Способ получения замещенных 5-арил-пиримидинов

Способ получения замещенных 5-арил-пиримидинов

Реферат

 

Сущность изобретения: продукт- замещенные 5-арилпиримидины общей формулы , или их соли, где значения R¹-R⁸ обеспечивают получение соединений, выбранных из группы 2,4- диамино-5-(3,5-дихлофенил)-6-трифтортметилпиримидин, 2,4-диамино-6-метил-5-(2,3-трихлорфенил)пиримидин и другие. Реагент 1: соединение формулы Реагент 2: соединение формулы или формулы Условия реакции: с последующим снятием, при необходимости, защитных групп, с превращением полученных продуктов в свободное основание или соль. 3 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к ряду замещенных 5-арилпиримидинов, к способам их получения, к фармацевтическим средствам, содержащим эти соединения, и к их использованию в терапии, в особенности при лечении определенного круга заболеваний и расстройств центральной нервной системы (ЦНС).

Глутамат является возбуждающей аминокислотой, которая действует как нейротрансмиттер. Однако, когда его внеклеточная концентрация достаточно высока, глутамат действует как мощный нейротоксин, способный убивать нейроны центральной нервной системы (Ротман и Олни (1986), Prog. Brain. Res. 63, 69). Нейротоксическое действие глутамата имеет место при ряде болезней и расстройств центральной нервной системы, включая церебральное ишемическое нарушение, и хронические нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, расстройства двигательной системы и хорея Гентингтона (Meldrum Clinical Science (1985) 68, 113-122). Кроме того, глутамат принимает участие в других неврологических расстройствах, таких как эпилепсия, миниакальная депрессия, депрессия, шизофрения, неврологический синдром высокого давления, хронические боли, невралгия тройничного нерва и мигрень.

В Европейской патентной заявке N 89312723.3 (ЕР-А-0372934) раскрывается класс родственных соединений, которые представляют собой замещенные фенилпиримидины, используемых для производства медикаментов для лечения или предотвращения болезней или расстройств ЦНС у млекопитающих.

Изобретение обеспечивает возможность получения соединений, выбранного из нижеследующей группы, а также солей этих соединений: 1. 2,4-диамино-5-(3,5-дихлорфенил)-6-трифторметилпиримидин; 2. 2,4-диамино-6-метил-5-(2,3,6-трихлорфенил)примидин; 3. 2,4-диамино-5-(4-амино-2,3,5-трихлорфенил)пиримидин; 4. 4-амино-2-(4-метил-1-пиперазинил)-6-метил-5-(3,4,5-трихлорфенил)пиримидин; 5. 2,4-диамино-5-(3,4,5-трихлорфенил)-6-метилпиримидин; 6. 4-амино-2-диэтиламино-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин; 7. 4-амино-2-(2-изопропиламино)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин; 8. 4-амино-5-(3,5-дихлорфенил)-2-(4-метил-1-пиперазинил)-пиримидин; 9. 2,4-диамино-5-(4-иод-2,3,5-трихлорфенил)пиримидин; 10. 4-амино-2-(4-метил-4-оксид-1-пиперазинил) -5-(2,3,5-трихлорфенил)-6-трифторметилпиримидин; 11. 4-амино-5-(3,5-дихлорфенил)-6-метоксиметил-2-(4-метил-1-пиперазинил)пиримидин; 12. 2,4-диамино-5[4-(N, N-диметилсульфамоил)-2,3,5-трихлорфенил]пиримидин; 13. 2-амино-5-(2,3-дихлорфенил)-4-(1-пиперидинил)пиримидин; 14. 4-амино-5-(3,5-дихлорфенил-2-(4-метил-1-пиперазинил)-6-трифторметилпиримидин; 15. 2,4-диамино-5-(2,3,4,5-тетрахлорфенил)пиримидин; 16. цис-4-амино-2-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин; 17. 4-амино-2-(4-н-пропил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин; 18. 4-амино-2-(4-метил-4-оксид-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин; 19. 2,4-диамино-5-(3,5-дихлор-2-нитрофенил)-6-метилпиримидин; 20. 2-амино-5-(2,3-дихлорфенил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)пиримидин; 21. 2-амино-5-(2,3-дихлорфенил)-4-(N-морфолино)пиримидин; 22. 4-амино-2-(4-бензил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин; 23. 4-амино-2-(N-морфолино)-5-(3,5-дихлорфенил)-6-метилпиримидин; 24. 4-амино-2-(N-морфолино)-5-(3,5-дихлорфенил)-6-трифторметил-пиримидин; 25. 2,4-диамино-5-(3,5-дихлор-4-аминофенил)пиримидин; 26. 2,4-диамино-5-(3,5-дихлор-4-аминофенил)-6-метилпиридимин; 27. 2,4-диамино-5-(3,5-дихлор-4-аминофенил)-6-трифторметилпиримидин; 28. 4-амино-2-(4-н-бутил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин; 29. 4-амино-2-(4-этил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин; 30. 4-амино-2-(4-изопропил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин; 31. 4-амино-2-(4-циклопропил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлотрфенил)пиримидин; 32. 4-амино-2-(4-этил-1-пиперазинил)-5-(3,5 -дихлорфенил)-6-трифторметилпиримидин; 33. 4-амино-2-(4-изопропил-1-пиперазинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-6-трифторметилпиримидин; 34. 4-амино-2-(4-циклопропил-1-пиперазинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-6-трифторметилпиримидин; 35. 4-амино-2-(4-метил-1-пиперазинил)-5- (2,4,5-трихлорфенил)-пиримидин.

