Производные оксазолидинона, фунгицидная композиция и способ борьбы с грибковыми заболеваниями

Производные оксазолидинона, фунгицидная композиция и способ борьбы с грибковыми заболеваниями

Реферат

 

Изобретение относится к способу борьбы с заболеванием растений с использованием тиоксооксазолидинонов, оксазолидиндионов и родственных гетероциклических соединений, некоторые из которых являются новыми, а также к содержащим их сельскохозяйственно пригодным композициям. 5 с. и 12 з.п.ф-лы, 8 табл.

Изобретение относится к новым производным оксазолидинона, фунгицидным композициям на их основе и способам борьбы с грибковыми заболеваниями на растениях.

В литературе описаны способы получения оксазолидинонов: Geffken, D. Z. Naturforsch. 1983, 38b, 1008; Geffken, D. Zinner, G. Chem. Ber. 1983, 106, 2246; Geffken, D. Arch. Pharm. 1982, 315, 802; Geffken, D. Z. Naturforsch. 1987, 42b, 1202.

Однако, в этих ссылках не раскрыто конкретное назначение этих соединений.

Аналогичные соединения описаны в патенте JP 61/200987-A. Указано назначение этих соединений для медицинских и агрохимических составов и в качестве микробиоцидов. В EP 248328A описаны производные оксазолидинонов в качестве биоцидов общего назначения.

Однако, указанные источники не описывают предлагаемых производных оксазолидинонов. И ни в одной из них не упоминается о фунгицидной активности и об использовании их в качестве эффективных средств защиты сельскохозяйственных культур от заболеваний.

Настоящее изобретение предлагает новые производные оксазолидинонов общей формулы I: где: A означает O или NR⁴; W означает O или S; R¹ означает H, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галоалкил, C₃-C₆циклоалкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкоксиалкил, C₁-C₃алкил, замещенный C₃-C₆циклоалкилом, фенил или бензил, причем указанное фенильное или бензильное кольцо замещено в кольце радикалом R⁶; R² означает фенил, замещенный R⁵ и R⁶, нафтил, тиенил, замещенный R⁵ и R⁶, фурил, замещенный R⁶, пиридил, замещенный H⁶, который может быть галогеном; C₁-C₂алкил, замещенный фенокси или фенилтио, причем фенокси или фенилтио замещены в кольце радикалом R⁶; C₁-C₆алкил; или C₅-C₇циклоалкил; и R¹ и R², взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее O или S, из 5-7 атомов в кольце, и где гетероциклическое кольцо может быть сконденсировано с бензольным кольцом, причем гетероатом не присоединен к спироцентру, и карбоциклическое кольцо может быть сконденсировано с 1 ил 2 бензольными кольцами или тиофеновым кольцом; R³ обозначает фенил, замещенный R¹⁰, бензил, замещенный на бензильном углероде группой, выбранной из R⁷ и замещенный в фенильном кольце радикалом R¹⁰, тиенил, замещенный радикалом R¹⁰, фурил, замещенный R¹⁰, пиридил, замещенный R¹⁰, пиримидил, замещенный R¹⁰, или пиридазил, замещенный R¹⁰; или R³ может обозначать C₂-C₁₀алкил или C₅-C₇циклоалкил; R⁴ обозначает водород, формил, C₂-C₄алкилкарбонил, C₂-C₄галоалкилкарбонил, C₂-C₄алкоксиалкилкарбонил, C₂-C₄алкоксикарбонил, C₂-C₅алкиламинокарбонил, или C₁-C₄алкил; или R³ и R⁴, вместе взятые с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пиррольное кольцо, котором может быть приконденсировано к бензольному кольцу; R⁵ обозначает водород, галоген, C₁-C₁₂алкил, C₁-C₁₂галоалкил, C₁-C₁₂алкокси, C₁-C₁₂галоалкокси, C₁-C₁₂алкилсульфонил, нитро, фенил, фенокси, замещенный R⁶, фенилтио, циано, C₂-C₁₂алкоксиалкокси, феноксиметил, замещенный в фенильном кольце R⁶, бензилокси, замещенный в фенильном кольце R⁶, фенетилокси, бензил, C₅-C₆циклоалкил, NMe₂ или NR⁸R⁹; R⁶ обозначает водород, 1-2 галогена, C₁-C₄алкил, трифторметил, C₁-C₄алкокси, метилтио, нитро, фенокси или C₅-C₆циклоалкил; R⁷ обозначает водород или C₁-C₄алкил; R⁸ обозначает водород или C₁-C₄алкил; R⁹ обозначает водород или C₁-C₂алкил; и R¹⁰ обозначает 0-2 группы, выбранные из водорода, CF₃, CF₃O, NO₂, CO₂Me, галоген, C₁-C₅алкил, или C₁-C₅алкоксил, при условии, что когда кольцо в радикале R³ дизамещено, одна из алкил- или алкоксигрупп преимущественно является метилом или метоксилом: при условии, что; (1) Когда A обозначает O, тогда R³ обозначает фенил, замещенный R¹⁰; (2) когда R² обозначает фенил, а R⁵ и R⁶ являются водородами, тогда R¹ отличен от водорода, метила или бензила; (3) когда R¹ обозначает водород, метил, бензил или циклогексил, тогда R² не является метилом, изопропилом или циклогексилом; и (4) R¹ и R² не соединяются с образованием -(CH₂)₅-.

