Производные 1-бифенилметилимидазола, их фармацевтически приемлемые соли или эфиры и способ их получения

Производные 1-бифенилметилимидазола, их фармацевтически приемлемые соли или эфиры и способ их получения

Реферат

 

Изобретение относится к соединениям формулы где R¹ - алкил, или алкенил; R² и R³ - водород, алкил, алкенил, циклоалкил, аралкил, арил, или арил, сплавленный с циклоалкилом; R⁴ - водород, алкил, алканоил, алкеноил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиенил, тетрагидрофурил, группу формулы -SiR^aR^bR^c, R^a,R^b и R^c являются алкилом или арилом, алкоксиметилом, алкоксиалкокси метилом, галогеналкоксиметилом, аралкилом, арилом или алканоилоксиметоксикарбонилом; R⁵ - карбоксильная группа или группа формулы -CONR⁸R⁹, в которой R⁸ и R⁹ являются атомами водорода или алкилом, или R⁸ и R⁹ вместе образуют алкилен; R⁶ - водород, алкил, алкокси или галоген; R⁷ - карбоксильная группа или тетразол-5-ильная группа; или к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам. Указанные соединения и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры обладают гипотенсивной активностью и могут быть использованы для лечения и профилактики гипертензии. Предлагаемые соединения могут быть получены, inter alia, посредством реакции бифенилметилового соединения с имидазоловым соединением. 3 с. и 28 з. п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к серии новых производных 1-бифенилметилимидазола, обладающих гипотенсивной активностью, и поэтому предназначенных для лечения и профилактики гипертензии, включая заболевания сердца и системы кровообращения, а также к способам получения указанных соединений, к композициям, содержащим эти соединения, и к способам получения указанных композиций.

Известно, что ренин-ангиотензинная система обеспечивает один из наиболее важных механизмов, направленных на поддержание гомеостаза кровяного давления в живых организмах. При понижении кровяного давления или при снижении концентрации ионов натрия в жидкостях организма эта система активизируется. В результате этого активируются фермент ренин и ангиотензин-конвертирующий фермент (далее обозначаемый "АКФ") и воздействуют на ангиотензиноген, который сначала с помощью ренина разлагается с образованием ангиотензина I, обозначаемого далее "АI", а затем с помощью АКФ превращается в ангиотензин II, обозначаемый далее "А II". Так как А II способствует сильному сокращению кровеносных сосудов и ускоряет секрецию альдостерона, то активация указанной системы приводит к повышению кровяного давления. Ингибиторы или суппрессоры ренин-ангиотензинной системы, например ингибиторы ренина, АКФ-ингибиторы и АII-антагонисты, способствуют расширению кровеносных сосудов, вызывая тем самым снижение кровяного давления и улучшение функции кровообращения. Поэтому лечение сердечных заболеваний основано на использовании вышеуказанных агентов.

В настоящее время, лишь АКФ-ингибиторы находят клиническое применение, хотя и ведутся исследования по использованию в этих целях ингибиторов ренина и АII-антагонистов. Некоторые из них, например АII-антагонисты пептидного типа, такие, как саралазин, известны уже давно, тогда, как другие антагонисты, не пептидного типа, открыты совсем недавно (см. например, публикации Европатента N 28833, 28834, 245637, 253310, 323841, 324377, 380959, 399732, 399731 и 400835 и заявку на патент Японии Кока N 57-98270). Из указанных работ наиболее близким прототипом являются публикации Европатента N 253310 и N 324377.

В известной публикации раскрывается ряд производных 1-фенил-, 1-фенетил- или 1-бензилимидазола, обладающих способностью к ингибированию АII. Соединения, входящие в объем указанного прототипа, являются производными 1-бифенил-метилимидазола, которые, однако, отличаются от предлагаемых соединений природой заместителя в 4- или 5-положениях имидазола.

В публикации Европатента N 324377 также раскрывается ряд аналогичных соединений. Однако активности соединений указанного прототипа, а также соединения вышеназванного прототипа N 253310 являются недостаточными и для получения хороших клинических результатов необходимо использовать более сильные АII-антагонистические средства.

