2-сахаринилметил- или 4,5,6,7-тетрагидро-2- сахаринилметилфосфаты, -фосфонаты или -фосфинаты и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Новые 4-R1-R2-R3-2- сахаринилметил-, 4-R4-4-R5-6-R6- 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил- и 4,7-C-4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметилфосфаты, -фосфонаты, и -фосфинаты формул I, и II и IIA, соответственно, предназначенные для лечения дегенеративных значений; их содержащие композиции; и способы их использования для лечения дегенеративных заболеваний; а также способы получения указанных соединений посредством реакции соответствующих 2-галогенметилсахаринов с фосфатом, фосфонатом или фосфиновой кислотой формулы III в присутствии акцептора кислоты. 2 с.п. ф-лы, 5 ил., 8 табл.

Изобретение относится к 2-сахаринилметил- и 4,5,6,7- тетрагидро-2-сахаринилметилфосфатам, -фосфонатам и -фосфинатам, ингибирующим ферментную активность; к композициям, содержащим указанные соединения, к способу их использования и лечении деструктивных нарушений, и к способам их получения.

Ингибирование протеолитических ферментов с помощью нетоксичных реагентов используется при лечении деструктивных нарушений, таких, как эмфизема, ревматоидный артрит, и панкреатит, в основе которых лежит протеолиз. В биомедицинских исследованиях широко используются протеазные ингибиторы. Наиболее распространенным классом протеолитических ферментов являются сериновые протеазы. На основании их субстратной специфичности, некоторые сериновые протеазы относят к группе химотрипсинов или эластаз.

Химотрипсин и химотрипсин подобные ферменты расщепляют пептидные связи в белках в тех участках, где со стороны карбокси конца имеется обычно Tip, Tyr, Phe, Met, Leu или другой аминокислотный остаток, который содержит ароматические или большие алкильные боковые цепи. Эластаза и эластаза-подобные ферменты обычно расщепляют пептидные связи в тех участках, где с карбоксильной стороны связи имеются Ala, Val, Ser, Leu, или другие аналогичные, более мелкие аминокислоты. Химотрипсин- и эластаза подобные ферменты были обнаружены в лейкоцитах, тучных клетках, и панкреотическом соке у высших организмов, и секретируются многими типами бактерий, дрожжей и паразитов.

В публикации японского патента 72/00419 раскрывается ряд 2-сахаринилметилбензоатов, включая 2-сахаринилметилбензоат per Se и 2-сахаринилметил 2,4-дихлоробензоат, и 4-нитробензоат. Указанные соединения обладают сильной активностью против перикуляриоза риса, ризоктониоза риса, гельминтоспориоза риса и бактериоза листьев риса.

Sunkel и др. J. Med. Chem. 31, 1886-1890 (1988) раскрывают ряд 2-сахаринил-низший алкил-1,4-дигидропиридин -3-карбоксилатов, обладающих способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов, а также антитромбиновой активностью.

В патенте США (Chen) раскрывают различные 2-ароил-метилсахарины, используемые в качестве фотографических реагентов и пленочных компонентов.

В патенте США 4195023 (Mulvey и др.) раскрываются R1-2-R2 CO-1,2-бензизотиазол-3-оны, где R1 является галогеном, алкокси, алкиламино, диалкиламино, алкокси-карбонилом, амино, нитро, или водородом в бензоидном кольце, а R2 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, галогенфенилом, гетероарилом, или замещенным гетероарилом; и R1-2-A-CO-сахарины, где R1 имеет значения, аналогичные значениям заместителей бензоидного кольца в 1,2-бензизотиазол-3-онах, а A является алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, фторофенилом, гетероарилом или замещенным гетероарилом. Указанные соединения обладают способностью к ингибированию эластазы, и используются для лечения эмфиземы. Zimmerman и др. (J. Biol Chem. 255 (20), 9848-9851 (1980)) раскрывают N-ацилсахарины, где ацильной группой является фуроил, феноил, бензоил, циклопропаноил, этилбутирил и акрилоид, которые обладают способностью к ингибированию сериновых протеаз.

В Chemical Abstracts 81, 22249 (1974) раскрывается 4-метилфенил-2-сахаринилкарбоксилат, обладающий бактерицидной и фунгицидной активностью.

Известно несколько классов соединений, являющихся ингибиторами сериновой протеазы. Например, в патенте США 4659855 (Powers) раскрываются производные арилсульфонилфторида, используемые в качестве ингибиторов эластазы. В патентах США 4547371, 4623645, (Doherty и др.) раскрывают цефалоспоринсульфоны и сульфоксиды, соответственно, которые, как было установлено, являются сильными ингибиторами эластазы и используются для лечения воспалительных заболеваний, в частности, артритов и эафиземы.