Предпочтительны соединения формулы I, где: A обозначает NR⁴; R¹ обозначает C₁-C₄алкил, C₁-C₃галоалкил, винил или этинил; R² обозначает фенил, замещенный R⁵ и R⁶; C₅-C₇циклоалкил, тиенил, замещенный радикалом R⁶, или пиридил, замещенный R⁶; R³ обозначает фенил, замещенный радикалом R¹⁰; и R⁴ обозначает водород, C₁-C₃алкил или C₂-C₃алкилкарбонил; в частности, предпочтительны соединения формулы I, где: R¹ обозначает C₁-C₄алкил или винил; R² обозначает фенил, замещенный радикалами R⁵ и R⁶; R³ обозначает фенил, замещенный 1-2 галогеном, метилом или метоксилом; R⁴ обозначает водород или метил; R⁵ обозначает водород, галоген, C₁-C₄алкил, C₁-C₄галоалкил, C₁-C₆алкоксил; бензилокси, F₃CO, F₂HCO, фенокси, замещенный радикалом R⁶; при условии, что если R⁵ не обозначает H или F, тогда он находится в пара-положении по отношению к месту присоединения к кольцу; R⁶ обозначает H, 1-2 атомами F или Cl, метил или метокси; и R⁷ обозначает водород.

Из них особенно предпочтительны соединения, где: R¹ обозначает CH₃; R⁴ обозначает водород или метил; R⁵ обозначает H, F, Cl, CH₃, C₁-C₆алкокси, или фенокси, замещенный галогеном, CH₃, CH₃O или NO₂; R⁶ обозначает H или F; и R¹⁰ обозначает 0-2 атома F, H или CH₃.

Из числа указанных предпочтительных соединений формулы I можно назвать соединения, выбранные из группы, (1) 5-метил-5-(4-феноксифенил)-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинон и его (S)-энантиомер.

(2) 5-метил-5-фенил-3-(N'-фенил-N'-метиламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинон и его (S)-энантиомер.

(3) 5-[4-(4-бромфенокси)фенил] -5-метил-3-(фениламино)-2-тиокси-4-оксазолидинон и его (S)-энантиомер.

(4) 5-[4-(3-фторфенокси)фенил] -5-метил-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинон и его (S)-энантиомер.

(5) 5-(2,4-дифторфенил)-5-метил-3-(фениламино)-2,4-оксазолидиндион и его (S)-энантиомер.

(6) 5-метил-5-(4-феноксифенил)-3-(фениламино)-2,4-оксазолидиндион и его (S)-энантиомер.

Другим объектом данного изобретения являются фунгицидные композиции для борьбы с заболеваниями растений.

В частности, предложена фунгицидная композиция, включающая активный ингредиент 1,3-оксазолидинон общей формулы I в эффективном количестве и по крайней мере одну из целевых добавок (композиция A).

Предпочтительно использовать в качестве целевых добавок по крайней мере одно из следующих веществ: поверхностно-активное вещество, твердый или жидкий разбавитель, а в качестве производного оксазолидинона производное, выбранное из группы: соединения формулы I, где A обозначает NR⁴; R¹ обозначает C₁-C₄алкил, C₁-C₃галоалкил, винил или этинил; R² обозначает фенил, замещенный R⁵ и R⁶; C₅-C₇циклоалкил, тиенил, замещенный радикалом R⁶, или пиридил, замещенный R⁶; R³ обозначает фенил, замещенный радикалом R¹⁰; и R⁴ обозначает водород, C₁-C₃алкил или C₂-C₃алкилкарбонил; либо R¹ обозначает C₁-C₄алкил или винил; R² обозначает фенил, замещенный радикалами R⁵ и R⁶; R³ обозначает фенил, замещенный 1-2 галогеном, метилом или метоксилом; R⁴ обозначает водород или метил; R⁵ обозначает водород, галоген, C₁-C₄алкил, C₁-C₄галоалкил, C₁-C₆алкоксил; бензилокси, F₃CO, F₂HCO, фенокси, замещенный радикалом R⁶; при условии, что если R⁵ не обозначает H или F, тогда он находится в параположении по отношению к месту присоединения к кольцу; R⁶ обозначает H, 1-2 F или Cl, метил или метокси; и R⁷ обозначает водород; либо R¹ обозначает CH₃; R⁴ обозначает водород или метил; R⁵ обозначает H, F, Cl, CH₃, C₁-C₆алкокси; или фенокси, замещенный галогеном, CH₃, CH₃O или NO₂; R⁶ обозначает H или F; и R¹⁰ обозначает 0-2 атома F, H или CH₃; в частности, соединения, выбранные из группы: 5-метил-5-(4-феносифенил)-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинон или его (S)-энантиомер; 5-[4-(4-бромфенокси)фенил] -5-метил-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинон или его (S)-энантиомер; 5-[4-(3-фторфенокси)фенил] -5-метил-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинон или его (S)-энантиомер; 5-(2,4-дифторфенил)-5-метил-3-(фениламино)2,4-оксазолидиндион или его (S)-энантиомер; 5-метил-5-(4-феноксифенил)-3-(фениламино)-2,4-оксазолидиндион или его (S)-энантиомер.

