3-карбалкоксиамино-5-( -аминоацил)-5н-дибенз [b, f] азепины, обладающие антиаритмическим действием

3-карбалкоксиамино-5-( -аминоацил)-5н-дибенз [b, f] азепины, обладающие антиаритмическим действием

Реферат

 

Изобретение касается 3-карбалкоксиамино-5-( -аминоацил)-5Н-дибенз/b, f/азепинов, в частности соединений общей ф-лы , где Y = -C(O)-(CH₂)_m-NHR₂(HCl)_n; X = -(CH₂)₂-; а) R₁ = R₂ = CH₃, m=n=1 или 2= m и n=1; б) R₁ = CH₃, R₂ = C₂H₅ или C₂H₄OH; m=n=1; в) R₁=C₂H₅; R₂=H или CH₃, m=1, n=0 или 1; г) R₁=R₂=C₂H₅, m=1, n=0 или 1; д) R₁=C₂H₅, R₂=н-C₃H₇, н-C₄H₉, m=1, n=0 или 1; е) R₁=C₂H₅, R₂=н-C₆H₁₃, циклогексил, н-C₄H₉, m= n= 1; ж) R₁=C₂H₅, R₂=C₂H₄OH, m=n=1 или m=2, n=1;з) R₁= изо-C₃H₇; R₂=C₂H₅ или трет-C₄H₉, m=1, n=0 или 1; R₁=C₂H₄OH, m=1, n=0 или 1; к) R₁=изо=-C₃H₇, R₂=CH₃, m=1, n=0; л) R₁=R₂=C₂H₅, m=2, n=1; м) R₁=C₂H₅, R₂=C₆H₅CH₂, m=1, n=0; н) R₁=C₂H₅, R₂=C₆H₅(CH₂)₂, m=n=1; о) R₁=C₂H₅, R₂=CH₃, m=1, n=0 или 1; п) R₁= R₂= C₂H₅, m= n= 1, которые обладают антиаритмической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией алкиламина с 3-карбалкоксиамино-5-хлорацил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепином в среде растворителя при кипении. В сравнении с боннекором новые вещества более активны и менее токсичны. 1 табл.

Изобретение относится к новым химическим соединениям ряда дибенз/b, f/азепина, а именно к 3-карбалкоксиамино-5-(-аминоацил)-5H-дибенз/b, f/азепинам общей формулы где а) R¹=R²=CH₃, X=-CH₂-CH₂-, m=n-1; б) R¹=R²=CH₃, X=-CH₂-CH₂-, m=2, n=1; в) R¹=CH₃, R²=C₂H₅, X=-CH₂-CH₂-, m=n=1; г) R¹=CH₃, R²=C₂H₅OH, X=-CH₂-CH₂-, m=n=1; д) R¹=C₂H₅, R²=H, X=-CH₂-CH₂-, m=1, n=0 или 1; е) R¹=C₂H₅, R²=CH₃, X=-CH₂-CH₂-, m=1, n=0 или 1; ж) R¹=R²=C₂H₅, X=-CH₂-CH₂-, m=1, n=0 или 1; з) R¹=C₂H₅, R²=н-C₃H₇, X=-CH₂-CH₂-, m=1, n=0 или 1; и) R¹=C₂H₅, R²=н-C₄H₉, X=-CH₂-CH₂-, m=1, n=0 или 1; к) R¹=C₂H₅, R²=трет-C₄H₉, X=-CH₂-CH₂-, m=n=1; л) R¹=C₂H₅, R²=н-C₆H₁₃, X=-CH₂-CH₂-, m=n=1; м) R¹=C₂H₅, R²= , X=-CH₂-CH₂, m=n=1; н) R¹=C₂H₅, R²=CH₂CH₂OH, X=-CH₂-CH₂-, m=n=1; о) R¹=C₂H₅, R²=CH₂CH₂OH, X=-CH₂-CH₂-, m=2, n=1; п) R¹=изо-C₃H₇, R²=C₂H₅, X=-CH₂-CH₂-, m=1, n=0 или 1; р) R¹=изо-C₃H₇, R²=трет-C₄H₉, X=-CH₂-CH₂-, m=1, n=0 или 1; с) R¹=изо-C₃H₇, R²=CH₂CH₂OH, X=-CH₂-CH₂-, m=1, n=0 или 1; т) R¹=изо-C₃H₇, R²=CH₃, X=-CH₂-CH₂-, m=1, n=0; у) R¹=R²=C₂H₅, X=-CH₂-CH₂-, m=2, n=1; ф) R¹=C₂H₅, R²=C₆H₅CH₂, X=-CH₂-CH₂-, m=1, n=0; х) R¹=C₂H₅, R²=C₆H₅CH₂, X=-CH₂-CH₂-, m=n=1; ц) R¹=C₂H₅, R²=CH₃, X=-CH=CH-, m=1, n=0 или 1; ч) R¹=R₂=C₂H₅, X=-CH=CH-, m=n=1, которые обладают антиаритмической активностью и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является поиск в ряду дибенз/b,f/азепина новых соединений, обладающих более высокой антиаритмической активностью, меньшей токсичностью, лучшей всасываемостью, чем боннекор.

