Производные хромана или тиохромана и способы их получения (варианты)

Производные хромана или тиохромана и способы их получения (варианты)

Реферат

 

Использование: в медицинской практике для подавления болевых ощущений и регулирования сердечно-сосудистой системы. Продукт: 3-(дипропиламин)-5-пропилтиохромангидрохлорид, т. пл. 150-151 ^oC, выход 66 %: 3-(метил-3-фенилпропил)амино-5-N-метилкарбамоилхроман, т.пл. 150-151 ^oC (оксалат). 5 с. и 38 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новым замещенным 3-аминохроманам и тиохроманам, их энантиомерам и солям; способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим такие терапевтически активные соединения, а также к новым интермедиатам, применяемым при получении этих терапевтически активных соединений, и к использованию указанных активных соединений в терапии.

Целью этого изобретения является предоставление соединений для терапевтического использования, особенно соединений, имеющих терапевтическую активность через центральную нервную систему (ЦНС). Дополнительной целью является предоставление соединений, имеющих селективное действие на 5-гидрокси-триптаминовые рецепторы у млекопитающих, включая человека.

Терапевтически полезные 3-амино-дигидро(1)-бензопиран и бензотиопиран, обладающие эффектом в отношении 5-гидркоситриптаминовых неронов у млекопитающих, раскрыты в Европатенте 0222996.

Эти соединения определены формулой: в которой Z является атомом кислорода или серы; R атом водорода, или низший алкил; R₁ атом водорода, низший алкил или арил-низший алкил; R₂ атом водорода, низший алкил или арил низший алкил; или R₁ и R₂ вместе образуют кольцо из 4-6 атомов углерода; R₃ атом водорода, гидрокси-, низший алкокси-, арил-низший алкокси-, ацилокси- или арилокси-группа, когда Z является атомом серы, и R₃ является гидрокси-, низший алкокси-, арилнизший алкокси-; оцилокси- или арилокси-, когда Z это атом кислорода, причем R₃ находится в положении 5- или 8-, когда Z атом кислорода; R₄ и R₅ независимо являются атомом водорода, низшим алкилом или галогеном, и их моно- или ди-S-оксидами, когда Z является атомом серы, и фармацевтически приемлемыми их солями.

Гидрохлориды 3-хроманамина с двумя алкильными группами в ароматическом кольце, имеющие центральную стимулирующую активность, описаны в журнале J. Med. Chem. 1972, том 15, с. 863-865.

Целью настоящего изобретения является получение новых соединений, которые обладают высоким сродством к 5-гидрокситриптаминовым рецепторам в центральной нервной системе и в то же время они действуют как агонисты, парциальные агонисты или антагонисты в отношении серотониновых рецепторов.

Таким образом, группа новых веществ формулы I настоящего изобретения, а также их энантиомеры и соли используются при терапевтическом лечении состояния, которые лечатся 5-гидрокситриптамином, и нарушений, таких как депрессия, беспокойство, потеря аппетита, старческое слабоумие, мигрень, заболевание Альцхаймера, гипертония, нарушений терморегуляции и сексуальных нарушений. Дополнительные аспекты этого изобретения связаны с использованием указанных веществ их энантиомеров и солей для подавления болевых ощущений и регулирования сердечно-сосудистой системы.