Изобретение обеспечивает также возможность получения определенных групп соединений, которые охватывают некоторые соединения, перечисленные выше. В соответствии с этим изобретение обеспечивает получение первой группы соединений формулы (I) и их солей.

где R¹ и R², которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой группу -NR¹³R¹⁴, в которой R¹³ и R¹⁴ могут независимо друг от друга представлять собой атом водорода или алкильный радикал, или, будучи взятыми вместе с атомами азота, с которым они соединены, могут образовывать гетероциклическое ядро, которое может содержать в качестве заместителей одну или несколько алкильных или аралькильных групп, а также может содержать еще один гетероатом, например N-морфолино, N-пиперазинил, N-4-((C_1-4алкил)-пиперазин-1-ил; R³ представляет собой атом водорода, галогеноалкильную (например трифоторметильную), алкоксиметильную (например метоксиметильную), C_1-4 алкильную группу; R⁴ представляет собой атом водорода, нитрогруппу или атом галогена; R⁵ представляет собой атом водорода или атом галогена; R⁶ представляет собой атом водорода, атом галогена, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу; R⁷ представляет собой атом водорода или атом галогена; R⁸ представляет собой атом водорода или атом галогена.

Согласно одному варианту соединений формулы (I), R¹ представляет собой аминогруппу, N-алкиламиногруппу, N,N-диалкиламиногруппу, N-морфолино, N-пиперазинильную группу, N-4-алкилпиперазин-1-ильную группу, или N-4-(арилалкил)пиперазин-1-ильную группу; R² представляет собой аминогруппу, -морфолиногруппу, или N-пиперидиновую группу.

Изобретение также обеспечивает получение второй группы соединений, отвечающих формуле (I), и их солей, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁸ имеют определенные выше значения, и каждая из групп R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой атом хлора или иода.

Изобретение также обеспечивает получение третьей группы соединений, отвечающих формуле (I), и их солей, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁸ имеют определенные выше значения, R⁶ представляет собой аминогруппу, а R⁵ и R⁷ атомы хлора.

Изобретение также обеспечивает получение четвертой группы соединений, отвечающих формуле (I), и их солей, где R¹, R², R³ и R⁶ имеют определенные выше значения, R⁴ и R⁸ представляют собой атомы водорода, R⁵ и R⁷ представляют собой атомы хлора при условии, что, когда R⁶ представляет собой атом водорода, R² представляет собой аминогруппу и R¹ представляет собой аминогруппу или N-метилпиперазинильную группу, R³ является группой, отличной от метильной или меткосиметильной группы.

Особенно предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются: 2,4-диамино-5-(4-амино-2,3,5-трихлорфенил)пиримидин; 4-амино-5-(3,5-дихлорфенил)-2-(4-метил-1-пиперазинил)пиримидин; 4-амино-2-(4-н-пропил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин; 4-амино-2-(4-этил-1-пиперазинил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин, а также соли этих соединений.