Изобретение относится к соединениям формулы где4 R¹ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода; R² и R³ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или арильную группу, имеющую 6-10 атомов углерода; R⁴ представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую 1 6 атомов углерода; R⁵ представляет собой карбокси-группу или группу формул -COOR^5a или -CONR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или различными и каждый из них представляет собой атом водорода, незамещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода и замещенную карбокси-группу или алкоксикарбонильной группой, в которой алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, или R⁸ и R⁹ вместе представляют собой замещенную алкиленовую группу, которая имеет 2-6 атомов углерода и которая является замещенной, алкоксикарбонильной группой, в которой алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода; R^5a представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алканоилоксиалкильную группу, в которой каждая из алканоильной и алкильных частей имеет 1-6 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиалкильную группу, в которой каждая из алкокси и алкильной частей имеет 1-6 атомов углерода, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную группу, или фталидильную группу, R⁶ представляет собой атом водорода; R⁷ представляет собой карбокси-группу или тетразол-5-ильную группу, и его фармацевтически приемлемые соли и эфиры.

Изобретение относится также к фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам описанных выше соединений.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения и профилактики гипертензии и содержащим эффективное количество гипотензивного средства в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, где гипотензивное средство выбирают из группы, состоящей из соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.

Кроме того, изобретение относится к способам получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, которые подробно описаны ниже.

В предлагаемых соединениях, где R¹, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹, являются алкильной группой, указанная алкильная группа представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода, которая может быть прямой или разветвленной группой, такой, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, т-бутил, пентил, т-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1-этилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гексил и изогексил. R¹ является предпочтительно прямой или разветвленной алкильной группой, содержащей 2-5 атомов углерода, и более предпочтительно прямой группой, а наиболее предпочтительно этилом, пропилом или бутилом. R² и R³ могут быть одинаковыми или различными, представляют собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-4 атомов углерода, предпочтительно метильную, этильную, пропильную, изопропильную или т-бутильную группу, а более предпочтительно метильную или этильную группу, если R⁵ является карбокси-группой, или изопропильную или т-бутильную группу, если R⁵ является группой формулы -CONR⁸R⁹, R⁴ является предпочтительно прямой или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-4 атомов углерода, а более предпочтительно метильной или этильной группой. Если R⁸ и R⁹ являются алкильным группами, то они могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них предпочтительно является алкильной группой, содержащей 1-4 атомов углерода, более предпочтительно метильной, этильной, пропильной или бутильной группой, а наиболее предпочтительно метильной или этильной группой. В случае, если заместитель (b) является алкильной группой, то предпочтительно она является группой с 1-4 атомами углерода, а более предпочтительно метильной или этильной группой.

В случае, когда R² и R³ представляют арильную группу, то этой группой является ароматическая карбоциклическая группа, которая имеет 6-14 (предпочтительно 6-10, а более предпочтительно 6 или 10) кольцевых атомов, R⁵ представляет собой карбоксильную группу или группу формулы -CONR⁸R⁹. В случае, если R⁵ является группой формулы -CONR⁸R⁹ и R⁸ и R⁹ являются алкильной группой, то эта группа может быть незамещенной алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, например такой, как группы, указанные выше, или замещенной алкильной группой, которая имеет 1-6 атомов углерода и которая является замещенной карбокси-группой или алкоксикарбонильной группой.

Если R⁸ и R⁹ вместе представляют замещенную алкиленовую группу, то эта группа содержит 2-6 атомов углерода и может быть прямой или разветвленной. В качестве заместителя, например, используется алкоксикарбонильная группа, алкильная часть которой содержит 1-6 атомов углерода.

Примерами таких заместителей являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, т-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил, из которых предпочтительными являются карбокси, метоксикарбонильная и этоксикарбонильная группы.

Если R⁵ представляет карбоксильную группу, то соединение является карбоновой кислотой, и поэтому может образовывать сложные эфиры, в которых карбоксильная группа, представленная R⁵, замещается группой формулы -COOR^5a, где R^5a представляет собой сложноэфирный остаток (в случае карбоновой кислоты, R^5a является атомом водорода). Оно может также образовывать соли. Природа образованного таким образом сложного эфира не имеет решающего значения, кроме того, что этот эфир должен удовлетворять фармацевтическим требованиям, то есть его токсичность не должна быть выше, а активность не должна быть ниже исходной кислоты. Однако, если данный сложный эфир используется в других целях, например в качестве промежуточного соединения для получения другого, возможно более активного соединения, то даже это ограничение можно не принимать во внимание и в данном случае приемлемым является любой, обычно используемый эфирный остаток, который может быть выбран на основании его функциональности и коммерческих преимуществ. Однако хорошо известно, что некоторые эфирные остатки придают соединениям определенные преимущества, например такие соединения легче и лучше абсорбируются in vivo, а поэтому при необходимости такие эфирные остатки могут быть использованы в изобретении.