Таким образом, изобретение предоставляет вещества формулы в которой X это атом кислорода или группа S=(O)_p; p целое число: 0, 1 или 2; R является атомом водорода фтора или алкилом C₁-C₆; R₁ является атомом водорода, алкилом C₁-C₆ или алкенилом C₂-C₆; R₂ является атомом водорода, алкилом C₁-C₆, алкенилом C₂-C₆; алкил (C₁-C₄)арилом, в котором арил может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, и необязательно замещен атомом галогена, циано-, трифторметильной, C₁-C₆-алкильной, C₂-C₆-алкенильной или C₁-C₄-алкоксильной группой; или R₁ и R₂ вместе могут образовать пяти- или шестичленный цикл, который может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; R₃ является атомом галогена, циано-, трифторметильной, группой SO₃CF₃, N₃, NO₂, C₁-C₆ алкильной, C₂-C₆ алкенильной, амино-группой, NR₅R₆, COR₇, пяти- или шестичленным арилом, который может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы и который является: а) необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, которые независимо выбраны из галогена, циано-, трифторметильной, C₁-C₆ алкильной, C₂-C₆ алкенильной или C₁-C₄ алкоксильной группы, либо б) сконденсирован по двум соседним атомам углерода с арильным кольцом, причем упомянутый арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые независимо выбраны из галогена, циано-, трифторметильной, C₁-C₆ алкильной, C₂-C₆ алкенильной или C₁-C₄ алкоксильной группы; R₄ является атомом водорода, галогена или алкильной группой C₁-C₆; R₅ является атомом водорода, алкилом C₁-C₆, алкенилом C₂-C₆; R₆ является алкилом C₁-C₆ или алкенилом C₂-C₆ или R₅ и R₆ вместе могут образовать пяти- или шестичленный цикл, который может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; R₇ является атомом водорода, хлора, брома, гидроксильной группой, C₁-C₆ алкильной, C₂-C₆ алкенильной, C₁-C₄ алкоксильной, NR₈ R₉ или пяти-, или шестичленным арилом, который может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы и необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, циано-, трифторметильной, C₁-C₆ алкильной, C₂-C₆ алкенильной или C₁-C₄ алкоксильной группы; R₈ и R₉ каждый независимо является атомом водорода, C₁-C₆ алкильной, C₂-C₆ алкенильной группой пяти- или шестичленным арилом, который может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы и который необязательно замещен атомом галогена, циано-, трифторметильной, C₁-C₆ алкильной, C₂-C₆ алкенильной или C₁-C₄ алкоксильной группой или могут вместе образовать пяти- или шестичленное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; или его энантиомеры, или соли.

Дополнительным аспектом этого изобретения является фармацевтический препарат, содержащий в качестве активного компонента вещество формулы I, в которой X это атом кислорода или группа S=(O)_p; p целое число: 0, 1 или 2; R является атомом водорода, фтора или алкилом C₁-C₆; R₁ является атомом водорода, алкилом C₁-C₆ или алкенилом C₂-C₆; R₂ является атомом водорода, алкилом C₁-C₆ алкенилом C₂-C₆; алкил (C₁-C₄) арилом, в котором арил может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, и необязательно замещен атомом галогена, циано-, трифторметильной, C₁-C₆ алкильной, C₂-C₆ алкенильной или C₁-C₄ алкоксильной группой; или R₁ и R₂ вместе могут образовать пяти- или шестичленный цикл, который может содержать 1 или 2 гетероатома; R₃ является атомом галогена, трифторметильной группой C₁-C₆ алкильной, C₂-C₆ алкенильной, -NR₅R₆, COR₇, пяти- или шестичленным арилом, который может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы и который является: a) необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, которые независимо выбраны из галогена, циано-, трифторметильной, C₁-C₆ алкильной, C₂-C₆ алкенильной или C₁-C₄ алкоксильной группы, либо б) сконденсирован по двум соседним атомам углерода с арильным кольцом, причем упомянутый арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые независимо выбраны из галогена, циано-, трифторметильной, C₁-C₆ алкильной, C₂-C₆ алкенильной или C₁-C₄ алкоксильной группы; R₄ является атомом водорода или галогена; R₅ является атомом водорода, алкилом C₁-C₆ алкенилом C₂-C₆; R₆ является алкилом C₁-C₆ или алкенилом C₂-C₆ или R₅ и R₆ вместе могут образовать пяти- или шестичленный цикл, который может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; R₇ является атомом водорода, C₁-C₆ алкильной, C₂-C₆ алкенильной, C₁-C₄ алкоксильной группой NR₈R₉ или пяти-, или шестичленным арилом, который может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы и необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, циано-, трифторметильной, C₁-C₆ алкильной, C₂-C₆ алкенильной или C₁-C₄ алкоксильной группы; R₈ и R₉ каждый независимо является атомом водорода, C₁-C₆ алкильной, C₂-C₆ алкенильной группой, пяти- или шестичленным арилом, который может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы и который необязательно замещен атомом галогена, циано-, трифторметильной, C₁-C₆ алкильной, C₂-C₆ алкенильной или C₁-C₄ алкоксильной группой или могут вместе образовать пяти- или шестичленное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; или его энантиомеры, или соли.