Вышеназванные соединения являются эффективными ингибиторами внеклеточного выделения глутамата и обладают пренебрежимо малой активностью в отношении фермента дигидрофолатпредуктазы. Было показано, что второе из названных соединений обладает большим периодом полураспада в организме крыс.

Изобретение охватывает определенные выше соединения, т.е. соединения, конкретно поименованные выше, и соединения формулы (I), в виде солей, особенно солей присоединения кислоты. Предпочтительные соли присоединения кислоты включают соли, образованные как с органическими, так и с неорганическими кислотами. Такие соли присоединения кислоты обычно являются фармакологически приемлемыми кислотами, могут быть использованы при получении и очистке рассматриваемых соединений. Предпочтительные соли включают соли, полученные присоединением хлористоводородной, бромистоводородной, серной, лимонной, винной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, янтарной, щавелевой, фумаровой, малеиновой, щавелево-уксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, пара-толуолсульфоновой, бензолсульфоновой и изотионовой кислот. Соли соединений согласно настоящему изобретению можно получить реакцией соответствующего соединения в виде свободного основания с соответствующей кислотой.

Соединения согласно изобретению можно использовать для лечения или профилактики млекопитающих от нейродегенеративных или других неврологических расстройств центральной нервной системы, этиология которых включает в себя избыточное выделение нейротрансмиттера глутамата.

Такие расстройства могут быть или острыми, или хроническими. Острые состояния включают в себя ишемические нарушения, которые могут возникать в силу различных причин, включая приступ, остановку сердца, оперативное вмешательство на сердце, связанное с шунтированием коронарных сосудов, неонатальную гипоксию и гипогликемию, а также вследствие физического повреждения или травмы спинного или головного мозга. Хронические расстройства включают болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, оливомостомозжечковую атрофию и расстройства двигательной системы. Другие неврологические состояния, которые можно лечить соединениями согласно настоящему изобретению, включают депрессию, маниакальную депрессию, шизофрению, хронические боли, эпилепсию, невралгию тройничного нерва и мигрень.

Согласно следующей отличительной особенности, данное изобретение обеспечивает способ лечения или профилактики у млекопитающих, включая человека, нейродегенеративных или других неврологических расстройств центральной нервной системы, этиология которых включает в себя избыточное выделение нейротрансмиттера глутамата, включающий введение указанному млекопитающему нетоксичного эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению, определенного выше.

Изобретение обеспечивает также получение вышеопределенных соединений согласно настоящему изобретению, используемых в терапии, в особенности для лечения или профилактики нейродегенеративных или других неврологических расстройств центральной нервной системы, этиология которых включает в себя избыточное выделение нейротрансмиттера глутамата. Далее, изобретение обеспечивает использование вышеопределенных соединений согласно настоящему изобретению в производстве медикаментов, используемых для лечения или профилактики нейрдегенеративных или других неврологических расстройств центральной нервной системы, этиология которых включает в себя избыточное выделение нейротрансмиттера глутамата.

Хотя соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться в виде индивидуальных химических веществ, предпочтительно применять их в виде фармацевтических составов (композиций). Согласно настоящему изобретению, эти составы включают в себя соединение или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и, возможно, другие терапевтические ингредиенты. Носитель (носители) должен быть приемлемым в смысле совместности с другими ингредиентами состава и в смысле отсутствия вреда для реципиента.

Составы представляют собой композиции, пригодные для орального, парентерального (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное и внутривенное), ректального и местного (включая дермальное, трансбуккальное и подъязычное) введения, хотя наиболее удобный способ может зависеть, например от характера расстройства и состояния реципиента. Составы могут быть приготовлены в виде единичных дозировок с помощью любого известного в фармацевтике способа. Все способы включают в себя стадию совмещения вышеопределенного соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли этого соединения ("активный ингредиент") и носителя, который представляет собой один или несколько дополнительных ингредиентов. Как правило, составы готовят смешением активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями, или с теми и другими с получением однородной смеси с последующим формованием полученного продукта, если в этом есть необходимость.

Составы согласно настоящему изобретению, приспособленные для орального введения, могут представлять собой отдельные единицы, такие как капсулы, крахмальные капсулы или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; порошки или гранулы; растворы или суспензии в воде или в неводных жидкостях; или жидкие эмульсии типа эмульсии масла в воде или эмульсии воды в масле. Активный ингредиент может также быть приготовлен в виде болюсов, электуария или пасты.