Пример 1. 3-Карбметоксиамино-5-метиламиноацетил-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/ азепин (Iа).

Смесь 2,4 г (0,006 моль) 3-карбметоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепина и 1,2 г (0,04 моль) метиламина в 30 мл толуола нагревают в стальном баллоне (периодически встряхивая) в течение 3 ч при температуре бани 40-50^oC, а затем 4 ч при 150-155^oC. После охлаждения реакционной смеси выпадает осадок, представляющий собой смесь исходного вещества и хлоргидрата метиламина (хроматограмма в ацетоне). Осадок отфильтровывают, толуольный раствор испаряют досуха (для удаления избытка диметиламина), остаток растворяют в толуоле и прибавлением эфирного раствора хлористого водорода получают хлоргидрат. Масса 1,2 г (46%); т.пл. 254-256^oC (из этанола). Найдено, С 61,15; Н 5,98; N 11,38; Cl 8,58; C₁₉H₂₁N₃O₃HCl. Вычислено, C 60,70; H 5,89; Cl 9,40; N 11,18.

Пример 2. 3-Карбметоксиамино-5-(-метиламино)-пропионил-10, 11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iб).

Смесь 3,6 г (0,01 моль) 3-карбметоксиамино-5- (b-хлорпропионил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина, раствора 3 г (0,1 моль) метиламина в 15 мл спирта и 15 мл толуола нагревают в стальном баллоне в течение 3 ч при температуре бани 40-50^oC и затем 4 ч при 130-140^oC. После охлаждения от реакционной смеси отгоняют избыток метиламина и растворители, маслянистый остаток растворяют в 1н. соляной кислоте, раствор обрабатывают углем, фильтруют. Прибавлением аммиака выделяют основание, растворяют его в толуоле и прибавлением эфирного раствора хлористого водорода выделяют хлоргидрат. Выход 2,5 г (69%); т.пл. 182-183^oC (из изопропанола).

Найдено, Cl 9,89; N 11,40.

C₁₈H₂₃N₃O₃HCl.

Вычислено, Cl 9,69; N 11,48.

Пример 3. 3-Карбметоксиамино-5-этиламиноацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iв).

Смесь из 7 г (0,02 моль) 3-карбметоксиамино-5-хлорацетил-10, 11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепина и 25 г (0,18 моль водного 33%-ного) раствора этиламина перемешивают при нагревании с 120 мл толуола при постепенном повышении температуры до 50^oC в течение 1 ч. Исходный продукт полностью не растворяется, прибавляют 30 мл этанола и продолжают перемешивание при кипячении еще 4 ч. После охлаждения реакционной массы отделяют толуольный слой, промывают его дважды водой, отгоняют толуол и остаток растворяют в 20 мл изопропанола. Прибавлением изопропанола, насыщенного хлористым водородом, выделяют хлоргидрат.

Масса 5 г(63%); т.пл. 241-243^oC (из изопропанола). Белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, при нагревании в спиртах.

Найдено, C 61,07, 61,20; H 6,38; 6,40; Cl 9,09; 9,29.

C₂₀H₂₃N₃O₃HCl.

Вычислено, C 61,61; H 6,20; Cl 9,09.

Пример 4. 3-Карбметоксиамино-5-(b-оксиэтиламиноацетил)-10, 11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iг).

