незамещенный бензил или фенэтил.

В указанной формуле (I) в тех случаях, когда R¹ представляет гетероцикл, совместно представленный NR⁹R¹⁰, примеры подобных гетероциклов включают азотсодержащие гетероциклы, например пирролидин-1-ил, имидазолин-1-ил, пиразолидин-1-ил, пиразолин-1-ил, пиперидиногруппу, пиперазин-1-ил и морфолиногруппу, предпочтительно пирролидин-1-ил, пиперидиногруппу и морфолиногруппу.

В указанной формуле (I) в тех случаях, когда R² представляет алкил, содержащий 3-16 атомов углерода, это означает алкил с прямой или разветвленной цепью, например н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, н-гептил, 1-метилгексил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 1-пропилбутил, 4,4-диметилбутил, н-октил, 1-метилгептил, 2-метилгектил, 3-метилгектил, 4-метилгептил, 5-метилгептил, 6-метилгептил, 1-пропилпентил, 2-этилгексил, 5,5-диметилгексил, н-нонил, 3-метилоктил, 4-метилоктил, 5-метилоктил, 6-метилоктил, 1-пропилгексил, 2-этилгептил, 6,6-диметилгептил, н-децил, 1-метилнонил, 3-метилнонил, 8-метилнонил, 3-этилоктил, 3,7-диметилоктил, 7,7-диметилоктил, ундецил, 4,8-диметилнонил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, 3,7,11-триметилдодецил, 1-метилпентадецил, 14-метилпентадецил или 13,13-диметилтетрадецил, предпочтительно алкил, содержащий 4-12 атомов углерода и более предпочтительно алкил, содержащий 6-10 атомов углерода.

Рекомендуются те соединения, в которых 2) R¹ представляет группу формулы -OR³ (где R³ представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода); -NR⁴R⁵ (где R⁴ и R⁵ одинаковы или различны и каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, или алкоксигруппу, содержащую 1-4 атома углерода ); -NHCH(R⁶)COR⁷ (где R⁶ представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода и R⁷ представляет алкил, содержащий 1-4 атома углерода) или -NHCH(R⁶)CONR⁹R¹⁰ (где R⁶ принимает вышеуказанные значения водорода, или алкил, содержащий 1-4 атома углерода, или NR⁹R¹⁰ совместно представляет гетероцикл) и R² представляет атом водорода, алкил, содержащий 3-16 атомов углерода, или аралкил, состоящий из возможно замещенного фенила и алкила, содержащего 1-4 атома углерода; 3) R¹ представляет группу формулы -OR³ (где R³ представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода); -NR⁴R⁵ (где R⁴ и R⁵ одинаковы или различны и каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода) или -NHCH(R⁶)COR⁷ (где R⁶ представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода, и R⁷ представляет алкил, содержащий 1-4 атома углерода) и R² представляет атом водорода, алкил, содержащий 3-16 атомов углерода, или аралкил, состоящий из возможно замещенного фенила и алкила, содержащего 1-4 атома углерода; 4) R¹ представляет группу формулы -NR⁴R⁵ (где R⁴ и R⁵ одинаковы или различны и каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода) и R² представляет алкил, содержащий 3-16 атомов углерода, или аралкил, состоящий из возможно замещенного фенила и алкила, содержащего 1 или 2 атома углерода, и 5) R¹ представляет группу формулы -NR⁴R⁵ (где R⁴ и R⁵ одинаковы или различны и каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода) и R² представляет алкил, содержащий 6-10 атомов углерода.

Соединения формулы (I) изобретения могут существовать в различных стереоизомерных формах вследствие наличия в них асимметрических атомов углерода, имеющих R- и/или S конфигурацию. Хотя все изомеры представлены здесь единственной формулой, настоящим изобретением охватываются не только смеси изомеров, но также и каждый индивидуальный номер.

Примеры соединений изобретений перечислены в таблице. Эти примеры не следует рассматривать, как ограничивающие изобретение.