Таблетки могут быть изготовлены прессованием или формованием, возможно, вместе с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессование таблетки можно приготовить прессованием с помощью подходящего устройства активного ингредиента, находящегося в форме, способной свободно течь, такой как, например, порошок или гранулы, который может быть смешан со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Сформованные таблетки могут быть приготовлены формованием в подходящем аппарате смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут иметь покрытие и могут быть приготовлены в такой форме, которая обеспечивает медленное или контролируемое выделение из них активного ингредиента.

Составы для парентерального введения представляют собой стерильные водные и неводные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты и растворители, которые делают состав изотоническим с кровью предполагаемого реципиента; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители. Составы могут быть помещены в контейнеры для единичных дозировок или в контейнеры, предназначенные для нескольких дозировок, например в герметичные ампулы и пузырьки, и могут храниться в лиофилизованном состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед употреблением. Растворы и суспензии для экстренных инъекций можно приготовлять из стерильных порошков, гранул и таблеток вышеописанного типа.

Составы для ректального введения могут представлять собой суппозитории с обычными носителями, такими как масло какао или полиэтиленгликоль.

Составы для местного применения через рот, например трансбуккального или подъязычно, представляют собой лепешки, содержащие активный ингредиент в корригентной матрице из, например сахара и акации или трагаканта, и пастилки, содержащие активный ингредиент в матрице из, например желатина и глицерина или сахара и акации.

Предпочтительными формами единичных дозировок являются формы, которые содержат эффективную дозу или соответствующую ее часть, указанную ниже, активного ингредиента.

Следует иметь в виду, что, кроме ингредиентов, конкретно упомянутых выше, составы могут содержать другие агенты, известные в данной области техники, которые имеют отношение к типу рассматриваемого состава, например составы для орального введения могут содержать корригенты.

Таблетки или другие формы, представляющие собой отдельные дозировочные единицы, могут содержать такое количество соединения согласно данному изобретению, которое является эффективным в такой дозе или в виде нескольких таких доз, например единицы могут содержать от 5 до 500 мг, обычно от 10 мг до 250 мг.

Соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно используют для лечения болезней и расстройств ЦНС с помощью орального введения или инъекции (интрапарентеральной или подкожной). Точное количество соединения, вводимое пациенту, определяется лечащим врачом. Используемая доза зависит от ряда факторов, включая возраст и пол больного, конкретное заболевание, подлежащее лечению, и степень его тяжести. Так, например, при лечении пациента, страдающего эпилепсией, уровень доз, как правило, является гораздо меньшим, чем при лечении пациента после приступа для смягчения церебрального ишемического повреждения. Способ введения также, как правило, меняется в зависимости от состояния и его тяжести.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены орально или путем инъекций в дозе от 0,1 до 30 мг/кг в день. Интервал доз для взрослых пациентов составляет, как правило, от 8 до 2400 мг/день, и предпочтительно от 35 до 1050 мг/день. Поскольку определенные соединения согласно настоящему изобретению являются долгодействующими, можно предпочтительно вводить их первоначально в дозе от 70 до 2400 мг в первый день, после чего снижать дозу до уровня от 20 до 1200 мг в последующие дни.

В клинической практике долгодействующие соединения являются предпочтительными, поскольку в этом случае легче управлять лечением. В случае хронического заболевания их можно вводить без вливания; при этом размеры прямого медицинского вмешательства минимальны; в случае острых заболеваний требуемое состояние пациента поддерживается при уменьшении ежедневных дозировок. С другой стороны, соединения, действующие короткое время, позволяют врачу контролировать фармакологический эффект соединения с высокой точностью, поскольку такие соединения быстро выводятся из центральной нервной системы.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены любыми путями, известными и используемыми в данной области техники для получения аналогичных соединений (например, АС, т.73, (1951) 3763-70).

Все соединения 1-35, приведенные выше, отвечают формуле (I); заместители R¹ R⁸ в этих соединениях имеют соответствующие значения, очевидные из названий соединений. В последующем описании способа термин "соединение формулы (I)" относится к одному из соединений 1-35, определенных выше, или к одной из четырех групп соединений формулы (I), которые также определены выше.

В соответствии с первым общим способом (A), соединения формулы (I) или соли присоединения этих соединений могут быть получены реакцией соответствующего соединения формулы (II).