Примерами указанных сложноэфирных остатков являются: алкильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода, такие, как группы, приведенные выше в качестве примеров для R¹; алканоилоксиалкильные группы, в которых каждая из алканоильных и алкильных частей имеет 1-6 атомов углерода и может быть любой из приведенных выше примеров для R¹ и R⁴, соответственно, и предпочтительно алканоильная часть имеет 1-5 атомов углерода, а алкильная часть 1-4 атомов углерода, а более предпочтительно, если алканоильная часть имеет 2-5 атомов углерода и алкильная часть 1-2 атомов углерода, при этом примерами алканоилоксиалкильных групп являются формилоксиметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, валерилоксиметил, изовалерилоксиметил, гексаноилоксиметил, 1-(формилокси)этил, 1-(ацетокси)этил, 1-(пропионилокси)этил, 1-(бутирилокси)этил, 1-(пивалоилокси)-этил, 1-(бутиролокси)этил, 1-(пивалоилокси)этил, 1-(валерилокси)этил, 1-(изовалерилокси)этил, 1-(гексаноилокси)этил, 1-(формилокси)этил, 1-(ацетокси)этил, 2-(пропионилокси)этил, 2-(бутирилокси)этил, 2-(пивалоилокси)этил, 2-(валерилокси)-этил, 2-(изовалерилокси)этил, 2-(гексаноилокси)этил, 1-(формилокси)пропил, 1-(ацетокси)пропил, 1-(пропионилокси)пропил, 1-(бутирилокси)пропил, 1-(пивалоилокси) пропил, 1-(валерилокси)пропил, 1-(изовалерилокси)пропил, 1-(гексаноилокси)-пропил, 1-(ацетокси)бутил, 1-(пропиноилокси)бутил, 1-(бутирилокси)бутил, 1-(пивалоилокси)бутил, 1-(ацетокси)пентил, 1-(пропионилокси)фенил, 1-(бутирилокси)пентил, 1-(пивалоилокси)пентил и 1-(пивалоилокси)гексил, из которых предпочтительными являются формилоксиметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, 1-(формилокси)этил, 1-(ацетокси)этил, 1-(пропионилокси)этил, 1-(бутирилокси)этил и 1-(пивалоилокси)этил, а более предпочтительными являются ацетоксиметил, пропиноилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, 1-(ацетокси)этил, 1-(пропионилокси)этил, 1-(бутирилокси)этил и 1-(пивалоилокси)этил, и наиболее предпочтительными являются пивалоилоксиметил и 1-пивалоилоксиэтил; алкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых каждая из алкокси и алкильных частей имеет 1-6 атомов углерода, являются такими же, как они были определены выше для R¹, соответственно, причем предпочтительные из них имеют 1-4 атомов углерода, а наиболее предпочтительно, если алкокси часть имеет 1-4 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1-2 атомов углерода, примерами указанных алкоксикарбонилоксиалкильных являются метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, пентилоксикарбонилоксиметил, гексилоксикарбонилоксиметил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, 1-(пропоксикарбонилокси)этил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, 1-(бутоксикарбонилокси) этил, 1-(изобутоксикарбонилокси)этил, 1-(пентилоксикарбонилокси)этил, 1-(гексилоксикарбонилокси)этил, 2-(метоксикарбонилокси)этил, 2-(этоксикарбонилокси)этил, 2-(пропоксикарбонилокси)этил, 2-(изопропоксикарбонилокси)этил, 2-(бутоксикарбонилокси)этил, 2-(изобутоксикарбонилокси)-этил, 2-(пентилоксикарбонилокси)этил, 2-(гексилоксикарбонилокси)-этил, 1-(метоксикарбонилокси)пропил, 1-(этоксикарбонилокси)-пропил, 1-(пропоксикарбонилокси)пропил, 2-(изопропоксикарбонилокси)пропил, 1-(бутоксикарбонилокси)пропил, 1-(изобутоксикарбонилокси)пропил, 1-(пентилоксикарбонилокси)пропил, 1-(гексилоксикарбонилокси)пропил, 1-(метоксикарбонилокси)бутил, 1-(этоксикарбонилокси)бутил, 1-(пропоксикарбонилокси)-бутил, 1-(изопропоксикарбонилокси)бутил, 1-(бутоксикарбонилокси)бутил, 1-(изобутоксикарбонилокси)бутил, 1-(метоксикарбонилокси)-пентил, 1-(этоксикарбонилокси)пентил, 1-(метоксикарбонилокси)-гексил и 1-(этоксикарбонилокси)гексил, предпочтительно метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, 1-(пропоксикарбонилокси)этил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, 1-(бутоксикарбонилокси)этил, 1-(изобутоксикарбонилокси)этил, 1-(метоксикарбонилокси)пропил, 1-(этоксикарбонилокси)пропил, 1-(пропоксикарбонилокси)пропил, 1-(изопропоксикарбонилокси)пропил, 1-(бутоксикарбонилокси)пропил, 1-(изобутоксикарбонилокси)пропил, 1-(метоксикарбонилокси)бутил, 1-(этоксикарбонилокси)бутил, 1-(пропоксикарбонилокси)бутил, 1-(изопропоксикарбонилокси)бутил, 1-(бутоксикарбонилокси)бутил, 1-(изобутоксикарбонилокси)бутил, более предпочтительно метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, 1-(пропоксикарбонилокси)этил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, 1-(бутоксикарбонилокси)этил и 1-(изобутоксикарбонилокси)этил, и наиболее предпочтительно метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, 1-(метоксикарбонилокси) этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил и 1-(изопропоксикарбонилокси)этил.