В работе Jeshima и др. J. Biol. Chem. 257(9). 5085-5091 (1982) представлены результаты исследований сериновых протеаз (эластазы лейкоцитов человека, панкреатической эластазы свиньи, катепсина G, и бычьего химотрипсина A)) с использованием 4-нитрофенилэфиров и тиоэфиров N-трифторацетилантранилатов, 2-замещенных-4Н-3,1-бензоксазин-4-онов, 2-замещенных-4-хиназолинонов и 2-замещенных-4-хлорохиназолинов.

В работе Cha (Biochem Pharmacol, 24, 2177-2185 (1975)) обсуждаются кинетические подходы к изучению связывания ингибиторов с макромолекулами, такими, как ферменты; и методы определения таких параметров, как константы ингибирования, скорости реакции, и концентрации связанных и несвязанных ферментов.

В патенте США 4276298 (Jones и др.) раскрываются 2-R-1,2-бензизотиазолинон-1,1-диоксиды, где R является фенилом, замещенным фторо, динитро, трифторметилом, циано, алкоксикарбонилом, алкилкарбонилом, карбоксидом, карбамоилом, алкилациламино, алкилсульфонилом, N, N-диалкилсульфамоилом, трифторометокси, трифторометилтио, трифторметилсульфонилом и трифторометилсульфинилом, или пиридилом, замещенным так же, как R, в том случае, когда R является фенилом за исключением того, что пиридил может быть также моно-нитрозамещенным. Указанные соединения обладают способностью ингибировать протеолитический фермент, в частности, эластазу, и используются для лечения эмфиземы, ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний.

Powers и др. (Biochem. 24, 2048 2058 (1985)) описывают исследования ингибирования четырех химотрипсин-подобных ферментов таких как, катепсин G, протеазы I и II тучных клеток крыс, химаза кожи человека, и химотрипсин A с использованием N-фуроилсахарина и N-(2,4-дицианофенил)сахарина.

Svoboda и др. (Coll. Czech. Chem. Commun. 51, 1133 1139 (1986)) раскрывают получение 4-гидрокси-2Н-1,2- бензотиазин-3-карбоксилатов путем внутримолекулярной конденсации Дикмана сложных эфиров 2Н-1,2-бензизотиазол-3-он-2-ацетат-1,1-диоксида.

Патенты США 4350752 и 4363865 (Reczek и др.) и патент США 4410618 (Vanmeter и др.) относятся к фотореагентам (Reczek 4350752 и Vanmeter и др.) и фотографическим красителям (Reczek 4363865) и раскрывают различные 2-замещенные-сахарины, используемые в области фотографии, например, в качестве фотореагентов, связанных посредством гетероатома с имидометильной защитной группой (Reczek 4350752), и диффундируемых в носителе фотографических красителей, связанных с атомом азота имида посредством 1,1-алкиленовой группы (Reczer 4363865); и N-ацилметилимиды, которые раскрываются как блокированные фотореагенты, имеющие группу органического фотореагента, содержащего гетероатом, посредством которого он связывается с защитной группой (Vanmeter).

В патенте США 3314960 (Freed и др.) раскрываются 2-(1,1,3-триоксо-1,2-бензизотиазол-2-ил)глутаримиды, которые, как указано, могут быть использованы в качестве селативных средств.

В патенте Франции 1451417, 2-хлорометилсахарин раскрывается в качестве промежуточного соединения для получения N-метилсахарин d1-транс-хризантемата, используемого в качестве инсектицида, а в патенте США 3002884 (L0) раскрываются 2-хлоро-2-бромо, и 2-иодометилсахарины, используемые в качестве фунгицидных средств.

В PCT-заявке WO 90/13549 (Dunlap и др.) раскрывается серия производных 2-замещенных сахаринов, используемых в качестве ингибиторов протеолитических ферментов.

Изобретение относится к 4-R1-R2-R3-2-сахарин-илметил-, 4-R4-4-R5-6-R6-4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил-, 4,7-C-4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметилфосфатам, -фосфонатам, и фосфинатам формул I, II и IIA, соответственно (см. ниже), которые обладают ингибирующей активностью по отношению к протеолитическому ферменту, и которые могут быть использованы для лечения деструктивных нарушений.

Изобретение также относится к композициям для лечения дегенеративных расстройств, которые включают в себя фармацевтический носитель и эффективное количество соединения формул I, II или IIA, ингибирующее протеолический фермент.

Кроме того, изобретение относится к способу использования соединений формул I, II или IIA для лечения дегенеративных нарушений, который заключается в том, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят препарат, содержащий эффективное количество соединения формул I, II или IIA, необходимое для ингибирования протеолитического фермента.