или его соли, с соответствующим соединением формулы (III) где заместители R¹ и R³-R⁸ принимают значения, соответствующие соединениям формулы (I); Y представляет собой цианогруппу, карбоксильную, карбонильную или алкоксикарбонильную группу; и L представляет собой уходящую группу; любое из соединений формул (II) и (III) или оба эти соединения могут быть использованы в виде их защищенных производных; с последующем удалением, если это необходимо, любой защищающей группы.

Примеры подходящих уходящих групп включают в себя алкоксигруппы, например C_1-4 алкоксигруппы, алкилтиогруппы, например C_1-4 алкилтиогруппы, атом галогена, или аминогруппу, возможно, содержащую заместители, например группу формулы NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ могут быть одинаковыми или разными и выбираются из группы, состоящей из атома водорода, алкильного, арильного и арилалкильного радикалов, или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероциклическое ядро, которое может быть замещенным одной или несколькими алкильными группами, а также может содержать еще один гетероатом. Предпочтительно в формуле (III) представляет собой алкилтиогруппу или группу -NR⁹R¹⁰, например анилино-, морфолино-, C_1-4 алкиламино- или бензиламиногруппу.

Реакцию между соединениями формул (II) и (III) предпочтительно проводят в неводном растворителе, например в спирте, таком как, например этанол, при повышенных температурах (например от 50 до 110^oС). Соединение формулы (II), как правило, используют в форме соли, например соли с иодистоводородной кислотой; в этом случае реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как алкоголят, например этилата натрия, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником. Когда соединение формулы (II) используют в форме свободного основания, добавление другого основания может быть необязательным.

В соответствии с вторым общим способом (B), соединение формулы (I) или его соль присоединения, можно получить реакцией соединений формулы (II) или его соли с соединением формулы (IV) где заместители R¹ и R³-R⁸ имеют значения, соответствующие соединениям формулы (I), и Y имеет то же значение, что и в общем способе (A); любое из соединений формул (II) и (IV) или оба эти соединения могут быть использованы в форме их защищенных производных; с последующим удалением, если это необходимо, любой из присутствующих защищающих групп.

Реакцию предпочтительно проводят в неводном растворителе, например в спирте, таком как, например этанол, при повышенных температурах, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником.

В соответствии с третьим общим способом (C), соединения формулы (I) или их соли присоединения можно получить реакцией соединения формулы (II) или его соли с соединением формулы (V) где заместители R¹ и R³-R⁸ имеют значения, соответствующие соединениям формулы (I); Y имеет то же значение, что и в случае общего способа (A); и каждая из группы R¹¹ и R¹² представляет собой алкильный радикал или, взятые вместе, эти две группы образуют группу формулы (CR₂)_n, в которой n принимает значения от 2 до 4 и каждый R независимо от другого представляет собой атом водорода или алкильный радикал; любое из соединений формул (II) и (V) или оба эти соединения могут быть использованы в форме их защищенных производных; с последующим удалением, если это необходимо, любой из присутствующих защищающих групп.

Реакцию можно проводить в неводном растворителе, например в этаноле, при кипячении с обратным холодильником. Соединение формулы (II), как правило, используют в форме соли, такой как, например соль с иодистоводородной кислотой, в этом случае реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как алкоголят, например в присутствии этилата натрия. Когда соединение (II) используют в форме свободного основания, добавление другого основания необязательно.

В соответствии с четвертым общим способом (D), соединения формулы (I) можно получить дигидрогенизацией соответствующего дигидропиримидина или его защищенного производного, с последующим удалением, если это необходимо, любой присутствующей защищающей группы. Дегидрогенизацию можно проводить в стандартных условиях, например, так, как это описано в J. Chem. Soc. 1956, 1019.

B соответствии с пятым общим способом (E), соединения формулы (I), в которых R⁴ и/или R⁶ представляет собой аминогруппу, можно получить восстановлением соответствующего соединения, в котором R⁴ и/или R⁶ представляет собой нитрогруппу. Могут быть использованы стандартные условия восстановления для системы оксид платины (катализатор), уксусная кислота, газообразный водород.

Соединения, в которых заместитель, например R⁴ и/или R⁶ представляет собой аминогруппу, могут быть превращены в соединения с другими заместителями R⁴ и/или R⁶, например через диазониевую соль.