Предпочтительной группой терапевтически активных веществ формулы I являются те, в которых R₁ и R₂ каждый независимо является атомом водорода, н-пропилом, изопропилом или циклопропилом и R₃ является карбонильной группой COR₇. Среди этих групп имеются такие определения R₇ как алкил, аминоалкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и циклобутил или арил, аминоарил, например, фенил, тиенил, фторфенил и фуранил. Другой предпочтительной группой является такая, когда R₃ является арилом, например фенилом, тиенилом, фторфенилом или фуранилом. Другой предпочтительной группой является такая, когда R₃ является алкилом, например н-пропилом, изопропилом или алкенилом, например изопропенилом и аллилом. Другой предпочтительной группой активных соединений являются такие, в которых R₄ является атомом галогена в положении 8, а также его энантиомеры.

Вещества формулы I, в которой R₃ является циано-, карбокси-, COCl, COBr, NH₂ или SO₃CF₃ группой, являются новыми промежуточными соединениями для приготовления терапевтически активных веществ формулы I.

Алкил C₁-C₆ в формуле I представляет собой нормальные, разветвленные и циклические алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, циклобутил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, нео-пентил, циклопентил, н-гексил, изогексил, циклогексил, метилциклопропил, этилциклопропил, метилциклобутил. Предпочтительные алкильные группы имеют от 1 до 4 атомов углерода.

Алкенил C₂-C₆ в формуле I представляет собой нормальные или разветвленные алкенильные группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие одну или две двойных связи, например алкил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, изопентенил. Предпочтительные алкенильные группы имеют от 2 до 4 атомов углерода и одну двойную связь.

Алкокси C₁-C₄ в формуле I представляет собой нормальные алкоксильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, например метокси, этокси, пропокси, бутокси, предпочтительно метокси- и этокси.

Алкил C₁-C₄ арил, когда арил может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, в определении R₂ в формуле I представляет собой арильный остаток, имеющий от 3 до 12 атомов углерода в ароматическом кольце и необязательно 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, в ароматическом кольце, связанный нормальной или разветвленной алкиленовой цепочкой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода в алифатической цепочке. Ароматическое кольцо может быть замещено одной или несколькими группами: нитрильной, трифторметильной, галоидной, такой как фтор, хлор, бром, иод, алкил C₁-C₆, например метил, этил, пропил, алкенил C₂-C₆, например аллил, пропенил, или алкокси C₁-C₄ предпочтительно в мета и/или пара-положении. Примерами подходящих арильных групп в алкил C₁-C₄ ариле являются фенил, нафтил, дифенил, тиенил, фурил, пирил, пиримидил и пирридинил. Предпочтительными алкил C₁-C₄ арильными группами являются незамещенные и замещенные фенилалкильные группы, в которых алкильная группа является нормальным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, а ароматическое кольцо может быть замещено одной или несколькими группами, такой как фтор, хлор, бром, иод, нитрил, трифторметил, метил или этил в мета- и/или пара-положении. Например, бензил, фенетил и фенилпропил, особенно предпочтительным является фенилпропил.

Атом галогена в формуле I представляет собой фтор, хлор, бром, иод, предпочтительно фтор, хлор и бром.

Пяти- или шестичленный арил, который может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы и который является: а) необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, которые независимо выбраны из галогена, циано-, трифторметильной, C₁-C₆ алкильной, C₂-C₆ алкенильной или C₁-C₄ алкоксильной группы, либо б) сконденсирован по двум соседним атомам углерода с арильным кольцом, причем упомянутый арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые независимо выбраны из галогена, циано-, трифторметильной, C₁-C₆ алкильной, C₂-C₆ алкенильной или C₁-C₄ алкоксильной группы; в определении R₃ в формуле I, представляет собой либо а) замещенный или незамещенный фенил, тиенил, фурил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пирадазинил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, пиперазинил или морфолинил, либо б) замещенный или незамещенный хинолил, изохинолил, хиназолил, хинаксазолил или индолил.