Смесь 2,04 г (0,006 моль) 3-карбметоксиамино-5-хлорацетил-10, 11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина, 1,83 г (0,03 моль) этаноламина и 70 мл толуола размешивают при 50-60^oC в течение 40 мин и затем нагревают еще 3 ч при кипении. Реакционную смесь охлаждают, сливают толуол с маслянистого слоя, последний промывают дважды водой, растворяют в толуоле. Раствор высушивают сульфатом магния, прибавлением эфира, насыщенного хлористым водородом, выделяют хлоргидрид.

Масса 1,13 г (50%); т.пл. 220^oC (разл. из этанола). Белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, при нагревании в спиртах.

Найдено, C 57,33; 57,47; H 6,04; 6,03; Cl 9,26; 9,16.

C₂₀H₂₃N₃O₄HCl.

Вычислено, C 57,93; H 6,14; Cl 9,00.

Пример 5. 3-Карбэтоксиамино-5-аминоацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепин (Iд).

Смесь 1,75 (0,005 моль) 5-хлорацетил-3-карбэтоксиамино-10, 11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепина и раствора 1,7 г (0,1 моль аммиака в 50 мл спирта нагревают под давлением в стальном баллоне (периодически встряхивая) в течение 3 ч при 56-58^oC, затем при температуре бани 140-150^oC еще 4 ч. После охлаждения реакционной массы раствор испаряют, остаток растворяют в 120 мл 5%-ной соляной кислоты. Кислый раствор осветляют углем и выделяют разбавленным едким натром основание. Выход 1,12 г (68%); т.пл. 158-159^oC (из толуола).

Найдено, C 67,62; H 6,38; N 12,11.

C₁₉H₂₁N₃O₃.

Вычислено, C 67,23; H 6,23; N 12,38.

Из спиртового раствора основания действием эфирного раствора хлористого водорода выделяют хлоргидрат, т.пл. 230-242^oC (из этанола).

Найдено, Cl 8,89; 8,59; N 10,98; 11,01.

C₁₉H₂₁N₃O₃HClH₂O.

Вычислено, Cl 9,00; N 10,67.

Пример 6. 3-Карбэтоксиамино-5-(метиламино)-ацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iе).

К перемешиваемой суспензии 108 г (0,3 моль 3-карбэотксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 1500 мл этанола прибавляют в течение 30 мин при 15-20^oC 700 г водного раствора метиламина (38%), нагревают за 0,5 ч смесь на водяной бане до 50^oC, выдерживают при этой температуре 4 ч и еще 1 ч при 80^oC. После охлаждения смеси до 30^oC прибавляют к ней при перемешивании 1900 мл воды и охлаждают водой 3 ч. Выпавший осадок основания отфильтровывают, промывают водой, высушивают. Выход 98 г (83,2% от теории); т.пл. 167-168^oC (из ацетона).

Найдено, C 68,15; H 6,63; N 11,83.

C₂₀H₂₃N₃O₃.

Вычислено, C 67,97; H 6,56; N 11,89.

Прибавлением к раствору основания в ацетоне раствора хлористого водорода в изопропаноле получают хлоргидрат; т.пл. 260-264^oC (из метанола).

Пример 7. 3-Карбэтоксиамино-5-(этиламино)ацетил-10,11-дигидро-5-Н-дибенз-/b,f/азепин (Iж).

К суспензии 72 г (0,2 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил=10, 11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепина в 1000 мл этанола прибавляют при перемешивании 150 г (1 моль) 30%-ного водного раствора этиламина. Смесь нагревают 1 ч при 60^oC и затем 4 ч при 70-75^oC. Охлажденную смесь выливают в 2500 мл смеси воды со льдом. Выпавшее при стоянии основание отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 71 г (98% от теории); т.пл. 157-160^oC (из ацетона).

Найдено, C 68,65; H 6,98; N 11,24.

C₂₁H₂₅N₃O₃.

Вычислено, C 68,64; H 6,86; N 11,44.

Прибавлением к раствору основания в изопропаноле раствора хлористого водорода в изопропаноле получают хлоргидрат; т.пл. 224-231^oC.

Пример 8. 3-Карбэтоксиамино-5-(н-пропиламино)-ацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iз).

К суспензии 36 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10, 11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 250 мл этанола прибавляют 20 г (0,33 моль) н-пропиламина, смесь нагревают с обратным холодильником 5 ч, отгоняют 80-100 мл этанола, фильтруют. Выпавшие при стоянии кристаллы основания отфильтровывают и промывают небольшим количеством спирта. Выход 25 г (65,5% от теории); т.пл. 156-160^oC.