Соединения, в которых заместитель, например R³, представляет собой алкильный радикал, можно превратить в соответствующее соединение, в котором заместитель представляет собой пергалогенированный алкильный радикал или галогенированный алкильный радикал, реакцией с соответствующим галогеном или N-галогенсукцинимидом в подходящем растворителе, таком как, например уксусная кислота.

Соединение формулы (I), в котором заместитель, например R⁴ и/или R⁶, представляет собой нитрогруппу, можно получить нитрованием соответствующего соединения, в котором R⁴ и/или R⁶ представляет собой атом водорода. Реакцию можно проводить, используя стандартные условия нитрования.

Следует иметь в виду, что различные другие превращения соединений формулы (I) друг в друга можно осуществить, если это требуется, с использованием стандартных методик.

Соединения формулы (I) могут быть выделены в форме свободных оснований или в форме солей присоединения. Соединение формулы (I) в форме свободного основания можно превратить в соль присоединения кислоты стандартными методами, например реакцией свободного основания с соответствующей кислотой в среде подходящего растворителя. Аналогично, одну соль присоединения можно превратить в другую соль присоединения стандартными методами.

Соединения формулы (II) можно получить известными способами (например, J. Amer.Chem.Soc. 1951, 73, 3763-3770), например реакцией соединения формулы (IV) с диазометаном или с алкилортоэфирами (J.Amer. Chem. Soc, 1952, 74, 1310-1313), или конденсацией с амином. Соединения формулы (IV) могут быть получены известными способами (J.Amer.Chem. Soc, 1951, 73, 3763-3770).

Соединения формулы (III), в которых R¹ представляет собой пиперазинильную или алкилпиперазинильную группу, также могут быть получены стандартными методами, например реакцией соединения формулы (III), в котором R¹ представляет собой алкилтиогруппу, с соответствующим амином, например с N-метилпиперазином. Реакцию предпочтительно проводят при комнатной температуре в среде подходящего растворителя, такого как, например вода.

Дигидропиримидины, соответствующие пиримидинам формулы (I), можно получить реакцией соединения формулы (III), в котором представляет собой водород, с соединением формулы (II).

Пример 1. 2,4-диамино-5-(3,5-дихлорфенил)-6-трифторметилпиримидин.

(1) 3,5-Дихлорфенилацетонитрил.

Смесь 3,5-дихлорбензилового спирта (Aldrich, 25 г, хлористого тионила (100 мл) и ДМФА (0,5 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме, остаток переносят в эфир, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 3,5-дихлорбензилхлорид в виде легкого твердого вещества желтого цвета, которое используют без дальнейшей очистки. 28 г, т.пл. 32-36^oC.

К интенсивно перемешиваемому раствору 3,5-дихлорбензилхлорида (28 г) в дихлорметане (150 мл) добавляют смесь KCN (27,5 г) и гидросульфата тетрабутиламмония (2,38 г) в воде (110 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 22 часов смесь разбавляют дихлорметаном, органическую фазу промывают водой и концентрируют в вакууме, получая маслянистый продукт. Фильтрование через силикагель с толуолом с последующим концентрированием и растиранием с гексаном дает целевой продукт в виде бесцветного твердого вещества. 15,8 г, т.пл. 31-32^oC.

(2) 2,4-Диамино-5-(3,5-дихлорфенил)-6-трифторметилпиримидин.

К перемешиваемому раствору этилата натрия (получен из 2,2 г натрия) в сухом этаноле (40 мл) при кипячении с обратным холодильником по каплям добавляют смесь 3,5-дихлорфенилацетонитрила (14,72 г) и этилового эфира трифторуксусной кислоты (Aldrich, 26, 26 г). После кипячения с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч смесь охлаждают льдом. Твердое вещество желтого цвета, полученное после упаривания этанола, растворяют в воде, (60 мл) и дважды промывают диэтиловым эфиром. Водный слой охлаждают, подкисляют IN соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 раза). Объединенные экстракты промывают водой и концентрируют, получая маслообразный продукт. Растирание с гексаном дает 2-(3,5-дихлорфенил)-3-оксо-3-трифторметилпропионитрил в виде бесцветного твердого вещества (20 г), которое подвергают очистке с помощью пятикратной азеотропной отгонки с толуолом.