Пяти- или шестичленный арил, который может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, в определении R₇, R₈ и R₉ в формуле I представляет собой фенил, тиенил, фурил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, пиперазинил или морфолинил.

Примерами подходящих пяти- или шестичленных циклических структур, которые могут быть образованы радикалами R₁ и R₂ или R₅ и R₆, или R₇ и R₈ и которые могут содержать дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, являются пиперазин, морфолин, пирролидин, пиррол, пирролин, имидазол, имидазолин, имидазолидин, пиридин, пиразол, пиримидин, пиразин, пиридазин.

Вещества этого изобретения имеют один или два асимметричных атома углерода. Когда R является атомом водорода, вещества имеют асимметричный атом углерода, смежный с атомом азота, то есть C₃, и когда R является алкилом C₁-C₆, вещества имеют асимметричный атом углерода, смежный с атомом азота, и асимметричный атом углерода, смежный с алкильной группой, то есть C₄. Таким образом, эти вещества существуют в виде двух или четырех оптических изомеров, т. е. энантиомеров. В объем защиты этого изобретения входят как чистые энантиомеры, так и рацемические смеси. Терапевтические свойства этих веществ могут в большей или меньшей степени быть приписаны рацемату или имеющимся энантиомерам.

Для образования нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей соединений этого изобретения могут использоваться как органические, так и неорганические кислоты. Примерами кислот являются серная, азотная, фосфорная, щавелевая, соляная, муравьиная, бромистоводородная, лимонная, уксусная, молочная, винная, памовая, этандисульфокислота, сульфаминовая, янтарная, метилсульфоновая, пропионовая, гликолиевая, яблочная, глюконовая, пировиноградная, фенилуксусная, 4-аминобензойная, антраниловая, салициловая, 4-аминосалициловая, 4-гидроксибензойная, никотиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, гидроксиэтансульфоновая, бензолсульфокислота, пара-толуолсульфокислота, сульфениловая, нафталинсульфокислота, аскорбиновая, циклогексилсульфаминовая, фумаровая, малеиновая и бензойная кислоты. Эти соли легко получаются методами, которые известны в этой области химии.

Вещества формулы I могут быть получены с помощью следующих процессов, составляющих дополнительный аспект этого изобретения.

а. Превращение вещества формулы II в которой Y является отщепляемой группой, такой как трифторметансульфонат (OSO₂CF₃), атом галогена, например хлор или бром, и X, R, R₁, R₂ и R₄, такие как определено выше, в результате замещения группы V в карбоксигруппу COZ, в которой Z является хлором, бромом, гидроксилом, группой OR_p, где R_p является алкилом C₁-C₆, с образованием вещества формулы I, в которой R₃ является группой COZ (IA).

Соединение формулы II может быть превращено в вещество формулы IA в результате следующего каталитического цикла. Металл M⁰ должен быть нульвалентным переходным металлом (M), таким как палладий или никель, которые способны подвергаться окислительному присоединению по связям арил-Y, например, связям арил-SO₃CF₃. Этот металл может генерироваться на месте, из двухвалентного металла M'' Арил-CO-M''-Y образуется за счет обработки монооксидом углерода (CO).

Дополнительными реагентами являются спирт, например, такой как метанол, этанол; аминное основание, такое как триалкиламин, например триэтиламин; в инертном органическом растворителе, предпочтительно в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетон, ацетонитрил и др. Обычно реакцию осуществляют при температуре между +40 и +120 ^oC и давлении между 100 и 500 кПа. Затем необязательно следует гидролиз и обработка тионилгалогенидом, например тионилхлоридом, для того чтобы получить соответствующую производную галогенида кислоты.

b) Вещество формулы I, в которой R₃ является группой COZ (IA), также может быть получено с помощью обратного процесса. Взаимодействие в виде каталитического цикла с использованием нульвалентного переходного металла M⁰, такого как палладий или никель, который может подвергаться окислительному присоединению по связи Z-Y, где Z является атомом хлора, брома, группой OH, OR_p, причем OR_p является алкилом C₁-C₆ и Y отщепляемой группой, такой как OSO₂CF₃, атом галогена, обработка монооксидом углерода с последующим добавлением соединения формулы III, в которой X, R, R₁, R₂ и R₄ такие, как определено в формуле I.