Предпочтительно, если бензольное кольцо, имеющее заместителей, представленных R⁶ и R⁷, находится в 3- или 4-положениях, а более предпочтительно в 4-положении бензильной группы, с которой оно связано, то есть предпочтительные соединения имеют формулу где R⁶ является атомом водорода; R⁷ может быть карбоксильной группой или тетразол-5-ильной группой. Если R⁷ и является карбоксильной группой, то полученные в результате соединения могут образовывать соли или сложные эфиры. Указанные соли или сложные эфиры могут быть любой природы при условии, что они являются пригодными для терапевтического использования и фармацевтически приемлемыми. Если эти соли или сложные эфиры не предназначены для терапевтического использования, а предназначены для использования в качестве промежуточных соединений, для получения других, возможно более активных соединений, то даже указанным выше ограничением можно пренебречь. Примерами таких солей могут служить соли щелочных металлов, таких как натрий, калий или литий, соли щелочно-земельных металлов, таких как барий или кальций, соли других металлов, таких как магний или алюминий, соли органических оснований, таких как соли гванидина, триэтиламина или дихлоргексиламина, или соли с основными аминокислотами, такими как лизин или аргинин. Примерами сложноэфирных групп могут быть группы, представленные выше для R^5a. Предпочтительно, если R⁷ находится во 2- или 3-положении фенильной группы, а более предпочтительно во 2-положении фенильной группы.

Предлагаемые соединения обязательно должны содержать, по крайней мере, один основной атом азота в имидазольном кольце, и поэтому они могут образовывать кислые аддитивные соли. Примерами таких кислых аддитивных солей являются аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, и аддитивные соли с органическими кислотами, такими как малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота или лимонная кислота.