Найдено, C 69,11; H 7,15; N 10,79.

C₂₂H₂₇N₃O₃.

Вычислено, C 69,27; H 7,13; N 11,01.

Прибавлением к раствору основания в ацетоне раствора хлористого водорода в н=пропаноле получен хлоригидрат; т.пл. 198-201^oC (из пропанола).

Пример 9. 3-Карбэтоксиамино-5-(н-бутиламино)-ацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iи).

К суспензии 36 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 250 мл этанола прибавляют 30 г (0,4 моль) н-бутиламина и смесь нагревают 4 ч при кипении с обратным холодильником. Отгоняют около 50 г этанола, фильтруют. Из фильтрата при стоянии в холодильнике выпадают кристаллы основания. Выход 33 г (83,4% от теории); т.пл. 184-188^oC.

Найдено, C 69,64; H 7,53; N 10,55.

C₂₃H₂₉N₃O₃.

Вычислено, C 69,85; H 7,39; N 10,62.

Прибавлением к раствору основания в ацетоне раствора хлористого водорода в изопропаноле получают хлоргидрат; т.пл. 178-180^oC (из изопропанола).

Пример 10. 3-Карбэтоксиамино-5-(трет-бутиламино)ацетил-10,11=дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iк).

К суспензии 36 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10, 11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепина прибавляют 22 г (0,3 моль) трет=бутиламина. Смесь нагревают 5 ч при кипячении с обратным холодильником, охлаждают и нерастворившийся осадок отфильтровывают (8 г непрореагировавшего исходного вещества). Прозрачный фильтрат смешивают с двойным объемом воды, выпавший осадок отфильтровывают (29 г). Осадок очищают растворением его в 20 мл 1н. соляной кислоты и 250 мл этанола и прибавлением после фильтрации аммиака. Полученное вещество (27 г) снова растворяют в смеси 70 мл 1н. соляной кислоты и 150 мл этанола, раствор фильтруют и испаряют в вакууме досуха. К остатку прибавляют 200 мл ацетона, смесь кипятят 30 мин с обратным холодильником и фильтруют. Из фильтрата при стоянии выпадает 13 г (28,9% от теории) хлоргидрата с т.пл. 182-186^oC.

Найдено, C 61,50; H 7,18; Cl 7,92; N 9,61.

C₂₃H₂₉N₃O₃HClH₂О.

Вычислено, C 61,39; H 7,16; Cl 7,88; N 9,34.

Пример 11. 3-Карбэтоксиамино-5-(н-гексиламино)-ацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iл).

Смесь 36 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепина, 250 мл этанола и 35 г (0,35 моль) н-гексиламина нагревают 4 ч при кипении с обратным холодильником, после чего реакционную смесь досуха испаряют в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл хлороформа, раствор несколько раз встряхивают с равным объемом воды, после чего хлороформный слой высушивают сульфатом магния и испаряют досуха. Остаток растворяют в 250 мл изопропанола, прибавляют 2 г активированного угля, кипятят смесь 1 ч. фильтруют. Из фильтрата при стоянии выпадает осадок основания. Выход 18,5 г (43,7% от теории); т.пл. 121-123^oC.

Найдено, C 70,81; H 7,85; N 9,95.

C₂₅H₃₃N₃O₃.

Вычислено, C 70,99; H 7,85; N 9,92.

К изопропанольному маточному раствору после выделения основания прибавляют раствор хлористого водорода в изопропаноле. Выпавший хлоргидрат перекристаллизовывают из ацетона. Выход 12 г (26,1% от теории); т.пл. 200-210^oC.

Найдено, C 65,50; H 7,30; Cl 7,72; N 9,16.

C₂₅H₃₃N₃O₃HCl.

Вычислено, C 65,27; H 7,45; Cl 7,71; N 9,13.

Пример 12. 3-Карбэтоксиамино-5(циклогексиламино)ацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iм).