Соединение Z-CO-M''-Y также может образоваться непосредственно из Z-CO-Cl. Условия реакции и реагенты такие же самые, как описано выше в методе a). Гидролиз подходящего сложного эфира карбоновой кислоты дает свободную кислоту, которая может быть превращена в производную галогенида кислоты.

c. Превращение соединения формулы II в которой X, R, R₁, R₂ и R₄ такие, как определено выше, и Y является отщепляемой группой, такой как SO₃CF₃, хлор или бром, посредством обработки цианидным реагентом, таким как цианид меди, с образованием соединения формулы I, в которой R₃ является группой CN (IB). Взаимодействие с цианидным реагентом осуществляют в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид, гексаметилентриамид фосфорной кислоты и др. при температуре между +20 и +200 ^oC, предпочтительно между 50 и 150 ^oC и нормальном давлении.

d. Аминирование соединения формулы IA в которой X, R, R₁, R₂ и R₄, такие как определено выше, и Z является атомом хлора, брома, группой OH или OR_p, причем OR_p является алкилом C₁-C₆.

Если соединение формулы IA является сложным эфиром карбоновой кислоты, то его необходимо сначала подвергнуть гидролизу до свободной кислоты. Затем свободную кислоту переводят в амид формулы IC через производную хлорида кислоты посредством взаимодействия с соответствующим амином NHR₈R₉, где R₈ и R₉ такие, как определено в формуле I, в неполярном апротонном растворителе, например толуоле, бензоле с обратным холодильником при температуре между 0 и 100 ^oC.

e. По реакции Виттига с образованием соединения формулы I, в которой R₃ является алкенильной группой C₂-C₆ (IE) 5-карбокси-хроман/тиохроман-производную, в которой X, R, R₁, R₂ и R₄, такие как определено в формуле I, и R₇ является алкилом, определенным выше (ID), превращают с использованием диполярного реагента, такого как галогенид алкилтрифенилфосфония, с образованием соответствующей алкенильной группы (IE).

f. Каталитическое гидрирование 5-алкен-хроман/тиохроман-производной формулы I, в которой R₃ является алкенильной, группой C₂-C₆, с использованием водорода и палладия, водорода и платины или водорода и никеля Ренея с получением соответствующей производной формулы I, в которой R₃ является алкильной группой C₁-C₆ (IF).

g. Замещение 5-бромхроман/тиохроман-производной посредством обработки триалкилоловянным реагентом в присутствии нульвалентного металла, предпочтительно палладия, с образованием вещества формулы I, в которой R₃ является алкилом C₁-C₆ алкенилом C₁-C₄ или арилом, в присутствии монооксида углерода дает соединение формулы I, в которой R₃ является группой COR₇, в которой R₇ определен как алкил C₁-C₆, алкилен C₂-C₆ или арил.

Замещение может быть осуществлено одним из следующих способов: h. Превращение 5-карбокси-хроман/тиохроман-производной формулы I в которой X, R, R₁, R₂ и R₄ такие, как определено выше, и Z является хлором или бромом, с использованием R₇Zi, в котором R₇ определен как алкил C₁-C₆, алкилен C₂-C₆ или арил, чтобы получить соответствующую 5-кето-хроман/тиохроман-производную. Подходящим используемым алкиллитиевым соединением является, например метиллитий, алкениллитием виниллитий и ариллитием фениллитий. Взаимодействие осуществляют в инертном органическом растворителе, предпочтительно неполярном апротонном растворителе, таком как простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран при температуре между -50 и +50 ^oC.

i. Гидролизом соединения формулы I, в которой R₃ является циано-группой (IB) в которой X, R, R₁, R₂ и R₄ такие, как определено выше, с необязательной последующей обработкой тионилгалогенидом, например тионилхлоридом, тионилбромидом, для того чтобы получить соединение формулы (I), в которой R₃ является группой COZ, где Z гидроксил, хлор или бром.