К охлажденной суспензии ацилацетонитрила (1 г) в гексане (10 мл) порциями добавляют избыток холодного раствора диазометана в эфире. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре избыток диазометана удаляют в вакууме, получая неочищенный простой эфир енола. К перемешиваемому раствору этилата натрия (получен из 0,12 г натрия) в этаноле (25 мл) добавили солянокислый гуанидин (0,5 г). После 30-минутного перемешивания при комнатной температуре добавляют этанольный раствор неочищенного простого эфира енола (полученного ранее) и полученную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме. Полученный твердый продукт (1,28 г) хроматографируют (силикагель: MeOH: CHCl₃ 1:1), полчая целевой продукт (0,74 г) в виде бесцветного твердого вещества с т.пл. 247-248^oC.

Данные H-ЯМР: Растворитель: DМСО; Отнесение пиков 7,6(с, 1H), 7,25 (с, 2H), 6,6 (ш.с. 2H) 6,4 (ш.с. 2H).

Пример 2. 2,4-Диамино-6-метил-5-(2,3,6-трихлорфенил)пиримидин (1) 2-(2,3,6-Трихлорфенил)-3-оксобутиронитрил.

К перемешиваемому раствору этилата натрия (получен из 2,72 г натрия) в этаноле (50 мл) при кипячении с обратным холодильником по каплям добавляют смесь 2,3,6-трихлорфенилацетонитрила (Lancaster Synthesis 20 г) и этилацетата (21,5 г).

После перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч смесь охлаждают льдом.

Твердое вещество, полученное после упаривания этанола в вакууме, растворяют в воде (100 мл) и дважды промывают эфиром. Водный слой быстро охлаждают и подкисляют. Продукт экстрагируют эфиром. После удаления эфира из экстрактов получают твердое вещество белого цвета.

(2) 2,4-Диамино-6-метил-5-(2,3,6-трихлорфенил)пиримидин.

К суспензии ацилнитрила (1 г) в эфире порциями добавляют избыток раствора диазометана в эфире. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч эфир удаляют в вакууме, получая простой эфир енола.

К перемешиваемому раствору этилата натрия (получен из 0,32 г натрия) в этаноле (30 мл) добавили солянокислый гуанидин (0,66 г). Через 30 мин добавляют раствор вышеуказанного простого эфира енола (1 г) в этаноле (5 мл) и полученную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме. Полученное твердое вещество коричневого цвета дважды хроматографируют (силикагель, метанол: хлороформ 1:9), получая целевой продукт. Сублимируется при 240^oC.

ЯМР-анализ: Растворитель: дейтерированный метанол. Отнесение пиков d 8,4 (м, 2H), 6,7 (ш.c. 2H), 6,6 (ш.c. 2H), 2,5 (c, 3H).

Пример 3. 2,4-диамино-5-(4-амино-2,3,5-трихлорфенил) пиримидин.

(I) 2,3,5-Трихлорбензиловый спирт.

К раствору 2,3,5-трихлорбензальдегида (Adrich, 50 г) в этаноле (1,0 л) при комнатной температуре добавили натрийборгидрид (7,00 г) и полученную смесь перемешивали в течение 3,5 ч. Реакцию прекратили добавлением воды и растворитель удалили в вакууме перед тем, как разделить остаток между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промыли рассолом, высушили над сульфатом магния, профильтровали и в вакууме удалили растворитель, получив белое твердое вещество. 43,0 г, т.пл. 90-93^oC.

(2) 2,3,5-Трихлорбензилбромид.

К раствору спирта в бензоле (400 мл) в атмосфере азота добавили PBr₃(126,58 г) и полученную смесь перемешивали при 55-60^oC в течение 3,5 ч. После охлаждения смесь вылили на раскрошенный лед (2 л) и отделили бензольный слой. Водную фазу трижды промыли бензолом и объединенные бензольные экстракты промыли насыщенным раствором бикорбаната натрия и водой, высушили над сульфатом магния, профильтровали и удалили растворитель, получив коричневатую жидкость, твердеющую при стоянии. 37,53 г, т.пл. 40-42^oC.

(3) 2,3,5-трихлорфенилацетонитрил.