Изобретение также относится к способу получения соединения формул I, II или IIA, который заключается в том, что 4-R1-R2-R3-2-галогенметилсахарин, 4-R4-4-R5-6-R6-4,5,6,7-тетрагидро-2-галогенметилсахарин или 4,7-C-4,5,6,7-тетрагидро-2-галогенметил сахарин подвергают реакции с фосфатом, фосфонатом или фосфиновой кислотой формулы III (см. ниже) в присутствии акцептора кислоты.

В частности, изобретение относится к 4-R1-R2-R3-2-сахаринилметил- и 4-R4-4-R5-6-R6-4,5,6,7-тетрагидро-2- сахаринилметилфосфатам, -фосфонатам, и -фосфинатам формул: , где R1 представляет собой водород, галоген, низший алкил, перфторо-низший алкил, перхлоро-низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циано, амино, низший алкиламино, ди-низший алкиламино, карбоксамидо, низший алкокси, бензилокси, гидрокси, низший алкоксикарбонил или фенил; R2 и R3 независимо представляют собой водород или заместитель в любом из подходящих 5-, 6- или 7-положений, выбранный из группы, включающей в себя галоген, циано, нитро, N B, 1-низший алкил -2-пирролил, низший алкилсульфониламино, полифторо-низший алкилсульфониламино, полихлоро-низший алкилсульфониламино, аминосульфонил, низший алкил, полифторо-низший алкил, полихлоро-низший алкил, циклоалкил, низший алкокси, гидрокси, карбокси, карбоксамидо, гидрокси-низший алкил, формил, аминонометил, полифторо-низший алкилсульфонил, полихлоро-низший алкилсульфонил, низший алкилсульфониламиносульфонил, низший алкоксикарбонил-низший алкиламино, низший алкилкарбониламино, низший алкокси-поли-низший алкиленокси, циклоалкилокси, гидрокси-низший алкокси, полигидроксиалкокси, или его ацеталь или кеталь, полиалкоксиалкокси, (низший алкокси)2P(O)-O-, -SR, -SOR, -SO2R, -OCOR, -O-(C1-10-алкилен)-COOR, -O-(C1-10-алкилен)-COOH и -O-(C2-10алкилен)-N B, где R представляет собой низший алкил, фенил, бензил или нафтил, или фенил или нафтил, замещенный 1 2 заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, или галогена, а N B, в любом случае, представляет собой амино, низший алкиламино, ди-низший алкиламино, 1-азеотидинил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, 1-пиперазинил, 4-низший-алкил-1-пиперазинил, 4-бензил-1-пиперазинил, 1-имидазолил, или (карбокси-низший алкил)амино; либо R2 и R3 вместе представляют собой 3-атомный или 4-атомный незамещенный или метилированный насыщенный мостик, соединяющий атомы углерода в 5,6- или 6,7-положениях, причем, атомы мостика состоят из одного из двух атомов углерода и двух одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; R4 является водородом, низшим алкилом или фенилом; R5 является водородом или первичным низшим алкилом; или R4 и R5, взятые вместе, являются этиленом; R6 является водородом или низшим алкокси; m и n независимо являются 0 или 1; если m и n являются 1, то A и B независимо представляют собой водород, низший алкил, фенил, низший алкоксифенил или бензил; или взятые вместе, они представляют собой: где R7 и R8 независимо представляют собой водород или хлор, а каждый из R9 и R10 является водородом, либо вместе взятые, они представляют собой изопропилиден, p 0 или 1, а r 2, 3 или 4; если m 1, а n 0, то A и B независимо представляют собой низший алкил, фенил, бензил или 2-пиридинил; и если m и n равны 0, то A и B независимо представляют собой низший алкил, фенил или низший алкокифенил.

где C представляет собой метилен, этилен, или диметилметилен, а предпочтительно метилен, а A, B, m и n являются такими, как они были определены для формул I и II.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых: R1 представляет собой водород, низший алкил, предпочтительно C1-4-алкил, а более предпочтительно пропил, изопропил или втор-бутил; или низший алкокси, предпочтительно метокси или этокси; R2 представляет собой низший алкокси, в частности, C1-3-низший алкокси, а более предпочтительно метокси или изопропокси; полиалкоксиалкокси, в частности 2,3-диметоксипропокси; низший алкокси-поли-низший алкиленокси, в частности, метокси-низший алкиленоксиэтокси; или полигидроалкокси, либо его кеталь или ацеталь, а предпочтительно 2,3-дигидроксипропокси, или его диметилкеталь; R3 представляет собой водород или низший алкокси, в частности, метокси; m и n, оба равны 0 или 1; если m и n равны 1, то A и B независимо представляют собой водород, низший алкил, фенил, низший алкоксифенил, или бензил; если m и n равны 0, то A и В независимо представляют собой низший алкоксифенил.