В таблице применяемые сокращения имеют следующие значения: Me метил, Et этил, Pr пропил, iPr изопропил, sBu втор-бутил, iBu изобутил, Pen пентил, Hex гексил, Hep гептил, Oct октил, Dec децил, Ph фенил, PhE фенэтил, Am амил, Pyrd пирролидин-1-ил, Imid имидазолидин-1-ил, Pyzr пиразолидин-1-ил, Pyz пиразолин-1-ил, Pipe пиперидиногруппа, Pipr пиперазин-1-ил и Mor морфолиногруппа, Из перечисленных в таблице соединений рекомендуются соединения NN 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 33, 34, 35, 54, 55, 56, 60, 61, 62, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 73, 74, 82, 83, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 95, 101, 104 и 107. К более рекомендуемым соединениям относятся соединения NN 1, 2, 3, 5, 6, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 29, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 54, 55, 56, 60 и 64. К наиболее рекомендуемым соединениям относятся: N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)- пиперазинкарбоновой кислоты N-метиламид, N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксооктил/-(S)- пиперазинкарбоновой кислоты N-метиламид, N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксонил/-(S)- пиперазинкарбоновой кислоты N-метиламид, N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксодецил/-(S)- пиперазинкарбоновой кислоты N-метиламид, N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксододецил/-(S)- пиперазинкарбоновой кислоты N-метиламид, N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксо-4-фенилбутил/-(S)- пиперазинкарбоновой кислоты N-метиламид, N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)- пиперазинкарбоновой кислоты N, N-диметиламид, N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксооктил/-(S)- пиперазинкарбоновой кислоты N, N-диметиламид, N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксононил/-(S)- пиперазинкарбоновой кислоты N, N-диметиламид, N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксодецил/-(S)- пиперазинкарбоновой кислоты N, N-диметиламид, N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксододецил/-(S)- пиперазинкарбоновой кислоты N, N-диметиламид.

Соединения изобретения могут быть получены способом, иллюстрируемым схемой 1.

Так, соединения формулы (I) изобретения могут быть получены (I) реакцией соединения (a), являющегося ключевым промежуточным соединением, с соединением (b) в присутствии конденсирующего средства с получением соединения (c); (2) удалением защитной группы (B⁴) в соединении (c) с образованием соединения (d); (3) реакцией соединений (d) со спиртом или амином формулы: R¹H с последующим удалением защитной группы (B⁴), после чего полученный продукт вводят в реакцию с гидроксиламином формулы B⁶ONH₂ с получением соединения (e) и (4) удалением защитных групп A и B⁶.

В формулах на приведенной схеме 1 R¹ и R² принимают вышеуказанные значения, а значения A, B¹, B⁴ и B⁶ будут раскрыты позднее. Кроме того, способы получения соединений изобретения будут подробно разъяснены.

В формулах на схемах 2-6 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ принимают вышеуказанные значения; A представляет радикал для защиты аминогруппы (предпочтительно бензилоксикарбонил); B¹ представляет радикал для защиты карбоксигруппы (предпочтительно трет-бутил или бензил); B² представляет радикал для защиты карбоксигруппы (предпочтительно метил или этил); B³ представляет тризамещенный силил (предпочтительно триметилсилил); B⁴ представляет радикал для защиты карбоксигруппы (предпочтительно бензил, трет-бутил, трихлорэтил, трибромэтил); B⁵ представляет радикал для защиты аминогруппы (предпочтительно бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил или трихлорэтоксикарбонил); B⁶ представляет радикал для защиты гидроксигруппы (предпочтительно бензил) и представляет оптически активную 2-оксооксазолидинильную группу. Соединения (4) либо известны по работе MassaII C.M. Johnson M. Theobald C.J./J. Chem. Soc. Perkin I (1971) 1451/, либо могут быть синтезированы способами стадий 1a, 1b и 2, описанными ниже.

Стадия 1a Данная стадия включает гидролиз соединения (2), известного по работе Synthetic Communications 1988, 2225 в инертном растворителе в присутствии основания.

Нет особых ограничений на природу применяемого растворителя при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и до определенной степени растворяет исходные соединения. Примеры таких растворителей включают алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигороин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцеллозольв; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон и циклогексанон; нитросоединения, например нитроэтан или нитробензол; нитрилы, например ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, например формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорамид и сульфоксиды, например диметилсульфоксид и сульфолан, предпочтительно спирты.