j. Замещением вещества формулы I, в которой R₃ является циано-группой (IB) в которой X, R, R₁, R₂ и R₄ такие, как определено выше, посредством обработки подходящим металлоорганическим реагентом, предпочтительно литийорганическим, таким как R₇Zi или реактив Гриньяра, такой как R₇Mg-галогенид, в инертном органическом растворителе, предпочтительно неполярном апротонном растворителе, таком как бензол, простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, с последующим гидролизом промежуточного комплекса, чтобы получить соединение формулы I, в которой R₃ является группой COR₇, где R₇ является алкилом C₁-C₆, алкенилом C₂-C₆ или арилом.

k. Гидрирование 5-алкен-тиохроман/хромановой производной формулы I, в которой R₃ является алкенильной группой C₂-C₆, с использованием водорода и палладия, водорода и платины или водорода и никеля Ренея или азодикарбоксилата калия, с образованием соответствующей тиохроман/хромановой производной формулы I, в которой R₃ является алкилом C₁-C₆.

l. Превращение соединения формулы II в которой Y является отщепляемой группой, такой как трифторметансульфонат, фосфонат, галогенид, такой как бром или иод, и R, R₁, R₂ такие как определено выше, посредством замещения группы Y на R₃, которая является алкенильной группой C₂-C₆ (IE).

Соединение (II) может быть превращено в (IE) путем взаимодействия с переходным металлом, таким как палладий или никель, которые могут образовывать лигандный комплекс и подвергаться окислительному присоединению. Подходящий алкенильный заместитель может быть введен в результате обработки триалкилалкенилстаннаном.

Дополнительными реагентами являются амин, такой как триэтиламин, и литиевая соль, например, хлорид лития. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, диоксан, ацетонитрил или диметилсульфоксид при температуре между +40 и 120 ^oC.

m. Превращение соединения формулы II в которой Y является отщепляемой группой, такой как трифторметансульфонат, фосфонат, галогенид, такой как бром или иод, и R, R₁, R₂ такие как определенно выше, посредством замещения группы Y на пяти- или шестичленный арил, который может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы и который или замещен, или сконденсирован по двум соседним атомам углерода с арильным кольцом, которое определено выше, с образованием вещества формулы IF.

Соединение (II) может быть превращено в (IF) посредством взаимодействия с переходным металлом, таким как палладий или никель, которые способны образовать лигандный комплекс и подвергаться окислительному присоединению. Подходящий арильный заместитель может быть введен в результате обработки триалкиларилстаннаном или арилборной кислотой.

Дополнительными реагентами являются амин, такой как триэтиламин, и литиевая соль, например хлорид лития. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, диоксан, ацетонитрил или диметилсульфоксид при температуре между +40 и 120 ^oC.

Следующий метод описывает один из путей получения промежуточного соединения формулы IB, в которой R₁, R₂ и R₄ такие, как определенно в формуле I.

В соответствии с изобретением соединения формулы I обычно назначаются перорально, ректально или посредством инъекции в виде фармацевтических препаратов, включающих активный компонент или в виде свободного основания, или фармацевтически приемлемой нетоксичной аддитивной кислотной соли, например гидрохлорида, гидробромида, лактата, ацетата, фосфата, сульфата, сульфамата, цитрата, тертрата, оксалата и тому подобных в фармацевтически приемлемых формах дозировки. Форма дозировки может быть твердой или жидким препаратом. Обычно активное вещество может составлять от 0,1 до 99 мас. от веса препарата, более конкретно между 0,5 и 20 от веса препарата, предназначенного для инъекции, и между 0,2 и 50 от веса препарата, пригодного для перорального назначения.

Для того чтобы получить фармацевтические препараты, содержащие вещество формулы I в единичной форме дозировки для перорального использования, выбранное вещество может быть смешано с твердой средой для лекарства, например лактозой, сахарозой, сорбитолом, маннитолом, крахмалами, такими как картофельный крахмал, кукурузный крахмал или амидопектин, производными целлюлозы, связующим, таким как желатин или поливинилпирролидон, и смазывающим веществом, таким как стеарат магния, стеарат кальция, полиэтиленгликоль, воски, парафин и тому подобные, и затем смесь прессуют в таблетки. Если требуются таблетки с покрытием, то основа, приготовленная как описано выше, может быть покрыта концентрированным раствором сахара, который может содержать арабскую камедь, желатин, тальк, диоксид титана и т.п. Альтернативно таблетка может быть покрыта полимером, который известен специалистам в этой области химии, растворенным в легко испаряющемся органическом растворе или смеси органических растворителей. В эти покрытия могут быть добавлены красящие вещества, для того чтобы легко различать таблетки, содержащие различные активные вещества или различные количества активных веществ.