Предпочтительными классами соединений изобретения являются: соединения формулы I и их соли и сложные эфиры, в которых R⁵ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода, алканоилоксиалкильную группу, в которой каждая алканоильная часть имеет 1-5 атомов углерода и алкильная части имеют 1-4 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиалкильную группу, в которой каждая алкокси- и алкильная части имеют 1-4 атомов углерода, [5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метильную группы, фталидильную группу; соединения, в которых R^5a представляет собой C₁-C₄-алкильную группу, алканоилоксиалкильную группу, в которой алканоильная группа имеет 1-5 атомов углерода, а алкильная группа имеет 1-4 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиалкильную группу, в которой алкокси-часть имеет 1-4 атомов углерода и алкильная часть имеет 1-2 атомов углерода, [5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метильную группу или фталидильную группу; соединения, в которых R^5a представляет собой пивалоилоксиметильную, этоксикарбонилоксиметильную, 1-(этоксикарбонилокси)этильную, изопропоксикарбонилоксиметильную, 1-(изопропоксикарбонилокси)этильную, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную или фталидильную группы; соединения, в которых R¹ представляет собой алкильную группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода; R² и R³ являются одинаковыми или различными и каждый из них представляет собой алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода, бензильную, нафтильную или фенильную группу; R⁴ представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода; R⁵ представляет собой группу формулы -COOR^5a или группу формулы -CONR⁸R⁹, в которой R^5a представляет собой алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода, алканоилоксиалкильную группу, в которой алканоильная часть имеет 1-5 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1-4 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиалкильную группу, в которой алкокси-часть имеет 1-4 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1-4 атомов углерода, [5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]-метильную группу, в которой алкильная часть имеет 1-4 атомов углерода или фталидильную группу; R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или различными и каждая представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода, и замещенную алкильную группу, которая имеет 1-4 атомов углерода и которая является замещенной, карбокси-группой или алкоксикарбонильной группой, где алкильная часть имеет 2-5 атомов углерода; или R⁸ и R⁹ вместе представляют собой замещенную алкиленовую группу, которая имеет 4 или 5 атомов углерода и которая является замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из метоксикарбонильных групп и этоксикарбонильных групп; бензольное кольцо, которое имеет заместители, представленные R⁶ и R⁷, находится в 3-4 положении бензильной группы, с которой он связано; соединения, в которых R¹ представляет собой алкильную группу, имеющую 2-5 атомов углерода; R² и R³ являются одинаковыми или различными и каждая представляет собой алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода, бензильную или фенильную группу; R⁴ и представляет собой атом водорода, метильную или этильную группу; R⁵ представляет собой группу формулы -COOR^5a или группу формулы -COOR⁸R⁹, в которой R^5a представляет собой алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода, алканоилоксиалкильную группу, в которой алканоильная часть имеет 1-5 атомов углерода, а алкильная часть имеет метильную или этильную группу, циклоалканоилоксиалкильную группу, в которой циклоалканоильная часть имеет 6 или 7 атомов углерода, а алкильная часть является метильной или этильной группой, алкоксикарбонилоксиалкильную группу, в которой алкокси-часть имеет 1-4 атомов углерода, а алкильная часть является метильной или этильной группой, [5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] -метильную группу или фталидильную группу; R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или различными и каждая представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или замещенную метильную или этильную группу, которая является замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из карбокси-групп, метоксикарбонильных групп и этоксикарбонильных групп; или R⁸ и R⁹ вместе представляют собой замещенную алкиленовую группу, которая имеет 4 или 5 атомов углерода и которая является замещенной, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из метоксикарбонильных групп и этоксикарбонильных групп; R⁶ представляет собой атом водорода; R⁷ представляет собой карбокси-группу или тетразол-5-ильную группу во 2- или 3-положении бензольного кольца; бензольное кольцо, которое имеет заместителей, представленных R⁶ и R⁷, находится в 4-положении бензильной группы, с которой оно связано; соединения, в которых R¹ представляет собой алкильную группу, имеющую 2-5 атомов углерода; R² и R³ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода; R⁴ представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу; R⁵ представляет группу формулы -COOR^5a или группу формулы -CONR⁸R⁹ в которой R^5a представляет метильную, этильную, или бензильную группу, алканоилоксиметильную группу, в которой алканоильная часть имеет 1-5 атомов углерода, 1-(алканоилокси)этильную группу, в которой алканоильная часть имеет 1-5 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметильную группу, в которой алкокси-часть имеет 1-4 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этильную группу, в которой алкокси-часть имеет 1-4 атомов углерода, [5-метил-3-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метильную группу или фталидильную группу; R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу, метоксикарбонилметильную группу, этоксикарбонилметильную группу или карбоксиметильную группу; или R⁸ и R⁹ вместе представляют тетраметиленовую, пентаметиленовую, 1-карбокситетраметиленовую или 1-карбоксипентаметиленовую группу; R⁶ представляет собой атом водорода; R⁷ представляет собой карбокси-группу или тетразол-5-ильную группу во 2-положении бензольного кольца; бензольное кольцо, которое имеет заместителей, представленных R⁶ и R⁷, находится в 4-положении бензильной группы, с которой оно связано; соединения, в которых R¹ представляет собой этильную, пропильную или бутильную группу; R² и R³ являются одинаковыми или различными и каждые представляют собой метильную группу; R⁴ представляет атом водорода или метильную группу; R⁵ представляет собой группу формулы COOR^5a, в которой R^5a представляет собой атом водорода, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонилоксиметильную группу, 1-(этоксикарбонилокси) этильную группу, изопропоксикарбонилоксиметильную группу, 1-(изопропоксикарбонилокси)этильную группу, (5-метил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-ил)метильную группу или фталидильную группу; R⁶ представляет собой атом водорода; R⁷ представляет собой карбокси-группу или тетразол-5-ильную группу во 2-положении бензольного кольца; бензольное кольцо, которое имеет заместителей, представленных R⁶ и R⁷ находится в 4-положении бензильной группы с которой оно связано; соединения, в которых R¹ представляет собой этильную, пропильную или бутильную группу; R² и R³ представляют метильные группу; R⁴ представляет собой атом водорода или метильную группу; R⁵ представляет собой группу формулы -COOR^5a в которой R^5a представляет собой атом водорода, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонилоксиметильную группу, 1-(этоксикарбонилокси)этильную группу, изопропоксикарбонилоксиметильную группу, 1-(изопропоксикарбонилокси)этильную группу, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную группу или фталидильную группу; R⁶ представляет собой атом водорода; R⁷ представляет собой карбокси-группу или тетразол-5-ильную во 2-положении бензольного кольца; бензольное кольцо, которое имеет заместителей, представленных R⁶ и R⁷, находится в 4-положении бензильной группы, с которой оно связано.