Бромид суспендировали в смеси 130 мл ДМФА с 86,67 мл воды при 0^oC и порциями добавили KCN (12,99 г). После перемешивания при 30-35^oC в течение 3 ч суспензию разбавили водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промыли водой, высушили над сульфатом магния и в вакууме выпарили растворитель. Хроматографирование на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью гексан-эфир (начало элюирования 0% эфира, конец элюирования 20% эфира) дает целевой продукт в виде твердого веществе белого цвета, 18,52 г, т.пл. 60-62^oC.

/4/ Натриевая соль 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-оксо-пропионитрила.

К раствору этилата натрия (получен из 0,803 г натрия) в этаноле (55 мл), охлаждаемому льдом, в атмосфере азота добавили 2,3,5-трихлорфенилацетонитрил. Затем добавили этилформиат (5,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После перемешивания в течение еще 2,5 ч. при 50^oC, смесь охладили и профильтровали. Фильтрат выпарили и остаток растерли с диэтиловым эфиром, отфильтровали и высушили (6,82 г).

(5) 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-метокси-акрилонитрил.

Полученное выше твердое вещество растворили в ДМФА (36 мл) и добавили иодистый метил. Перед тем, как начать перемешивание полученной смеси, которое продолжалось 3 ч при температуре 40^oC, реакционный сосуд герметизировали. Затем растворитель был выпарен. Осадок разделили между водой и этилацетатом. Органическую фазу промыли водой, высушили над сульфатом магния и выпарили растворитель, получив сырой продукт в виде красно-коричневого масла, твердеющего при стоянии (5,04 г).

(6) 2,4-Диамино-5-(2,3,5-трихлорфенил) пиримидин.

К раствору этилата натрия (получен из 848 мг натрия) в этаноле (52 мл) добавили солянокислый гуанидин. Полученную суспензию белого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Полученный выше простой эфир енола был добавлен к этой смеси и полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После охлаждения суспензию профильтровали и фильтрат упарили досуха в вакууме. Хроматографирование на силикагеле с градиентным элюированием смесью хлороформ-метанол (начало элюирования 0% метанола, конец элюирования 3% метанола) дало целевой продукт, который растерли с эфиром и высушили в вакууме. Выход 2,01 г, т.пл. 246-249^oC.

(7) 2,4-диамино-5-(4-нитро-2,3,5-трихлорфенил)пиримидин.

Порцию (100 мл) соединения, полученного в (6), растворили в концентрированной серной кислоте (2,5 мл), добавили нитрат калия (25,8 мг) и перемешивали раствор в течение 3 ч. Затем раствор вылили на лед и подщелочили 10N NaOH. Продукт трижды проэкстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом магния, профильтровали и упарили. Хроматографирование на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата дало целевой продукт в количестве 40,7 мг, т.пл. 293-295^oC.

(8) 2,4-диамино-5-(4-амино-2,3,5-трихлорфенил)пиримидин.

Соединение, полученное в (7) (350 мг) растворили в ледяной уксусной кислоте (20 мл), добавили окись платины (IV) (18 мг) и перемешивали смесь в течение 1 ч в атмосфере водорода. Смесь профильтровали через Hyflo фильтрат сконцентрировали и остаток нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Продукт трижды проэкстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом магния, профильтровали и выпарили растворитель. Хроматографирование на силикагеле при элюировании смесью 5% метанола/этилацетата позволило получить целевой продукт в количестве 260 мг, т.пл. 284-286^oC.

ЯМР-анализ: Растворитель: DМСО- d₆; Отнесение пиков / d /: 7,55 (с, 1H), 6,1-5,9 (ш.д. 4H, -2 NH₂), 5,1-4,95 (ш.с. 2H, NH₂).

Пример 4. 2-Амино-2-(4-метил-1-пиперазинил)-6-метил-5-(3,4,5-трихлорфенил)пиримидин.

(1) 3,4,5-Трихлорбензойная кислота.

К перемешиваемому раствору 4-амино-3,5-дихлорбензойной кислоты (Lancaster Synthesis; 28 г) в смеси концентрированной серной кислоты (200 мл) и уксусной кислоты (140 мл) добавили нитрит натрия (11,28 г); добавление производили порциями в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре, затем медленно добавили к интенсивно перемешиваемой суспензии свежеприготовленной однохлористой меди (20 г) в концентрированной соляной кислоте (360 мл). После стояния в течение ночи осадок отфильтровали, промыли водой и высушили в вакууме при 100^oC, Получив требуемое сое