Для приготовления мягких желатиновых капсул активное вещество может быть смешано, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активного вещества с использованием либо вышеупомянутых сред для таблеток, например лактозы, сахарозы, сорбита, маннитола, крахмалов (например картофельного, кукурузного или амилопектина), производных целлюлозы или желатина. Кроме того, твердые желатиновые капсулы могут быть заполнены жидкими или полутвердыми лекарствами.

Единичные дозировки для ректального применения могут быть растворами или суспензиями, или могут быть приготовлены в форме свеч, включающих активное вещество в смеси с нейтральным жидким основанием, или желатиновые ректальные капсулы, включающие активное вещество в смеси с растительным или парафиновым маслом.

Жидкие препараты для перорального применения могут быть в форме сиропов или суспензий, например растворов, содержащих приблизительно от 0,2 до 20 от массы активного вещества, описанного здесь, остальное приходится на сахар и смесь этилового спирта, воды, глицерина и пропиленгликоля. Такие жидкие препараты необязательно могут содержать красящие агенты, вкусовые вещества, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загущающего агента или другие среды для лекарств, которые известны специалисту в этой области.

Растворы для парэнтеральных применений посредством инъекции могут быть приготовлены в водном растворе водорастворимой фармацевтически приемлемой соли активного вещества, предпочтительно в концентрации примерно от 0,5 до 10 мас. Эти растворы также могут содержать стабилизирующие агенты и/или буферные агенты, причем они могут быть удобно предоставлены в различных ампулах единичной дозировки.

Подходящие суточные дозы веществ этого изобретения при терапевтическом лечении людей составляют примерно от 0,01 до 100 мг/кг веса тела при пероральном назначении и от 0,001 до 100 мг/кг веса тела при парэнтеральном назначении.

Пример 1. 3-дипропиламино-5-трифторметансульфонилхроман.

3-дипропиламино-5-гидроксихроман (Торберг и с отр. Acta Phasm. Suec. 1987, 24) 1,4 г (4,0 ммоль) и 0,1 г (0,75 ммоль) N,N-диметиламинопиридина растворяют в 50 мл хлористого метилена и охлаждают до -30 ^oC. Добавляют 0,75 мл (5,7 ммоль) 2,4,6-коллидина и затем 1,0 мл (6,0 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты. Раствор перемешивают 3 ч при -20 ^oC и затем дают ему нагреться до комнатной температуры. Этот раствор промывают водным раствором кислого карбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Светложелтое масло окончательно очищают методом флэш-хроматографии (силикагель) посредством элюирования смесью этилацетат/гексан 1:9. Выход равен 55 Т.пл. 125-127 ^oC (оксалат).

Пример 2. 3-дипропиламино-5-метилоксикарбонилпроман.

3-дипропиламино-5-трифторметансульфонилхроман (пример 1: 4,43 г, 11,6 ммоль) растворяют в 80 мл смеси диметилформамид/метанол 6:2 и раствор дегазируют 15 мин при 20 ^oC при давлении 10 тор. Затем добавляют ацетат палладия (76 мг, 0,34 ммоль), 141 мг (0,34 ммоль) 1,3-бис-дифенилфосфинопропана и 3,5 мл (25 ммоль) триэтиламина. Смесь нагревают до 70 ^oC в атмосфере CO и перемешивают в течение 5 ч. Раствор охлаждают, разбавляют 200 мл толуола, промывают водным раствором бикарбонатом натрия, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха, масло очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании смесью этилацетат/гексан 1:8. Выход равен 76 Т.пл. 150-152 ^oC (гидрохлорид).

Пример 3.