Другой фунгицидной композицией, предложенной согласно изобретению, является композиция, включающая активный ингредиент производное оксазолидинона формулы I, цимоксанил, в весовом соотношении, равном 1:0,05-7,5, взятые в эффективном количестве, и по крайней мере одну из целевых добавок (композиция B).

Объектом данного изобретения также являются способы борьбы с грибковыми заболеваниями путем обработки защищаемого локуса активным ингредиентом - производным оксазолидинона формулы I, взятым в эффективном количестве, либо производным оксазолидинона формулы I и цимоксанилом в соотношении (весовом) 1:0,05-17,5, взятых в эффективном количестве.

При этом предпочтительно использовать в случае обработки локуса производными оксазолидинона, выбранными из группы, указанной выше при описании фунгицидной композиции A.

Синтез.

Соединения настоящего изобретения можно получить согласно нижеприведенному способу по схеме с получением 5-метил-5-фенил-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинона: Подробно эти способы и их варианты описаны в нижеследующих уравнениях.

В том случае, когда R¹ и R² имеют различные значения, соединения формулы I в уравнении 1 имеют хиральный центр. Данное изобретение относится к рацемическим смесям и к чистым энантиомерам. Хотя один энантиомер может иметь более высокую фунгицидную активность для данного соединения формулы I, другой энантиомер также активен и не препятствует проявлению активности более активного энантиомера.

Как показано в уравнении 1, соединения формулы I могут быть получены путем обработки гетероциклического соединения II соответствующим амином III.

Уравнение 1 Реакцию проводят при температуре от 0 до 50^oC в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, ТГФ или бензол. Подробные экспериментальные методики раскрываются в приведенных ниже ссылках.

Соединения, описанные формулой I, где W обозначает S, могут быть получены по способу, указанному в уравнении 2.

Уравнение 2 Обработка тиоксодиоксазинонов IIa гидроксиламинами (A=O) или гидразинами (A NR⁴) в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, бензол или ТГФ, при температуре от -10^oдо 35^oC приводит к получению тиоксооксазолидинонов Ia (Geffken, D. Z. Naturforsch. 1983, 38b, 1008).

Тиоксодиоксазиноны IIa получают в соответствии с уравнением 3.

Уравнение 3 Гидроксамовые кислоты IV подвергают взаимодействию с тионоирующим агентом V, таким как тиофосген (X=Cl), в присутствии основания или 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (X=имидазол), получая тиоксодиоксазиноны IIa. Реакции осуществляют при температуре от -20^o до 25^oC в инертном растворителе. (Geffken, D. Z. Naturforsch. 1983, 38b, 1008). Продукты, как правило, являются нестабильными при температуре окружающей среды и поэтому подвергаются взаимодействию с желательным амином III сразу же после выделения.

Получение гидроксиламинов [Castellino, A. J. Rapoport, H. J. Organic Chemistry, 1984, 49, 1358] (III, A=O) и гидразинов [J. Timberlake; J. Stowell; The Chemistry of the Hydrazo, Azo and Azoxy Groups (S. Patai, Ed) John Wiley and Sons, Ltd. London (1975), p.69; Demers, J.P. Klaubert, D.J. Tetrahedron Lett. 1987, 4933] (III, F=NR⁴) можно осуществить известными в литературе способами.

Синтез требуемых гидроксамовых кислот IV можно осуществить несколькими известными способами. Как показано в уравнении 4, конденсация альфа -гидроксикарбоновой кислоты VI (Z=H) с хлоргидратом N-метилгидроксиламина позволяет получить требуемые гидроксамовые кислоты IV. [Geffken, D. Kampf, H. J. Chem. Ltd. 1979, 103, 19] Триэтиламин обычно используют в качестве основания, а 1,3-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК) используют в качестве дегидратирующего агента.