Другими предпочтительными соединениями формулы I являются соединения в которых: R1 представляет собой водород; низший алкил, в частности, C1-4-алкил, а предпочтительно изопропил или втор-бутил; или низший алкокси, в частности метокси или этокси; R2 представляет собой водород, гидрокси или низший алкокси, в частности, метокси или этокси; или полигидроксиалкокси или его кеталь или ацеталь, в частности, дигидроксиалкокси или его кеталь или ацеталь, а предпочтительно 2,3-дигидроксипропокси или его диметилкеталь; R3 является водородом; m и n оба являются 0 или 1; если m и n являются 1, то A и B являются независимо, предпочтительно оба, водородом, низшим алкилом, в частности, C1-4-низшим алкилом, а более предпочтительно, метилом, этилом, изопропилом или бутилом, фенилом, низшим алкоксифенилом, или бензилом; и если m и n являются 0, то A и B независимо является, предпочтительно оба, низшим алкилом, в частности, C1-4-низшим алкилом, а более предпочтительно, бутилом, фенилом, или низшим алкоксифенилом, в частности метоксифенилом, а более предпочтительно 4-метоксифенилом.

Предпочтительными соединениями формулы II являются соединения, в которых: R4 представляет собой низший алкил, в частности, метил, этил или изопропил, предпочтительно метил; R5 представляет собой водород или метил; R6 представляет собой водород или низший алкокси; m и n оба являются 0 или 1; если m и n равны 1, то A и B независимо являются водородом, низшим алкилом, фенилом или бензилом; и если m и n равны 0, то A и B независимо являются низшим алкилом, фенилом или низшим алкоксифенилом.

Другими предпочтительными соединениями формулы II являются соединения, в которых: R4 представляет собой низший алкил, предпочтительно метил; R5 представляет собой первичный низший алкил, предпочтительно, метил; R6 представляет собой водород или низший алкокси, а предпочтительно водород; m и n оба являются 0 или 1, предпочтительно 1; A и B независимо являются, предпочтительно оба, низшим алкилом, в частности, C1-4-низшим алкилом.

Особенно предпочтительными соединениями формулы II являются соединения, в которых: R4 представляет собой водород или низший алкил; и R5 представляет собой водород или первичный низший алкил, либо R4 и R5, взятые вместе, представляют собой этилен.

Следует отметить, что в химической литературе, соединения, имеющие общие структурные формулы I и II обозначаются как 1,2-бензизотиазол-3(2H)-он, 1,1-диоксиды. Однако, для краткости, указанные соединения часто называют производными сахарина, и это название будет далее использоваться при описании соединений изобретения и их биологических свойств.

Используемые в описании термины "низший алкил", "низший алкокси" и "низший алкан" означают моновалентные алифатические радикалы, включая радикалы разветвленной цепи, состоящие и 1-10 атомов углерода, Так, например, низшим алкилом (или низшим алканом) указанных групп могут быть метил, этил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метил-3-бутил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 1-метилпентил, 3-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 2-гексил, 3-гексил, 1,1,3,3-тетраметилпентил, 1,1-диметилоксил и т.д.

Используемые в описании термины "циклоалкил" и "циклоалкокси" означают радикалы, имеющие от 3 до 7 атомов углерода, примерами которых могут служить циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогептилокси.

Используемый в описании термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

Используемые в описании термины "низший алкенил" или "низший алкинил" означают моновалентные незамещенные радикалы, включая радикалы разветвленной цепи, содержащие 2-10 атомов углерода, например, такие, как 1-этинил, 1-(2-пропенил), 1-(2-бутенил), 1-(1-метил-2-пропенил), 1-(4-метил-2-пентинил), 4,4,6-триметил-2-гептенил, 1-этинил, 1-(2-пропинил), 1-(2-бутинил), 1-(1-метил-2-пропинил), 1-(4-метил-2-пентинил) и т.п.

Используемый в описании термин C2-10 алкилен означает двухвалентные насыщенные радикалы, включая радикалы разветвленной цепи, содержащие 2-10 атомов углерода, которые имеют свободные валентности по различным атомам углерода; а термин C1-10 означает двухвалентные насыщенные радикалы, включая радикалы разветвленной цепи, содержащее 1-10 атомов углерода, которые имеют свободные валентности по одинаковым или свободным атомами углерода. Примерами таких радикалов могут служит 1,2-этилен, 1,3-пропилен, 1,4-бутилен, 1-метил-1,2-этилен, 1,8-октилен и т.п. а в случае лишь C1-10, то также метилен, этилен, пропилиден и т.п.