На природу применяемого основания нет особых ограничений при условии, что тот может быть использован в качестве основания в обычных реакциях. Примеры подобных оснований включают карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, например гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидриды щелочных металлов, например гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия, и гидроксиды щелочных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария или гидроксид лития, предпочтительно гидроксиды щелочных металлов.

Реакцию обычно проводят при температуре 20-200^oC, предпочтительно при 50-130^oC.

Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходных соединений и растворителя, но обычно реакция заканчивается в интервале от 2 до 72 ч, предпочтительно 5-24 ч.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси, например отгонкой растворителя, переносом реакционной смеси в воду, подкислением неорганической кислотой, например соляной кислотой или серной кислотой, экстрагированием несмешивающимся с водой растворителем, например бензолом, эфиром или этилацетатом, и отгонкой из экстракта растворителя. Полученный в результате продукт обычно применяют в последующей реакции без дополнительной очистки, но при желании может быть очищен обычными способами, такими как хроматография или перекристаллизация.

Стадия b.

Данная стадия состоит в защите аминогруппы в 1-положении пиперазинкарбоновой кислоты, полученной на стадии 1a. Защиту проводят в инертном растворителе и получают соединение (3).

В качестве рекомендуемых радикалов для защиты аминогруппы рассматривается аралкилоксикарбонильные группы, например бензилоксикарбонил.

Реакция может быть осуществлена применением реактива для получения карбаматов (предпочтительно бензилоксикарбонилхлорида), являющегося продажным продуктом или который может быть легко получен, в инертном растворителе в присутствии основания. На природу применяемого растворителя нет особых ограничений при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и в какой-то степени растворяет исходные соединения. Примеры подобных растворителей включают: алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; спирты, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцеллозольв; воду и смеси воды с одним или несколькими из указанных растворителей, предпочтительно смеси воды и соответствующих спиртов.

На природу применяемого основания нет особых ограничений при условии, что то может быть использовано в качестве основания в обычных реакциях. Примеры таких оснований включают неорганические основания, в том числе карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, например гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидриды щелочных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария или гидроксид лития, и органические основания, например триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 5-диазабицикло /4,3,0/нон-5-ен (ДБН), 1,4-диазабицикло /2,2,2/октан (ДАБЦО) или 1,8-диазабицикло-/5,4,0-ундец-7-ен (ДБУ), предпочтительно гидроксиды щелочных металлов или органические основания.

Реакцию обычно проводят при температуре 0-50^oC, предпочтительно 0-20^oC.

Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходного соединения и растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение 1-24 ч, предпочтительно 1-3 ч.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси, например отгонкой растворителя, перемещением реакционной смеси в воду, подкислением неорганической кислотой, например соляной кислотой или серной кислотой, экстрагированием несмешивающимся с водой растворителем, например бензолом, эфиром или этилацетатом, и отгонкой растворителя из экстракта. Полученный в результате продукт обычно используют в последующей реакции без дополнительной очистки, но при желании продукт может быть очищен обычными способами, такими как хроматография или перекристаллизация.

Стадия 2 На данной стадии соединение (4) может быть получено (1) реакцией соединения (3) со спиртом формулы B¹OH (в частности, бензиловым спиртом или трет-бутиловым спиртом) в инертном растворителе в присутствии конденсирующего средства или (2) реакцией соединения (3) с этерифицирующим средством в инертном растворителе.

Для операции (1) природа применяемого растворителя особой роли не играет, при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и в какой-то степени способен растворять исходные соединения. Примеры рекомендуемых растворителей включают алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигороин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, например этилформат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединения, например нитроэтан или нитробензол; нитрилы, например ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, например формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорамид и сульфоксиды, например диметилсульфоксид или сульфолан, предпочтительно ароматические углеводороды, простые эфиры, галогенированные углеводороды, нитриды или амиды.