Уравнение 4 2-Гидроксикарбоновые кислоты могут быть использованы в готовом виде из коммерческих источников или приготавливаться из кетонов или альдегидов путем образования циангидринов с последующим гидролизом, в известных условиях. Например, Org. Syn. Coll. Vol. IV, 58 (1968) раскрывает получение атролактиновой кислоты из ацетофенона. Сложные эфиры могут быть получены из 2-гидроксикарбоновых кислот известными способами. Альтернативно, ариловые сложные эфиры альфа -гидроксикарбоновой кислоты могут быть получены путем обработки сложных эфиров пировиноградной кислоты нуклеофильными металлорганическими реагентами, такими как фенилмагнийбромид или фениллитий, как описано в литературе (Salomon, R. G. Pardo, S.N. Ghosh, S. J. Org. Chem. 1982, 47, 4692). "Словарь органических соединений", том 3, 4-ая редакция (1965), стр. 1791 (Oxford Univ. Press) перечисляет примеры атролактиновой кислоты и сложных эфиров.

В литературе известны альтернативные способы получения соединений формулы IV. Как показано в уравнении 5, альфа -гидроксигидроксамовые кислоты IV могут быть синтезированы путем обработки альфа -кетогидроксамовых кислот VII избыточным количеством реагента Гриньяра (Geffken, D. Borchardt, A. Arch. Pharm. 1988, 321, 311). Реакции осуществляют в кипящем простом эфире в течение 2-6 ч.

Уравнение 5 Данная методика наилучшим образом работает в том случае, когда R² гидроксамовых кислот VII представляет собой неэнолизируемую группу, например, фенильную группу.

--кетогидроксамовые кислоты VII могут быть получены конденсированием хлорангидридов глиоксиловой кислоты VIII, полученных из соответствующих карбоновых кислот [Geffken, D. Burchardt, A. Arch. Pharm. 1988, 321, 311] с O-триметилсили-N-метилгидроксиламином [Geffken, D. Burchardt, A. Arch. Pharm. 1988, 321, 311] (Уравнение 6).

Уравнение 6 Эту реакцию осуществляют в смеси пиридина и метиленхлорида при температуре от 0 до 25^oC.

Исходные --кетокислоты VIII либо поставляют из коммерческих источников, либо получают окислением соответствующего метилкетона с использованием диоксида селена [Hallman, G. Haegele, K. Annalen, 1963, 662, 147] Третий способ получения альфа-гидроксигидроксамовых кислот IV является специфическим для случаев, когда R¹=R² (IVa). Данный способ, приведенный в уравнении 7, предусматривает прибавление избыточного количества реактива Гриньяра (обычно пять эквивалентов), к раствору гидроксамовых кислот IX в простом эфире [Geffken, D. Arch. Pharm. 1987, 320, 382] Реакции обычно осуществляют при температуре кипения.

Уравнение 7 Исходные гидроксамовые кислоты IX получают путем обработки этилоксалилхлорида X хлоргидратом N-метилгидроксиламина. Карбонат натрия прибавляют в качестве акцептора кислоты (уравнение 8). [Geffken, D. Arch. Pharm. 1987, 320, 382] Уравнение 8 Соединение общей формулы I, где W и A обозначают O (Ic), получают способом, показанным в уравнении 9.

Уравнение 9 Добавление карбонилирующего агента, например, фосгена (X=Cl), 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (X=имидазол) или оксалилхлорида, к гидроксамовым кислотам типа XI приводит к получению диоксотетрагидрооксазолов Ic.

Циклизацию можно осуществлять в инертном растворителе, например, бензоле или метиленхлориде, при температуре в диапазоне от 0 до 80^oC.

Экспериментальные подробности относительно реакций данного типа изложены при описании получения исходных гидроксамовых кислот XI.[Geffken, D. Zinner, G. Chem. Ber. 1973, 106, 2246] Соединения формулы I, где W обозначает J и A обозначает NR⁴ (Id), синтезируют путем обработки гидроксамовых кислот IIb различными гидразинами, как показано в уравнении 10. В зависимости от природы заместителей на IIb и реагирующего гидразина, промежуточные N-аминокарбаматы XII могут или не могут быть выделены. В случаях, когда замыкание кольца не происходит спонтанно в условиях реакции, обработка соединения XII триэтиламином в инертном растворителе (таком как ТГФ) при температуре в диапазоне от 25^oC до 80^oC индуцирует циклизацию в соединение Id. [Geffken, D. Arch. Pharm. 1982, 315, 802; Geffken, D. Synthesis, 1981, 38] Уравнение 10 Диоксазиндионы IIb легко получают из соответствующей альфа-гидроксигидроксамовой кислоты путем обработки 1,1'-карбонилдиимидазолом (уравнение 11). Циклизацию осуществляют в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, и завершают менее, чем за одну минуту при температуре 25^oC. [Geffken, D. Arch. Pharm. 1982, 315, 802; Geffken, D. Synthesis, 1981, 38] Уравнение 11 Кроме описанных выше способов, оксазолидиндионы формулы I, где W обозначает O, могут быть получены десульфуризацией тиоксооксазолидинонов, как показано в уравнении 12.