Используемый в описании термин низший алкокси-поли-низший алкиленокси означает такие радикалы, в которых низший алкокси имеет значения приведенные выше, поли означает 2-4, а низший алкилен в низшем-алкиленокси означает двухвалентные радикалы, включая разветвленные радикалы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода. Так, например, этот термин включает в себя: CH3(OCH2CH2)pO- CH3CH2[OCH2CH(CH3]pO-, где p 2 4 и т.п.

Используемый в описании термин гидрокси-низший алкокси означает низший алкокси как он был определен выше, замещенный гидрокси-группой, но не на C-1 атома углерода, и может быть, например, представлен 2-гидроксиэтокси т.п.

Используемый в описании термин полиалкоксиалкокси означает моновалентные алифатические алкокси радикалы с 3 5 атомами углерода, замещенные 2 4 метокси или этокси-группами, ни одна из которых не является связанной с тем же или C-1-атомом углерода.

Соединения изобретения ингибируют активность сериновых протезов, в частности, эластазы лейкоцита человека и химотрипсин-подобных ферментов, и поэтому могут быть использованы в лечении заболеваний, связанных с дегенеративными состояниями, например, таких, как эмфизема, ревматоидный артрит, панкреатит, фиброзно-кистозная дегенерация, хронический бронхит, распираторный дистресс-синдром у взрослого человека, воспалительные заболевания кишечника, псориаз, пузырчатка, и дефицит ингибитора - -трипсина 1.

Соединения формул I, II и IIA получают с помощью реакции 4-R1-R2-R3-2-галогенметилсахарина, 4-R4-4-R5-6-R6-4,5,6,7- тетрагидро-2-галогенметилсахарина или 4,7-C-4,5,6,7-тетрагидро-2-галогенметилсахарина соответственно с сложным диэфиром фосфорной кислоты, сложным моноэфиром фосфорной кислоты, или фосфиновой кислоты формулы: где A, B, m и n имеют значения, определенные выше, за исключением того, что если m и n равны 1, то A и B не являются водородом. Эта реакция может быть проведена в присутствии акцептора кислоты, такого, как карбонат щелочного металла, тринизший алкиламин, или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (обозначаемый далее ДБУ). Эту реакцию также проводят в органическом растворителе, который является инертным в отношении условий реакции, например, таком, как ацетон, метилэтилкетон (МЭК), ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), диэтилэфир, диметилформамид (ДМФ), N-метилпирролидон, метилендихлорид (МДХ), ксилол, толуол, или низшие алканолы, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя.

Соединения формул I, II и IIA, где m n равны 1, а A и B являются водородом, получают путем гидрогенолиза соответствующих соединений, в которых m и n равны 1, а A и B являются бензилом.

4-R1-R2-R3-2-галогенметилсахарины, необходимые для получения соединений формулы 1, получают способами, описанными D'Alelio и др. J. Macromol. Sci-Chem. A3(5), 941 (1969) и Saari и др. I. Hct. chem. 23. 1253 (1986). В способа, описанном Saari сложный метиловый эфир соответствующей антранилиновой кислоты получают традиционным методом из замещенной антраниловой кислоты и диазотированного сложного эфира. Затем диазониевую роль подвергают реакции с диоксидом серы и хлоридом меди и получают сульфонилхлорид, который, в свою очередь, подвергают реакции с концентрированным гидроксидом аммония, и получают замещенные производные сахарина формулы IV. После реакции этих производных с формальдегидом в низшеалканоловом растворителе получают 4-1-R2-R3-2-гидрокси-метилсахарины формулы V, которые затем подвергают реакции с тионилгалидом или тригалидом фосфора, в результате чего получают соответствующие производные 4-R1-R2-R3-2-галогенметилсахарина формулы VI.

4-R1-R2-R3-2-галогенметилсахарины формулы VI, где R1, R2, R3, имеют значения, приведенные выше, а X является хлором или бромом, могут быть получены с помощью реакции соответствующего 4-R1-R2-R3-2-фенилтиометилсахарина с сульфурилгалидом в инертном органическом растворителе, например, МДС, этилендихлориде (ЭДХ) или тетрахлорметана, при температуре от около 0oC до около 30oC. 4-R1-R2-R3-2-фенилтиометилсахарины, в свою очередь, получают с помощью реакции 4-R1-R2-R3-сахарина формулы IV с галогенметилфенилсульфидом в инертном органическом растворителе, таком, как толуол, ксилол, ДМФ, или МДХ, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до точки кипения используемого растворителе. Эта реакция может быть осуществлена с помощью реакции галогенметилфенилсульфида либо с таллиевой солью производного сахарина формулы IV (полученного путем реакции производного сахарина с низшим алкоксидом таллия в низшем алканоле), либо с ди-низшей алкиламмониевой солью производного сахарина (полученного как описано ниже) в присутствии галида тетра-низший алкиламмония, такого, как бромид тетрабутиламмония (БТБА); либо с производным сахарина формулы VI per se в присутствии галида тетра-низший алкиламмония, либо с производным сахарина формулы IV per se в присутствии галида тетра-низший-алкиламмония и низшего алкоксида щелочного металла, такого, как т-бутоксид калия.