Примеры применяемых конденсирующих средств включают ди-(низший алкил)азодикарбоксилат-трифенилфосфин, например диэтилазодикарбонилат-трифенилфосфин; N-(низший алкил)-4-арилизоксазолий-3'-сульфонаты, например N-этил-5-фенилизоксазолий-3'-сульфонат; N, N'-дициклоалкилкарбодиимиды, например N, N'-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК); дигетерарилдиселиниды, например дипиридилдиселенид; фосфины, например диэтилфосфорилцианид (ДЭФЦ); арилсульфонилтриазолиды, например п-нитробензолсульфонилтриазолид; 2-галоген-1-(низший алкил)пиридинийгалогениды, например 2-хлорпиридиниййодид; диаридфосфорилазиды, например дифенилфосфорилазид; производные имидазола, например N,N'-карбодиимидазол (КДИ); производные бензотриазола, например 1-гидроксибензотриазол (ГОБТ); производные дикарбоксимида, например N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксимид (ГОНБ), и карбодиимиды, например 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (ЭДАПК), предпочтительно карбодиимиды (в частности, ДЦК и ДЭФЦ).

Реакцию обычно проводят при температуре 0-100^oC, предпочтительно 10-50^oC.

Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходных соединений и растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение 1-48 ч, предпочтительно 1-12 ч.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси, например отгонкой растворителя, перенесением реакционной смеси в воду, подкислением неорганической кислотой, например соляной кислотой или серной кислотой, фильтрованием нерастворимых веществ, экстрагированием несмешивающимся с водой растворителем, например бензолом, эфиром или этилацетатом, отгонкой растворителя из экстракта. Полученный в результате продукт обычно применяют в последующей реакции без дополнительной очистки, но при желании продукт может быть очищен обычными способами, такими как хроматография или перекристаллизация.

В операции (2) целевое соединение может быть получено в реакции с этерифицирующим средством, предпочтительно изобутеном в инертном растворителе и в присутствии кислоты.

Примеры применяемых растворителей включают алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир, ароматические углеводороды, например бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, например этилформат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон и циклогексанон; нитросоединения, например нитроэтан или нитробензол; нитрилы, например ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, например формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорамид, и сульфоксиды, например диметилсульфоксид или сульфолан, предпочтительно простые эфиры (в частности, диоксан).

На природу применяемого кислотного катализатора нет особых ограничений при условии, что тот может быть использован в качестве кислотного катализатора в обычных реакциях. Рекомендуемые примеры подобных кислот включают кислоты Бронстеда, в их числе неорганические кислоты, например хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, перхлорная кислота или фосфорная кислота, и органические кислоты, например уксусная кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота, трифторуксусная кислота или трифторметансульфоновая кислота, или кислоты Льюиса, например хлористый цинк, четыреххлористое олово, треххлористый бор, трехфтористый бор или трехбромистый бор, предпочтительно неорганические кислоты и более предпочтительно сильные неорганические кислоты (в частности, хлористоводородная кислота).

Реакцию обычно проводят при температуре 0-50^oC, предпочтительно 0-25^oC.

Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходных соединений и растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение 1-48 ч, предпочтительно 1-24 ч.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси, например, отгонкой растворителя, перенесением реакционной смеси в воду, экстрагированием смеси несмешивающимся с водой растворителем, например бензолом, эфиром и этилацетатом и отгонкой растворителя из экстракта. Полученный в результате продукт обычно применяют в последующей реакции без дополнительной очистки, но при желании продукт может быть очищен обычными способами, например хроматографией или перекристаллизацией.

Стадия 3 На данной стадии соединение (6) может быть получено (1) реакцией активированного производного (т.е. галогенангидрида кислоты или ангидрида кислоты) малоновой кислоты (5) с соответствующим спиртом формулы B²OH (в частности, метанолом или этанолом) в присутствии основания или (2) реакцией малоновой кислоты (5) с соответствующим спиртом формулы B²OH в присутствии конденсирующего средства.

На природу применяемого в операции (1) растворителя нет особых ограничений при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и способен в какой-то степени растворять исходные соединения. Примеры подобных растворителей включают алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, например этилформат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединения, например нитроэтан или нитробензол; нитрилы, например ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, например формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорамид, и сульфоксиды, например диметилсульфоксид или сульфолан, предпочтительно спирты, ароматические углеводороды и галогенированные углеводороды.