Уравнение 12 Общая методика получения оксазолидиндионов описывается ниже. Тиоксооксазолидинон (Ib) растворяют в органическом растворителе, который не смешивается с водой, например, метаноле, ацетоне, ацетонитриле, диметилформамиде, диоксане, тетрагидрофуране и так далее. Метанол и ацетон являются предпочтительными растворителями. Раствор обрабатывают десульфурирующим агентом, таким как водный OXONE (KHSO₃), водный нитрат серебра, отбеливатель (NaOCl), различные перекиси и перкислоты или другие реагенты, известные специалистам для окисления серы. Предпочтительны водный OXONE и водный нитрат серебра. Реакционную смесь перемешивают при температуре в диапазоне от -20 до 100^oC до завершения реакции. Продукт можно выделить упариванием растворителя и очистить промывкой водой в растворителе, который не смешивается с водой, например, метиленхлориде или простом эфире. Сушка, упаривание растворителя и последующая очистка перекристаллизацией или хроматографией позволяют получить чистые оксазолидиндионы, Id.

Возможно получение тиоксооксазолидинонов Ib, с хорошим выходом.

Способ предусматривает проведение четырех последовательных реакций: (1) реакция сложного эфира 2-гидроксикарбоновой кислоты с основанием, (2) реакция продукта реакции (1) с сероуглеродом, (3) реакция продукта реакции (2) с ацилирующим агентом, и (4) реакция продукта реакции (3) с замещенным гидразином.

Данную последовательность реакций удобно осуществлять в одном реакторе без выделения химических промежуточных соединений.

В уравнении 13 представлен способ для получения 5-метил-5-фенил-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинона, а в уравнении 14 предоставлен способ для общего случая.

Уравнение 13 Уравнение 14 где значения радикалов указаны ниже.

Получение сложных альфа -гидроксиэфиров VI в уравнении 14 обсуждено выше. Группой сложного эфира может быть алкил (C₁-C₁₂), циклоалкил (C₃-C₁₂), циклоалкилалкил (C₆-C₇), алкоксиалкил (C₂-C₄) или бензил. Для упрощения синтеза, снижения стоимости и более высокой пригодности предпочтительны сложные эфиры, в которых Z обозначает C₁-C₄алкил.

Тиоксооксазолидиноны Ib, полученные данным способом, предпочтительны благодаря простоте синтеза, низкой стоимости и более высокой активности, и они представляют собой соединения, в которых R¹ обозначает метил, R² обозначает фенил, замещенный R⁵ и R⁶; R³ обозначает фенил, замещенный R¹⁰, и R⁴ обозначает водород.

В каждой стадии реакции по уравнению 14 оптимальное сочетание времени реакции, температуры реакции, стехиометрии, растворителей и тому подобного будет зависеть от конкретного получаемого продукта, а также от относительной важности этих факторов и результатов для каждого отдельного случая. Например, время реакции должно быть достаточным для осуществления требуемой реакции; температура реакции должна быть достаточной для осуществления требуемой реакции в желательное время без разложения продуктов или побочных реакций; стехиометрия реагентов должна быть теоретической в интересах экономии, с различными вариантами для компенсации упаривания или других потерь; растворитель (растворители) можно выбрать, например, таким образом, чтобы реакционные ингредиенты имели достаточную растворимость, для ускорения реакции.

На стадии 1 используют подходящие основания, т.е. Те, которые способны депротонировать гидроксильную группу при отсутствии побочных реакций. В их число входят третичные алкоксиды щелочных металлов, гидриды и гидроксиды. В целях более высокой растворимости, реакционной способности, простоты или безопасности использования, для получения высоких выходов или экономии предпочтительными являются третичные алкоксиды калия, такие как трет.-бутоксид калия и трет.-амилат калия. Особенно предпочтителен трет.-бутоксид калия.

Пригодными растворителями являются сложный эфир 2-гидроксикарбоновой кислоты и обычно негидроксильные растворители, включая простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан), сложные эфиры (например, метил и этилацетат), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон), нитрилы (например, ацетонитрил) и так далее, а также смеси, содержащие один или более этих растворителей. Предпочтительны растворители, в которых реагенты имеют достаточную растворимость.

Температура может варьироваться приблизительно от -80 до 100^oC, предпочтительно приблизительно от -20 до 80^oC, более предпочтительно приблизительно от -5 до 50^oC. Температура окружающей среды является удобной температурой, при которой осуществляют реакцию.

Необходимое время реакции обычно достаточно короткое при использовании растворимых реагентов. Не более нескольких минут необходимо для того, чтобы достичь температуры от ледяной до комнатной, например, от 0,5 до 15 мин.

На стадии 2 сероуглерод (CS₂) подвергают взаимодействию с продуктом стадии 1 при температуре приблизительно от -20 до 100^oC, предпочтительно от -10 до 50^oC, в течение примерно от 5 с до 24 ч, предпочтительно от 5 до 30 мин. Реакция является быстрой в случае растворимых реагентов. Температура окружающей среды является удобной температурой, при которой проводят реакцию.