Предлагаемые соединения могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода в своих молекулах, и поэтому могут образовывать оптические изомеры. Хотя все они могут быть представлены одной молекулярной формулой, однако изобретение включает в себя отдельные изомеры и их смеси, в том числе и рацематы. При использовании стереоспецифического синтеза или при использовании оптически активных соединений в качестве исходных материалов могут быть получены непосредственно отдельные изомеры, и с другой стороны, если имеется смесь изомеров, то отдельные изомеры могут быть получены с использованием стандартной техники разрешения.

Конкретные примеры соединений изобретения представлены в конце описания формулами I-1, I-2, I-3, I-4, I-5 и I-6.

Значения R¹ R⁷ в этих формулах указаны выше.

Из них наиболее предпочтительными являются следующие соединения: 2-бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-1- метилэтил)имидазол-5-карбоновая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли; пивалоилоксиметил 2-бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 2-бутил-1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидрокси-1-метилэтил)имидазол-5-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли; 1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)- 2-пропилимидазол-5-карбоновая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли; 1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-2-этил-4-(1-гидрокси-1- метилэтил)имидазол-5-карбоновая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли; 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоновая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли; 2-бутил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{ 4- [2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоновая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли; пивалоилоксиметил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли; пивалоилоксиметил 2-бутил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли; 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 2-бутил-4-(1-гидрокси-метилэтил)-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли; этоксикарбонилоксиметил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли; изопропоксикарбонилоксиметил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли; 1-(этоксикарбонилокси)этил 4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-2-пропил-1-{ 4- [2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли; 1-(изопропоксикарбонилокси)этил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2- пропил-1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5- карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли; пивалоилоксиметил 2-этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{ 4-[2- (тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 2-этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли; пивалоилоксиметил 1-[1(2'-карбоксибифенил-4-ил)-метил] -4-(1- гидрокси-1-метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 1- [(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропили- мидазол-5-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли; фталидил 1-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-4-(1-гидрокси-1- метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли.

Соединения изобретения могут быть получены стандартными способами, обычно используемыми при получении соединений этого типа.