Смесь 36 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепина, 250 мл толуола и 30 г (0,3 моль) циклогексиламина нагревают 4 ч при кипении с обратным холодильником, после чего горячий раствор отфильтровывают от хлоргидрата циклогексиламина. Толуольный фильтрат промывают несколько раз водой, сушат сульфатом натрия, растворитель испаряют в вакууме. Остаток растворяют в смеси 100 мл 2н. соляной кислоты и 50 мл этанола. Выпавшие при стоянии кристаллы отфильтровывают и для очистки кипятят с 400 мл ацетона. Выход 27 г (56,7%); т.пл. 182-188^oC.

Найдено, C 61,78; H 7,23; Cl 7,51; N 8,79.

C₂₅H₃₁N₃O₃HClH₂O.

Вычислено, C 63,08; H 7,20; Cl 7,45; N 8,83.

Пример 13. 3-карбэтоксиамино-5-(b- оксиэтиламино)-ацетил-10, 11-дигидро-5Н-дибензо/b,f/азепин (Iн).

К суспензии 36 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10, 11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепина в 200 мл этанола прибавляют 19 г (0,32 моль) этаноламина, нагревают смесь 4 ч при кипении с обратным холодильником, фильтруют, растворитель отгоняют и маслообразный остаток растворяют в 100 мл ацетона. К ацетоновому раствору прибавляют раствор хлористого водорода в изопропаноле до pH 2-3 и оставляют в холодильнике для кристаллизации. Кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством охлажденного ацетона и высушивают. Выход 25 г (59,5% от теории); т.пл. 204-208^oC. После перекристаллизации из смеси изопропанола с ацетоном выход 15 г; т.пл. 219-224^oC.

Найдено, С 59,82; H 6,30; Cl 8,48; N9,81; C₂₁H₂₅N₃O₄HCl.

Вычислено, C 60,6; H 6,24; Cl 8,44; N 10,01.

Пример 14. 3-Карбэтоксиамино-5-(b-оксиэтиламино)-пропионил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iо).

Смесь 3,7 г (0,01 моль) 3-карбмэтоксиамино-5- (b-хлорпропионил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина, 3 г (0,05 моль) этаноламина и 70 мл этанола нагревают при 40-50^oC в течение 1,5 ч, затем нагревают еще 4 ч при кипении, по окончании реакции спирт отгоняют, остаток дважды промывают водой. Образуется кристаллический порошок (масса 4,4 г), его высушивают, растворяют в толуоле и прибавлением эфира, насыщенного хлористым водородом, получают хлоргидрат. Выход 2,6 г (60%); т.пл. 186-187^oC (из изопропанола).

Найдено, Cl 7,70,7,98; N 9,90,10,02.

C₂₂H₂₇N₃O₄HCl.

Вычислено, Cl 8,17; N 9,68.

Пример 15. 3-Карбизопропоксиамино-5-этиламиноацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин (Iп).

Смесь 3,75 г (0,01 моль) 3-карбизопропиоксиамино-5-хлорацетиламино-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/ азепина, 10 г (0,04 моль) водного раствора (33% -ного) этиламина в воде и 35 мл толуола нагревают при размешивании, повышая температуру в течение двух часов до 50^oC и затем при этой температуре продолжают перемешивание еще 5 ч. После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры отделяют толуольный раствор, промывают его водой, сушат и толуол отгоняют. Маслянистый остаток растворяют в 20 мл изопропанола, нагревают с углем, отфильтровывают и охлаждают в холодильнике, выпадает основание, вес 2,35 г (61%); т.пл. 152-153^oC (из толуола).

Найдено, С 69,22; 69,37; H 7,23; 7,17.

C₂₂H₂₇N₃O₃.

Вычислено, C 69,26; H 7,13.

Основание растворяют в тоуоле и прибавлением эфирного раствора хлористого водорода выделяют хлоргидрат; т.пл. 180-185^oC (разл.) из изопропанола.

Найдено, С 60,16; 60,16; H 6,96; 7,21; Cl 7,50; 7,43.

C₂₂H₂₇N₃O₃HClH₂O.

Вычислено, C 60,61; H 6,93; Cl 8,13.

Пример 16. 3-Карбизопропиоксиамино-5-третбутиламино-ацетил-10,11-дигидро-5H- дибенз/b,f/азепин (Ip).