На стадии 3 ацилирующий агент, способный образовывать смешанный ангидрид с продуктом стадии 2, подвергают взаимодействию с продуктом стадии 2. Такие ацилирующие агенты включают хлорформиаты, например, метилхлорформиат, этилхлорформиат, пропилхлорформиат, бутилхлорформиат и бензилхлорформиат, а также другие ацилирующие агенты. Предпочтительными ацилирующими агентами являются метил- и этилхлорформиат. Реакция является быстрой и завершается приблизительно от 5 с до одного часа при использовании растворимых реагентов. Большинство реакций завершается приблизительно от 1 до 30 мин*. Температура может варьироваться в диапазоне приблизительно от -20 до 50^oC. Предпочтительный диапазон составляет приблизительно от -10 до 25^oC. Температура в пределах от ледяной до температуры окружающей среды является удобной для проведения данной реакции.

На стадии 4 замещенный гидразин подвергают взаимодействию с продуктом стадии 3. Замещенный гидразин можно использовать в виде свободного основания или в виде смеси его кислой соли с добавлением акцептора кислоты, такого как третичный амин (например, триэтиламин, N,N-диизопропил-N-этиламин). Реакция является быстрой и требует не более нескольких минут для ее завершения с растворимыми реагентами. Время реакции может составить примерно от10 с до одного дня, предпочтительно от 1 мин до 8 ч. Температура реакции может варьироваться в пределах приблизительно от -20 до 100^oC. Для завершения реакции удобно использовать температуру от ледяной до комнатной.

Продукт стадии 4 можно выделить упариванием реакционного растворителя, и он может быть очищен, при желании, путем растворения в растворителе, который не смешивается с водой (например, четыреххлористый углерод, бутилхлорид, простой эфир), промывки водой, минеральной кислотой и основанием с последующей сушкой и упариванием растворителя, после чего осуществляют кристаллизацию или хроматографию, если желательно.

Соединения, которые можно получить способом настоящего изобретения, описываются в примерах и таблицах и не должны быть истолкованы как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Пример 1.

Этил 2-(3-торпирид-4-ил)лактат.

27 мл коммерчески доступного раствора 2,03 М литий диизопропиламида в ТГФ/гептане (Lithco) разбавляют 50 мл сухого ТГФ, охлаждают до температуры -60^oC под азотом и перемешивают с одновременным добавлением раствора 4,3 мл (4,8 г, 50 ммоль) 3-фторпиридина в 10 мл сухого ТГФ со скоростью, которая сохраняет смесь при температуре ниже -55^oC. Полученную суспензию перемешивают при температуре -60^oC в течение 30 мин и затем продолжают охлаждать и перемешивать раствор 6,0 мл (6,4 г, 55 ммоль) этилпирувата в 30 мл сухого ТГФ, который добавляют в смесь как можно быстрее, поддерживая внутреннюю температуру -60^oC. Полученную жидкую суспензию доводят до температуры -10^oC, затем разбавляют 200 мл воды и 200 мл простого эфира. Водную фазу доводят до pH 7,0 путем прибавления 1н водного раствора HCl, эфирную фазу отделяют, водную фазу экстрагируют двумя порциями 100 мл простого эфира и объединенные эфирные фазы промывают тремя 100 мл порциями и 100 мл солевого раствора, сушат в присутствии сульфата магния и упаривают с получением 5,8 г темно-коричневого масла. Хроматография на силикагеле, элюирование метиленхлоридом-метанолом 99:1 приводят к получению 3,7 г (35%) указанного в заголовке соединения в виде палево-желтого твердого вещества с температурой плавления 55-60^oC; ИК (нужол) 2600-3400, 1755, 1730 см^-1; ЯМР (CDCl₃, 200 МГц), 1,2 (3Н, t, J=7); 1,8 (3Н, s); 3,9 (1Н, s); 4,3 (2Н, q, J=7); 7,5 (1Н, dd, J=5, 7); 8,4-8,5 (2Н, m).

Пример 2.

Этил 2-(4-феноксифенил)лактат.

205-мл колбу, снабженную магнитной мешалкой, водным конденсатором, 125-мл капельной воронкой, термометром и отверстием для впуска азота, загружают 2,7 г (110 ммоль) металлического магния и сушат тепловой пушкой при сильной продувке азотом. После охлаждения в капельную воронку загружают раствор 17,5 мл (24,9 г, 100 ммоль) 4-бромдифенилового эфира в 67 мл сухого ТГФ, и 10 мл пропускают в колбу. При перемешивании спонтанно начинается реакция Гриньяра, а остальную часть бромидного раствора добавляют в течение 15 мин, поддерживая внутреннюю температуру 67-68^oC. После завершения прибавления температуру сохраняют на уровне 68^oC в течение 5 мин, затем начинают понижение, достигая 30^oC через 45 мин. В этом же время 250 мл колбу, магнитную мешалку и 125 мл капельную воронку, предварительно высушенную в печи, собирают горячими под азотом и охлаждают. Вводят низкотемпературный термометр в устройство, колбу загружают раствором 11,5 мл (12,2 г, 105 ммоль) этилпирувата в 66 мл сухого ТГФ, и раствор реагента Гриньяра переносят в капельную воронку при помощи шприца. Пируватный раствор охлаждают до температуры -10^oC, и раствор Гриньяра обрабатывают в течение 15 мин с хорошим перемешиванием, охлаждая так, чтобы поддержать внутреннюю температуру от -5 до -10^oC.