Сахарины формулы IV могут быть также превращены в хлорметилсахарины формулы VI, где X является хлором с помощью одностадийной реакции с избытком формальдегида или с эквивалентным количеством формальдегида, таким, как параформальдегид или 1,3,5-триоксан, и хлоросиланом, предпочтительно хлоротриметилсиланом, в присутствии кислоты Льюиса, предпочтительно каталитического количества хлорида олова, и в инертном растворителе, предпочтительно 1,2-дихлороэтане (этилендихлориде, ЭДХ).

Описанные методы проиллюстрированы ниже, при этом R1, R2 и R3 имеют значения, приведенные выше, Alk является низшим алкилом, X является галогеном, а pH является фенилом.

Соединения формулы IV могут быть также получены посредством реакции 2-R1-R2-R3-N,N-ди-низший алкилбензамида формулы VII с одним молярным эквивалентом низший-алкил щелочного металла, такого, как литий, необязательно в присутствии тетра-низший-алкилэтилендиамина, и в инертном органическом растворителе, например в ТГФ; и реакции полученной соли щелочного металла либо с диоксидом серы при температуре в интервале от -50 до -80oC с последующей реакцией полученного сульфината щелочного металла с гидроксиламин-O-сульфоновой кислотой в присутствии водного основания, либо с сульфорилгалидом, в затем с аммиаком. Если выбирают метод с использованием диоксид-гидроксиламид-O-сульфоновой кислоты, то перед добавлением сульфината щелочного металла, гидроксиламин-O-сульфоновую кислоту желательно нейтрализовать основанием, предпочтительно одним эквивалентом водного гидроксида натрия. Полученный 2-R1-R2-R3-6-амино-сульфонил-N, N-ди-низший-алкилбензамид затем нагревают в кислой среде для осуществления его циклизации с получением ди-низший-алкиламмониевой соли нужного 2-R1-R2-R3-сахарина формулы IV, который может быть непосредственно использован в последующей реакции, или если необходимо, может быть гидролизован в разбавленной кислоте; и выделяют свободный сахарин. Циклизацию предпочтительно проводить в ледяной уксусной кислоте при нагревании с обратным холодильником. Описанный метод проиллюстрирован ниже, где R1, R2, R3 и Alk имеют значения, определенные выше, а щелочным металлом является литий.

Соединения формулы IV, где R1 является либо первичным, любо вторичным низшим алкилом, которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы I, описанных выше, получают одним из следующих способов.

Соединения формулы IV, где R1 является первичным низшим алкилом, получают посредством реакции 4-метил-R2- R3-сахарина (формула IV, где R1 является CH3) с двумя молярными эквивалентами низший-алкиллития в инертном органическом растворителе, например, ТГФ, и реакции полученной литиевой соли с одним молярным эквивалентом низший-алкилгалидом; причем, обе реакции проводят при температуре в диапазоне от около -50 до -80oC.

Соединения формулы IV, где R1 является первичным низшим алкилом, а R2 и R3 не являются водородом, или R1 является вторичным низшим алкилом, а R2 и R3 являются такими, как они были определены для формулы I, получают посредством реакции 2-первичный-низший-алкил- R2-R3-N,N-ди-низший-алкилбензамида (формулы VII, где R1 не является первичным низшим алкилом) с одним молярным эквивалентом либо низший-алкиллития в присутствии тетра-низший-алкилэтилендиамина, либо с ди-низшим-алкиламином лития, необязательно в присутствии тетра-низший-алкилэтилендиамина, в инертном органическом растворителе, например, ТГФ; и реакции полученной литиевой соли с одним молярным эквивалентом низшего алкилгалида при температуре в диапазоне от около -50 до -80oC. Полученный 2-первичный или вторичный низший алкил -R2-R3-N,N-ди-низший алкил-бензамид затем превращают в соединения формулы IV, где R1 является первичным или вторичным низшим алкилом, посредством той же последовательности реакций, описанных выше, то есть посредством реакции 2-первичный- или вторичный-низший-алкил-R2-R3- N,N-ди-низший алкилбензамида с одним молярным эквивалентом низший алкиллития; реакции полученной литиевой соли либо с диоксидом серы, а затем с гидроксиламин-O-сульфоновой кислотой в присутствии основания, либо с сульфурилгалидом, а затем с аммиаком; и циклизации целевого 4-первичный- или вторичный-низший-алкил-R2-R3- сахарина формулы IV.