Смесь 3,7 г (0,01 моль) 3-карбизопропиоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Р-дибенз/b,f/ азепина, 3,6 г (0,05 моль) трет=бутиламина и 30 мл этилового спирта нагревают, постепенно повышая температуру смеси до кипения (примерно 40 мин). При этом осадок постепенно растворяется, смесь кипятят 4 ч, растворитель отгоняют, маслянистый остаток промывают теплой водой, выпадает кристаллический осадок основания, масса 3 г (75%); т.пл. 154-156^oC (из толуола).

Найдено, C 67,61; H 7,53; N 9,84.

C₂₄H₂₁N₃O₃H₂O.

Вычислено C 67,35; H 7,77; N 9,83.

Основание растворяют в изопропиловом спирте и прибавлением эфира насыщенного хлористым водородом выделяют хлоргидрат; т.пл. 185-187^oC (из изопропанола). Белое кристаллическое вещество, растворимое в воде и спирте.

Найдено, C 62,52, 62,41; H 7,31; 7,22; Cl 7,21.

C₂₄H₃₁N₃O₃HClH₂O.

Вычислено, C 62,12; H 7,16; Cl 7,64.

Пример 17. 3-Карбизопропоксиамино-5(b-оксиэтиламино)-ацетил-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин (1с).

К раствору 3,7 г (0,01 моль) 3-карбизопропоксиамино-5-хлорацетиламино-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 60 мл тоуола прибавляют 3,0 г (0,05 моль) этаноламина, реакционную смесь перемешивают 40 мин при 35-40^oC, после чего кипятят еще 4 ч. Охлаждают до комнатной температуры, сливают толуол с маслянистой массы, последняя после двукратной обработки водой закристаллизовывается. Осадок отфильтровывают, промывают водой, получают 2,5 г (57%) основания с т.пл. 138-140^oC (из этилацетата).

Найдено, N 10,96; 10,11.

C₂₂H₂₇N₃O₄.

Вычислено, N 10,57.

Основание растворяют в 100 мл толуола и прибавлением эфира, насыщенного хлористым водородом, выделяют хлоргидрат. Выход 2 г; т.пл. 160^oC (разл).

Найдено, C 6,38; 60,71; H 6,92; 6,95; Cl 7,90; 7,80; N 9,30; 9,34.

C₂₂H₂₇N₃O₄HCl.

Вычислено C 60,89; H 6,50; Cl 8,16; N 9,68.

Пример 18. 3-Карбизопропоксиамино-5 -метиламиноацетид-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин (Iт).

Помещают 18 г (примерно 0,05 моль) 3-карбизопропоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро- 5Н-дибенз/b,f/азепина и 300 мл этанола (96%ного) в трехгорлую колбу вместимостью 2 л и при перемешивании при комнатной температуре прибавляют 100 мл 38%-ного водного раствора метиламина (примерно 1,2 моль). Постепенно нагреванием на водяной бане повышают температуру смеси до 50^oC, перемешивают при этой температуре 3 ч и еще 1 ч при 60^oC. Охлаждают смесь до 30^oC, прибавляют 750 мл холодной воды, оставляют на ночь, после чего прибавляют при перемешивании еще 400 мл воды, выделившийся маслянистый осадок промывают водой, растворяют в 80 мл ацетона, раствор фильтруют и оставляют кристаллизоваться при охлаждении. Выход 11 г (60% от теории); т.пл. 150-152^oC.

Найдено, C 68,70; H 6,95; N 11,32.

C₂₁H₂₅N₃O₃.

Вычислено, C 68,62; H 6,86; N 11,38.

Пример 19. 3-Карбэтоксиамино-5-(b-этиламинопропилнил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iу).

Суспендируют 37,3 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5-(b-хлорпропионил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 250 мл 96%ного спирта, прибавляют 150 мл 33%ного раствора этиламина в воде и перемешивают смесь 6 ч при 50-60^oC. Испаряют летучие компоненты смеси в вакууме досуха, остаток растворяют в 300 мл 1н. HCl, обрабатывают раствор при комнатной температуре углем, фильтруют и осаждают основание прибавлением концентрированного раствора аммиака. Осадок промывают водой, извлекают эфиром, сушат и прибавляют раствор HCl в изопропаноле до pH 2. Выпадает кристаллический хлоргидрат 3-карбэтоксиамино-(5-b-этиламино-пропионил)-10,11-дигидро-5Н-дибензазепина. Выход 3,6 г; т. пл. 150^oC.

Найдено, N 9,73; Cl 8,00.