Полученный раствор перемешивают и обрабатывают 50 мл воды и 50 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония, получая две светлые фазы, которые разделяют, и верхнюю фазу подвергают вращательному упариванию с целью удаления большей части ТГФ. Прибавление 50 мл порций воды и метиленхлорида приводит к получению двух прозрачных фаз, которые разделяют, водную фазу промывают 25 мл метиленхлорида и объединенные органические фазы промывают водой и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата магния и упаривают с получением 23,8 г оранжево-желтого масла. Перегонка Kugelrohr при 140^oC/0,1-0,2 мм в течение 60 мин позволяет удалить летучие примеси, оставляя 17,1 г (60%) продукта в виде светло-оранжевого масла: n_D26 1,5555; ИК (беспримесный) 3490, 1725 см^-1; ЯМР (CDCl₃, 200 МГц), 1,3 (3Н, t, J=7), 1,8 (3Н, s), 3,8 (1Н, br.s), 4,2 (2Н, m), 6,9-7,0 (4Н, m), 7,1 (1Н, t J=7), 7,3 (2Н, t, J=7), 7,5 (2Н, d, J=9).

Пример 3.

Получение 5-метил-5-фенил-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинона.

Раствор метилатролактата (7,64 г, 0,0424 моль) в тетрагидрофуране (80 мл) перемешивают и охлаждают в ледяной ванне, прибавляя затем трет.-бутоксид калия (4,76 г, 0,0424 моль). Ледяную ванну удаляют и смесь перемешивают в течение 10 мин. Данная методика приводит к получению светлого раствора желтого цвета при температуре 21^oC.

Добавляют сероуглерод (2,8 мл, 0,046 моль), что приводит к окрашиванию реакционной массы в оранжевый цвет, после чего температуру повышают до 32^oC. Раствор охлаждают в ванне со льдом в течение 10 мин, в результате чего температура снижается до 4^oC. В охлажденный на льду раствор добавляют этилхлорформиат (4,1 мл, 0,043 моль), индуцируя образование мутно-желтой смеси, и температура повышается до 12^oC. Смесь перемешивают при охлаждении в ванне со льдом в течение 5 мин, и температура в это время понижается до 5^oC. Добавляют фенилгидразин (97% 4,5 мл, 0,044 моль). Температура повышается до 24^oC при использовании охладительной ванны. После того, как температура упала до 20^oC, смесь перемешивают в течение 10 мин, затем упаривают при пониженном давлении до масла, которое смешивают с 1-хлорбутаном и водой, и слои разделяют. Органический слой промывают 1н раствором HCl, водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический раствор сушат (сульфат магния), фильтруют и упаривают при пониженном давлении до масла. Масло кристаллизуют из четыреххлористого углерода/гексана (около 40 мл/20 мл), получая продукт (7,40 г, 58,5% от теоретического) светло-желтого цвета с температурой плавления 104-105^oC. Продукт далее очищают перекристаллизацией из четыреххлористого углерода/гексана с 93% выходом.

В другом случае при получении того же продукта используют четыреххлористый углерод вместо 1-хлорбутана во время переработки. Кристаллизация из раствора четыреххлористого углерода путем разбавления гексаном позволяет получить продукт с 54% выходом. Перекристаллизация из изопропанола/воды приводит к получению продукта в виде белого твердого вещества, температура плавления 108-109^oC (92% выход).

Пример 4.

Получение 5-фенил-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинона.