В качестве галогенной части применяемого галогенангидрида кислоты во внимание принимаются хлор, бром или йод, предпочтительно хлор или бром.

Природа применяемого в реакции основания решающей роли не играет при условии, что оно может быть использовано в качестве основания в обычных реакциях. Примеры таких оснований включают неорганические основные соли, в том числе карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия ил карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, например гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидриды щелочных металлов, например гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия, и гидроксиды щелочных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария или гидроксид лития, или органические основания, например триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин-4-(N,N-диметиламино)пиридин, N, N-диметиланилин, N, N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло /4,3,0/нон-5-ен (ДБН), 1,4-диазабицикло/2,2,2/октан (ДАБЦО) или 1,8-диазабицикло/5,4,0-ундец-7-ен (ДБУ), предпочтительно гидроксиды щелочных металлов или органические основания.

Реакцию обычно проводят при температуре 0-60^oC, предпочтительно 0-30^oC.

Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходных соединений и растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение 1-24 ч, предпочтительно 1-6 ч.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси, например отгонкой растворителя, перенесением реакционной смеси в воду, подкислением смеси неорганической кислотой, например соляной кислотой или серной кислотой, экстрагированием смеси несмешивающимся с водой растворителем, например бензолом, эфиром или этилацетатом, и отгонкой растворителя из экстракта. Полученный в результате продукт может быть использован в последующей реакции без дополнительной очистки, но при желании продукт может быть очищен обычными способами, например хроматографией или перекристаллизацией.

Природа применяемого в операции (2) растворителя особой роли не играет при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и способен в определенной степени растворять исходные соединения. Примеры подобных растворителей включают алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, например этилформат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединения, например нитроэтан или нитробензол; нитрилы, например ацетонитрил или изобутиронитрил, и амиды, например формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорамид, предпочтительно галогенированные углеводороды (в частности, дихлорметан), простые эфиры (в частности, тетрагидрофуран) или ароматические углеводороды (в частности, бензол).

Рекомендуемые примеры применяемых конденсирующих средств включают ДЦК (дициклогексилкарбодиимид), КДИ (N,N'-карбонилдиимидазол), ДФФА (дифенилфосфорилазид), ГОБТ (1-гидроксибензотриазол), ГОНБ (N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксамид) и ЭДАПК (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид/.

В случае применения конденсирующего средства реакция протекает более эффективно при ее проведении в сочетании с удаляющим кислоту агентом.

Рекомендуемые примеры применяемых удаляющих кислоту агентов включают органические амины, например диметиламинопиридин или пирролидинопиридин. В случае применения конденсирующих средств реакция ускоряется при использовании указанных аминов.

Реакцию обычно проводят при температуре 0-60^oC, предпочтительно 0-30^oC.

Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходных соединений и растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение 1-48 ч, предпочтительно 1-12 ч.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси и очищено сочетанием различных способов очистки. Один из примеров таких методик включает перенесение реакционной смеси в воду, добавление несмешивающегося с водой растворителя, например бензола, эфира или этилацетата, фильтрование нерастворимых веществ при их наличии, отделение слоя органического растворителя, промывание экстракта разбавленной соляной кислотой или водным раствором гидрокарбоната натрия и, наконец, отгонку растворителя. Полученное в результате целевое соединение при необходимости может быть очищено обычными средствами, например адсорбционной или ионообменной хроматографией на различных носителях, таких как активированный уголь или силикагель; гель-фильтрацией через сефадекс или перекристаллизацией из органического растворителя, такого как эфир, этилацетат или хлороформ.

Стадия 4 На данной стадии соединение (7) может быть получено реакцией соединения 6 с алкилгалогенидом формулы R²X (X представляет атом галогена, предпочтительно хлор или бром) в инертном растворителе и в присутствии основания.

На природу применяемого растворителя нет особых ограничений при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и способен в определенной степени растворять исходные соединения. Примеры подобных растворителей включают алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, например этилформат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцеллозольв; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединения, например нитроэтан или нитробензол; нитрилы, например ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, например формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорамид и сульфоксиды, например диметилсульфоксид или сульфолан, предпочтительно простые эфиры (в частности, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран), амиды (в частности, диметилформамид).

Природа п