C₂₂H₂₇N₃O₃HCl.

Вычислено, N 10,05; Cl 8,48.

Пример 20. 3-Карбэтоксиамино-5-бензиламиноацетил-10,11-дигидро-5Н-дебенз/b,f/азепин (Iф).

Суспензируют 18 г (0,05 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 120 мл этанола, прибавляют 20 г (примерно 0,2 моль) бензиламина и нагревают смесь 5 ч на кипящей водяной бане. Через час наступает полное растворение осадка, причем не происходит выпадения хлоргидрата бензиламина. Оставляют смесь на ночь в холодильнике, выпавшие кристаллы основания отфильтровывают и промывают водой и этанолом. Основание плохо растворимо в разбавленных растворах кислоты. Т.пл. 155-157^oC.

Найдено, C 72,63; H 6,53; N 9,77.

C₂₆H₂₇N₃O₃.

Вычислено, C 72,70; H 6,34; N 9,78.

Пример 21. 3-Карбэтоксиамино-5-(b-фенилэтиламиноацетид)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Ix).

К взвеси 18 г (0,05 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 150 мл этанола прибавляют 6 г (примерно 0,06 моль) триэтиламина и 12 г (0,1 моль) b=фенилэтиламина и смесь нагревают 8 ч при кипении с обратным холодильником. Реакционную массу смешивают с 800 мл воды, выделившееся масло отделяют, растворяют в 150 мл ацетона, подкисляют на слабокислой реакции прибавлением 10 мл 2н. HCl, фильтруют и оставляют для кристаллизации в холодильнике. Выход хлоргидрата 14 г; т.пл. 155-161^oC.

Найдено, N 8,46; Cl 7,55; C₂₂H₂₉N₃O₃HClH₂O.

Вычислено N 8,44; Cl 7,38.

Пример 22. 3-Карбэтоксиамино-5-метиламиноацетил-5Н-дибенз /b,f/азепин (Iц).

К суспензии 12 г (0,033 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-5Н-дибенз/b, f/азепина в 150 мл этанола прибавляют 50 мл примерно 35%ного водного раствора метиламина (примерно 0,5 моль MCH₃NH₂) и перемешивают смесь 5 ч при 50-60^oC. Образовавшийся светло-желтый раствор испаряют в вакууме до половины объема, прибавляют избыток воды, выделившееся маслообразное основание извлекают хлороформом (250 мл), органический слой промывают водой, сушат сульфатом натрия, растворитель отгоняют в вакууме. Оставшиеся кристаллы плавятся при 143-153^oC. Выход 7,22 г.

Основание растворяют в изопропаноле и прибавлением раствора HCl в изопропаноле осаждают хлоргидрат, который отфильтровывают, промывают небольшим количеством ацетона и высушивают. Выход 6 г (46% от теории); т.пл. 263-270^oC.

Найдено, N 10,90; Cl 9,02; C₂₀H₂₁N₃O₃HCl.

Вычислено N 10,33; Cl 9,14.

Пример 23. 3-Карбэтоксиамино-5-этиламиноацетид-5Н-дибенз/b, f/азепин (Iч).

В условиях примера 22 из 12 г 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-5Н-дибенз/b, f/азепина и 70 мл 33%ного водного раствора этиламина получают 10,6 (80% от теории) хлоргидрата 3-карбэтоксиамино-5-этиламиноацетил-5Н-дитбенз(b,f)азепина, т.пл. 234-240^oC.

Найдено, C 62,52; H 6,36; N 10,42, Cl 8,57.

C₂₁H₂₃N₃O₃HCl.

Вычислено, C 62,76; H 6,02; N 10,46.Cl 8,82.

Результаты фармакологических испытаний соединений I.

Для испытаний использовались водные растворы хлоргидратов, а в тех случаях, когда выделение кристаллических хлоргидратов было затруднено, применяли растворы оснований в рассчитанном количестве соляной, серной или другой приемлемой кислоты.

Синтезированные соединения I показали в экспериментах на различных моделях определения антиаритмического действия высокую активность при хорошей переносимости. Активность соединения I сравнивали с активностью боннекора хлоргидрата 3-карбэтоксиамино-5-диметидаминоацетил-10,11= дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепина).