Перемешанный раствор трет. -бутоксида калия (11,22 г, 0,1 моль) в тетрагидрофуране (100 мл), поддерживаемый при температуре от 0 до -5^oC, обрабатывают порционно раствором метилманделата (16,62 г, 0,1 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл), получая оранжево-красный раствор. Через 4 мин добавляют сероуглерод (6,04 мл, 0,1 моль). Через 5 мин при температуре от 0 до -5^oC оранжевый раствор охлаждают до температуры -30^oC и обрабатывают этилхлорформиатом (9,5 мл, 0,1 моль). Через 2 мин раствор нагревают до температуры -10^oC. После 5-ти минутной выдержки при температуре -10^oC раствор охлаждают до температуры -30^oC и обрабатывают 97% фенил-гидразином (10,1 мл, 0,1 моль). Желтый раствор нагревают до 25^oC и через 10 мин смесь упаривают при пониженном давлении до мутного масла, которое смешивают с водой и 1-хлорбутаном, слои разделяют и органический раствор промывают 1н раствором NCl, второй (дважды) и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Высушенный (сульфат магния) раствор упаривают при пониженном давлении до желто-оранжевого масла и масло растворяют в хлороформе. Фильтрация на силикагеле хлороформенного раствора с последующим упариванием фильтрата при пониженном давлении позволяет получить зеленое масло, которое начинает отвердевать. Дальнейшая очистка проводится кристаллизацией из 1-хлорбутана, что приводит к получению продукта (9,9 г, 35% теоретического выхода) в виде белого твердого тела, температура плавления 140-141^oC. Инфракрасный спектр (нужол) показывает характерную абсорбцию при 3295 см^-1 (N-H0 и 1760 см^-1 (имид C=O).

Пример 5.

Получение 3'-(фениламино)-2'-тиоксо-спиро(9Н-флуорен-9,5-оксазолидин)-4'-она.

Раствор 9-гидрокси-9-флуоренкарбоновой кислоты, сложного метилового эфира (8,91 г, 0,0371 моль), в тетрагидрофуране (89 мл) обрабатывают трет. -бутоксидом калия (4,16 г, 0,0371 моль). Через 6 мин раствор охлаждают в ванне со льдом и добавляют сероуглерод (2,3 мл, 0,038 моль). Через 7 мин к холодному раствору добавляют этилхлорформиат (3,6 мл, 0,035 моль). Через 7 мин добавляют 97% фенилгидразин (3,9 мл, 0,038 моль). Через 3 минуты смесь упаривают при пониженном давлении до желтого сиропа. Сироп обрабатывают 1-хлорбутаном и водой и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, 1н раствором HCl и водой. Высушенный в присутствии сульфата магния раствор фильтрую и упаривают при пониженном давлении до масла. Масло кристаллизуют из четыреххлористого углерода/гексана и твердый продукт очищают кипячением с изопропанолом (без растворения всего твердого вещества), охлаждением и фильтрацией. Продукт получают в виде (3,56 г 27% от теоретического) аналитически чистого твердого вещества, температура плавления 187-189^oC. Анализ: вычислено для C₂₁H₁₄N₂O₂S: C 70,37; H, 3,94; N, 7,82% найдено: C, 70,28; H, 4,19; N, 7,68% Инфра-красный спектр (Nujol) показывает абсорбцию при 3275 см^-1 (N-H) и 1770 см^-1 (имид C=O).

Пример 6.

5-(3-фторпирид-4-ил)-5-метил-3-фениламино-2-тиоксо-4-оксазолидинон.

Раствор 3,2 г (15 ммоль) этил 2-(3-фторопирид-4-ил)-лактата 20 мл ТГФ перемешивают и охлаждают в ванне с ледяной водой при одновременном добавлении порциями 1,6 г (15 ммоль) твердого трет.-бутоксида калия. Охлаждающую баню удаляют 1,0 мл (1,2 г, 15,5 ммоль) сероуглерода, смесь перемешивают в течение 10 мин, возобновляют охлаждение, добавляют 1,4 мл (1,6 г, 15 ммоль) этилхлорформиата, смесь перемешивают в течение 10 минут, добавляют 1,5 мл (15 ммоль) фенилгидразина, полученную суспензию перемешивают и доводят до комнатной температуры, затем добавляют 20 мл ТГФ и смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре. Большую часть растворителя затем удаляют роторным испарителем, остаток распределяют между 1-хлорбутаном и водой и органическую фазу отделяют, промывают 1н водным раствором HCl, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата магния и упаривают с получением 3,7 г зеленой смолы. Хроматография на силикагеле с элюированием смесью метиленхлорид:метанол 98:2 приводит к получению 1,7 г (35%) указанного в заголовке соединения в виде полутвердого вещества. Кристаллизация из этилацетата-гексанов 1:1 позволяет получить палево-желтые кристаллы: температура плавления 165-169^oC; ИК (нужол) 3200, 3130, 1780 см^-1; ЯМР (CDCl₃, 200 МГц), 2,2 (3Н, s), 6,4 (1Н, s), 6,8 (2Н, d, J=8), 7,0 (1Н, t, J=8), 7,3 (2Н, t, J=8), 7,5 (1Н, t, J=6), 8,6 (2Н, m).

Повторяя аналогичную методику с этил 2-(2-фторпирид-3-ил)ацетатом, получают 5-(2-фторпирид-3-ил)-5-метил-3-фениламино-2-тиоксо-4-оксазолидинон, температура плавления 130-135^oC.

Пример 7.

(S)-5-метил-5-фенил-3-фениламино-2-тиоксо-4-оксазолидинон.

Раствор 1,0 г (6,0 ммоль) (S)-атролактиновой кислоты в