Например, в общих чертах, соединения могут быть получены реакцией соединения формулы где R¹ определен выше; R^d является группой формулы где R², R³ и R⁴ определены выше, или R^d представляет собой группу формулы -COOR^f, где R^f является карбокси-защитной группой, группу формулы -COR² где R² определен выше, или циано-группу; R^e представляет собой циано-группу, карбокси-группу или группу формулы -COOR^f, где R^f определен выше, с соединением формулы где R⁶ определен выше; R^7a является защищенной карбоксильной группой, циано-группой, защищенной тетразол-5-ил-группой, карбамоильной группой, или алкилкарбамоильной группой; X является атомом галогена, в результате чего получают соединение формулы где R^d, R^e, R¹, R⁶ и R^7a определены выше, и в любом порядке, с последующим удалением защитных групп и при необходимости превращением указанной группы R^d в группу формулы где R², R³ и R⁴ определены выше, и при необходимости с превращением указанной группы R^e в группы R⁵, превращением указанной группы R^7a в группу R⁷ или алкилированием или ацилированием гидроксильной группы в R⁴ с получением соединения формулы I, и необязательно, с последующим солеобразованием или этерификацией полученного продукта.

Предпочтительно, если R^e является защищенной карбоксильной группой, когда R^7a является защищенной карбоксильной группой, защищенной тетразолильной группой, и R^e является циано-группой, когда R^7a является защищенной карбоксильной группой или защищенной тетразолильной группой.

В частности, соединения изобретения могут быть получены в соответствии с приведенными в конце описания реакционными схемами.

Реакционная схема А. В этой реакционной схеме соединение формулы I получают с помощью реакции имидазол-5-карбоновой кислоты или ее сложного эфира формулы V с бифенилметилгалидом формулы III, с последующим, если необходимо, удалением защитных групп, превращением группы формулы -COOR^5a в любую другую группу, представленную R⁵, превращением группы, представленной R^7a, в любую другую группу, представленную R⁷, и/или алкилированием или ацилированием гидрокси-группы в R⁴, как показано на реакционной схеме А, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5a, R⁶, R⁷, R^7a и X определены выше.

Если R^7a является защищенной карбоксильной группой, то защитной группой может быть любой сложно-эфирный остаток из проиллюстрированных выше для R^5a. Альтернативно, R^7a может быть карбамоильной группой или замещенной карбамоильной группой формулы CONHR, где R представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, например любую из групп, проиллюстрированных выше для R¹. Примерами таких карбамоильных групп, которые могут быть представлены R^7a, являются карбамоил, метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, бутилкарбамоил, т-бутилкарбамоил, пентилкарбамоил, т-пентилкарбамоил и гексилкарбамоил, из которых предпочтительными являются карбамоил, т-бутилкарбамоил и т-пентилкарбамоил. Если R^7a является защищенной тетразолильной группой, то защитной группой может быть любая защитная группа, которая обычно используется для блокирования тетразолильных групп в стандартных соединениях этого типа. Примерами подходящих защитных групп являются аралкильные группы, определенные и проиллюстрированные выше для R², однако предпочтительными являются бензильная, дифенилметильная (бензгидрил) и трифенилметильная (тритил) группа, а наиболее предпочтительной является тритильная группа. X является атомом галогена, предпочтительно атомом хлора, брома или иода.

В стадии АI реакционной схемы A, соединение формулы Iа получают посредством реакции имидазол-5-карбоксилатного соединения формулы V с бифенилметиловым соединением формулы III. Обычно и предпочтительно реакция протекает в инертном растворителе и предпочтительно в присутствии основания.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В принципе, нет конкретных ограничений на природу растворителя, при условии, если он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты и обладает способностью к растворению реагентов по крайней мере до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, предпочтительно ароматические углеводороды, такие, как толуол, простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран или диоксан, спирты, такие, как метанол, этанол, или т-бутанол, амиды, такие, как N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, или N-метил-2-пирролидинон, кетоны, такие, как ацетон или метилэтилкетон, нитрилы, такие, как ацетонитрилы, и сульфоксиды, такие, как диметилсульфоксид. Из указанных растворителей предпочтительными являются амиды, кетоны, нитрилы и сульфоксиды.

Аналогично, природа основания, используемого в реакции, не является критической, и в этой реакции может быть использовало любое основание, способное реагировать с кислотой H-X. Примерами предпочтительных оснований, которые могут быть использованы в реакции, являются карбонаты щелочного металла, такие, как карбонат натрия или калия, гидриды щелочного металла, такие, как гидрид натрия, калия или лития, алкоксиды щелочного металла, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, т-бутоксид калия или метоксид лития, и бикарбонаты щелочных металлов, такие, как бикарбонат натрия или калия. Из указанных соединений предпочтительными являются карбонаты щелочных металлов, гидриды щелочных металлов или алкоксиды