Метод аконитиновой аритмии у крыс. Исследование проводили по методу Феммера. Контрольные препараты вводились за 2 мин внутривенно или за 60 мин перорально до аконитина (50 мкг/кг). Действующей дозой является доза, снижающая аритмию в среднем до отдельных случаев желудочковой экстрасистолы.

Метод определения острой токсичности. Использовались крысы обоего пола: препарат вводили внутривенно в хвостовую вену или перорально при помощи желудочного зонда. После предварительного испытания на 6 животных исследовали 3 4 дозировки на каждые 10 животных (LD₅₀ пересчитывали по Личфильду-Уилкоксону).

Метод двухстепенной перевязки коронарной артерии у собак (по Харрису). Исследования проводили на животных массой 7-20 кг. Под нембуталовым наркозом делали перевязку коронарной артерии. Исследуемые вещества вводили внутренно через 24 ч после перевязки на фоне стойкой желудочной аритмии.

Данные испытаний представлены в таблице.

Как видно из представленных данных, соединения Iа, г, д, ж, н, ц превосходят боннекор по антиаритмическому индексу. Соединение Iд, е, ж, з, м, н, р, ц имеют более низкую величину ЕД₇₃ (т.е. более активны), чем боннекор на модели аконитиновой аритмии. Соединения Iа, б, в, г, д, л, н, о, р, п, с, т, у, ф, х, ц имеют меньшую токсичность, чем боннекор. Сопоставление активности веществ при введении их внутрь и внутривенно (индекс всасывания) показывает, что соединения Iг, д, е, ж, з, и, к, м, н, р, т, у, ф, ч обладают большей биологической доступностью, чем боннекор.

Формула изобретения

3-Карбалкоксиамино-5-( -аминоацил-5Н-дибенз[b,f]-азепины общей формулы где R₁ R₂ СН₃, Х СН₂ СН₂-, m n 1; R₁ R₂ СН₃, Х -СН₂ СН₂-, m 2, n 1; R₁ СН₃, R₂ С₂Н₅, Х СН₂ СН₂-, m n 1; R₁ СН₃, R₂ СН₂СН₂ОН, Х -СН₂ СН₂-, m n 1; R₁ С₂Н₅, R₂ Н, Х СН₂ - СН₂-, m 1, n 0 или 1; R₁ С₂Н₅, R₂ СН₃, Х СН₂ СН₂-, m 1, n 0 или 1; R₁ R₂ С₂Н₅, Х СН₂ - СН₂-, m 1, n 0 или 1; R₁ С₂Н₅, R₂ Н С₃Н₇, Х -СН₂ СН₂-, m 1, n 0 или 1; R₁ С₂Н₅, R₂ H-С₄Н₉, Х -СН₂СН₂-, m n1; R₁ С₂ Н₅, R₂ трет-С₄Н₉, Х -СН₂ СН₂-, m n 1; R₁ С₂Н₅, R₂ Н С₆Н₁₃, Х -СН₂ СН₂-, m n1; R₁ С₂Н₅, Х СН₂ СН₂-, m n1; R₁ С₂Н₅, R₂ СН₂СН₂ОН, Х -СН₂ СН₂-, m n1; R₁ С₂Н₅, R₂ СН₂СН₂ОН, Х -СН₂ СН₂-, m 2, n 1; R₁ изо-С₃Н₇, R₂ С₂Н₅, Х -СН₂ СН₂-, m 1, n 0 или 1; R₁ изо-С₃Н₇, R₂ трет-С₄Н₉, Х -СН₂СН₂-, m 1, n 0 или 1; R₁ изо-С₃Н₇, R₂ СН₂СН₅ОН, Х -СН₂ СН₂-, m 1, n 0 или 1; R₁ изо-С₃Н₇, R₂ СН₃, Х -СН₂ СН₂-, m 1, n 0; R₁ R₂ С₂Н₅, Х СН₂ - СН₂-, m 2, n1; R ₁ С₂Н₅, R₂ - С₆Н₅СН₂, Х -СН₂ СН₂-, m 1, n 0; R₁ С₂Н₅, R₂ - С₆Н₅СН₂CH₂, Х -СН₂ СН₂-, m n 1; R₁ С₂Н₅, R₂ СН₃, Х СН=СН-, m 1, n 0 или 1; R₁ R₂ С₂Н₅, Х -СН=СН-, m n 1, обладающие антиаритмическим действием.

РИСУНКИ

Рисунок 1