Если в исходном материале 2-низший алкил-R2-R3-N,N-низший-алкилбензамиде, 2-низшая алкильная группа является метилом, то после алкилирования получают соединения, в которых 2-низшая алкильная группа является либо прямой, либо разветвленной, в зависимости от того, использовался ли для алкилирования низший алкилгалид с прямой или разветвленной цепью. С другой стороны, если в исходном материале 2-низшая алкильная группа содержит более, чем один атом углерода, то алкилирование происходит на атоме углерода, смежном с бензольным кольцом, и дает продукты, имеющие вторичную низшую алкильную группу во 2-положении.

Предпочтительный способ получения соединений IV, где R1 является н-низшим алкилом, а R2 и R3 являются водородом, включает в себя реакцию блокирования бензильных протонов исходного материала VII триалкилсилильной группой, что позволяет ввести литий в 6-положение, и получить сульфонамид, описанный выше. Этот способ (где R11-CH2 является н-низшим алкилом) иллюстрируется ниже.

2-н-низший-алкилбензамид подвергают силированию с образованием бензильного аниона, используя алкиллитий или предпочтительно диалкиламид лития (ДАЛ), в инертном растворителе, предпочтительно ТГФ, и обрабатывают соответствующим хлоротриалкилсиланом, предпочтительно хлоротриметилсиланом. Сахарин синтезировали как описано выше, а силильную группу удаляют путем обработки источником аниона фторида, предпочтительно фторидом цезия в ДМФ, или фторидом тетра-н-бутиламмония в инертном растворителе.

Для получения некоторых из целевых сахаринов и промежуточных соединений тетрагидросахарина, в некоторых случаях требуется образование двух колец, составляющих сахариновое ядро. Для получения сахаринов формулы IV, где R1 является водородом, 3,3-дитиобис-пропионовую кислоту превращают в бис-хлоран-гидрид с помощью реакции кислоты с тионилхлоридом, после чего хлорангидрид подвергают реакции с двумя молярными эквивалентными бензиламина и получают бис-N-бинзиламид. После реакции полученного соединения с сульфурилхлоридом в органическом растворителе, таком, как МДХ, ЭДХ или тетрахлорметан, получают 5-хлоро-2-бензил-3Н-изотианол, который затем окисляют с помощью одного молярного эквивалента перкислоты, такой, как пербензойная кислота или 3-хлорпербензойная кислота, с получением 5-хлоро-2-бензил-3(2Н)-изотиазолон-1-оксида. Полученное соединение затем нагревают под давлением с 2-низшим-алкоксифураном в органическом растворителе, таком, как бензол, толуол или ксилол, в результате чего получают 4-низший алкокси-7-гидрокси-2-бензил-1,2-бензизотиазол-3(2Н)-он 1-оксид. По желанию, 7-гидроксигруппа может быть затем подвергнута реакции с низшим алкилгалидом или низшим алкил-(O-низшим-алкилен)p-галидом, где галидом является бромид, хлорид или иодид, в результате чего может быть получен соответствующий 4,7-ди-низший алкокси или 4-низший алкокси -7-низший-алкил-(O-низший-алкилен)p-O] -2-бензил1,2-бензизотиазол-3(2H)-он 1-оксид. После окисления полученного продукта одним молярным эквивалентом перкислоты, как описано выше, с последующем каталитическим дебензилированием, получают соответствующие 4-низший алкокси-7-гидрокси-сахарины. Описанный способ проиллюстрирован ниже (BZ бензил).

Если необходимо получить 4,5,6,7-тетрагидросахарин формулы VIII, то может быть использована следующая модификация (фиг. 2).

5-хлоро-2-бензил-2Н-изотиазол-3-он 1-оксид может быть окислен с использованием соответствующего окисляющего агента, предпочтительно перекисью водорода в уксусной кислоте, с получением 1,1-диоксида, который затем подвергают реакции в типичных условиях Diels Alder с соответствующим диеном и восстанавливают до получения 2-бензилтетрагидросахарина, который затем подвергают гидрогенолизу, как описано выше, с получением тетрагидросахарина VIII, который, в свою очередь может быть конвертирован в промежуточное соединение, 2-галогенметиловое производное, способом, описанным выше для получения соединения VI из соединения IV.

Альтернативно, соединения формулы I, где R1 является низшим алкилом или фенилом, а R2 и R3 являются водородом, могут быть синтезированы из 2-циклогексенона (фиг.3) 2-Циклогексенон подвергают реакции с купратом (R1)2CuZ, где Z является литием или Mg(X1)2, где X1 является бромидом, хлоридом или иодидом, а затем с метилцианоформатом и гексаметилфосфорамидом (ГМФА) в соответствии с методом Winkler и др. [Tet. Lett. 1987, 1051 и J. Org. Chem, 54, 4491 (1989)] Полученный сложный --кетоэфир подвергают реакции с бензилмеркаптаном в присутствии кислой монтмориллонитовой глины KSF, в результате чего получают смесь региоизомеров бензилтиоэнолового эфира. Эту смесь ароматизируют путем обработки дихлородицианобензохиноном (ДДХ) и окисляют хлорным газом в водной кислоте, в результате чего получают сульфонилхлоридэфир, который может быть затем конвертирован в соответствующее промежуточное соединение VI, как было показано ранее.

4,5,6,7-тетрагидросахарины, которые являются исходными материалами для получения соединений формулы II, где R6 представляет собой водород, синтезируют способом, аналогичным предыдущему способу (фиг. 4).

3-низший алкил-2-циклогексенон подвергают реакции с соответствующим ди-(низший алкил)литийкупратом в эфирном растворителе, предпочтительно в диэтилэфире, при -50 +20oC, предпочтительно при около 0oC, и полученный аддукт обрабатывают in situ метилцианоформатом и гексаметилфосфорамидом. Полученный таким образом 6,6-ди-(низший алкил)-2-оксоциклогексана карбоксилат подвергают реакции с бензилмеркаптаном, как описано выше, а смесь 2-(бензилтио)циклогексенкарбоксилатов подвергают восстановительному хлорированию, как описано выше, и получают в результате смесь сложных хлоросульфониловых эфиров, которую затем обрабатывают аммиаком, как описано выше, и получают целевой 4,4-ди(низший алкил)-4,5,6,7-тетрагидросахарин VIIIA, который может быть затем конвертирован в промежуточное 2-галогенметиловое производное, как было описано ранее.

Следует отметить, что описанное выше каждое из превращений сахарина IV в 2-галогенметилсахарин VI может быть в равной степени применимо к превращению тетрагидросахаринов VIII и VIIIA в соответствующие 2-галогенметилтетрагидросахарины.

Фосфонаты, фосфаты и фосфиновая кислота формулы III принадлежат к хорошо известному классу фосфорных соединений. Этим классам фосфорных соединений, а также способам их получения посвящено множество работ, например, M. Regitz, Organische Phospoh Verbindungen I и II, Hauben-Weyl, Methoden Der Organischen Chemie, Vilrte Auflage, Erweiterungs-Und-Folge-Bande, Bande E1 и E2, Georg Fhieme Verlag, Штуттгарт-Нью-Йорк, 1982; Robert Engel, Ph. D. Synthesis of Carlon-Phosphorus Bonds, CRC Press, Inc. Boca Raton, Флорида, 1988; J. Jankowska и др. Synthesis (1984); 408; K. Nagasawa, Chem. and Pharm. Bull. 7, 397 (1959); и J. G. Moffatt и др. J. Am. Chem. 79, 1194 (1957).

Для изменений функциональных групп в соединениях изобретения могут быть использованы простые химические преобразования, которые являются традиционными и хорошо известны специалистам. Например, могут быть осуществлены следующие реакции: каталитическое восстановление нитро-групп с получением соответствующих амино-замещенных соединений; окисление сульфидов или сульфоксидов с получением соответствующих сульфоксидов или сульфонов; омыление сложных эфиров с получением соответствующих карбоновых кислот; каталитическое дебензилирование феноловых простых эфиров, бензиламинов или бензилфосфатов с получением соответствующих фенолов, дебензилированных аминов и дебензилированных фосфатов; или реакция фенолов с алкилирующим агентом в присутствии основания или спирта в присутствии связывающего агента с получением нужных простых эфиров.

Стандартные процедуры биологических тестов, которым были подвергнуты характерные соединения изобретения, показали, что указанные соединения обладают активностью, ингибирующей эластазу лейкоцитов человека, и поэтому могут быть использованы для лечения дегенеративных нарушений, таких, как эмфизема, ревматоидный артрит, панкреатит, фибро-кистозная дегенерация, хронический бронхит, респираторный дистресс-синдром у взрослого человека, воспалительные заболевания кишечника, псориаз, пузырчатка и дефицит ингибитора --трипсина 1.

Соединения изобретения, имеющие основные функции, могут быть превращены в аддитивную кислую соль с помощью реакции основания с кислотой. Аналогичным образом, свободное основание может быть получено из кислой аддитивной соли путем обработки этой соли холодным слабым водным основанием, например, таким, как карбонат щелочного металла и бикарбонат щелочного металла. Полученные та