3-дипропиламино-5-карбамоилхроман. 3-дипропиламино-5-метилоксихроман (пример 2: 400 мг, 1,37 ммоль) растворяют в 10 мл метанола и добавляют 60 мл (1,5 ммоль гидроксида натрия в 2 мл воды. Смесь кипятят с обратным холодильником 5 ч, охлаждают, фильтруют через Целит и выпаривают досуха. Остаток кипятят с хлористым сульфуридом SOCl₂ (5 мл, 68 ммоль) в течение 30 мин. Избыток хлористого сульфурида затем удаляют в вакууме, чтобы получить гидрохлорид 3-дипромиламино-5-хлорформилхромана в виде смолы. Эту светлокоричневую смолу растворяют в 50 мл хлористого метилена и пропускают через раствор поток газообразного аммиака в течение 2 мин. Раствор промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Масло очищают методом флэш-хроматографии (на силикагеле) путем элюирования смесью этилацетат/гексан 1:4. Выход 80 Спектр ЯМР C¹³: 172,0; 154,9; 136,5; 126,9; 120,4; 119,1; 118,6; 67,8; 53,0; 52,6; 26,1; 22,4; 21,9; 14,1; 11,7.

Пример 4. 3-дипропиламино-5-N,N-диметилкарбамоилхроман.

Указанное в заголовке вещество было приготовлено по методике, аналогичной использованной в примере 3, исходя из 3-дипропиламино-5-метилоксикарбонилхроман и используя вместо аммиака газообразный диметиламин. Спектр ЯМР ¹³С: 189,3; 170,3; 149,9; 137,4; 126,7; 126,1; 124,9; 65,8; 64,7; 48,2; 47,7; 30,7; 26,0; 15,1; 10,9.

Пример 5. 3-Дипропиламино-5-N,N-диизопропилкарбамоилхроман.

Указанное в заголовке вещество было приготовлено по методике, аналогичной использованной в примере 3, исходя из 3-дипропиламино-5-метилоксихромана. Т. пл. 228-230 ^oC (гидрохлорид).

Пример 6. 3-дипропиламино-5-N-метилкарбамоилхроман.

Указанное в заголовке вещество было приготовлено аналогично методике, использованной в примере 3, исходя из 3-дипропиламино-5-метилоксикарбонилхромана и используя вместо аммиака газообразный метиламин. Т. пл. 95-97 ^oC (оксалат).

Пример 7. 3-диипропиламино-5-ацетилхроман.

Гидрохлорид 3-дипропиламино-5-хлорформилхромана (4,42 г, 13,4 ммоль), приготовленный из 3-дипропиламино-5-метилоксикарбонилхромана (пример 2) по методике, аналогичной использованной в примере 3, в 20 мл сухого тетрагидрофурана добавляют к предварительно полученному раствору диметилкупрата лития, полученного из метиллития и иодистой меди, в 200 мл тетрагидрофурана при -78 ^oC. Этот раствор перемешивают в течение 15 мин при -78 ^oC и затем дают ему нагреваться до комнатной температуры в течение 10 мин. Затем медленно добавляют 30 мл воды. Органическую фазу декантируют, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток очищают методом флэш-хроматографии (на силикагеле) путем элюирования смесью этилацетат/гексан 1:8. Указанное в заголовке соединение кристаллизуется в виде соли из этилацетата. Т. пл. 106-108 ^oC (оксалат).

Пример 8. 3-дипропиламино-5-циклопропилкарбонилхроман.

Указанное в заголовке соединение было приготовлено по методике, аналогичной использованной в примере 7, используя вместо диметилкупрата лития дициклопропилкупрат лития (J. Org. Chem. том 41, с. 22, 1976), Т. пл. 100- 102 ^oC (оксалат).

Пример 9. 3-дипропиламино-5-трет-бутилкарбонилхроман.

Указанное в заголовке соединение было приготовлено по методике, аналогичной использованной в примере 7, используя вместо диметилкупрата лития, ди-трет-бутилкупрат лития (из трет-бутиллития и комплекс бромид меди диметилсульфид). Т. пл. 118-120 ^oC (оксалат).

Пример 10. 3-дипропиламино-5-трет-бутилкарбонилхроман.

Указанное в заголовке соединение было приготовлено по методике, аналогичной использованной в примере 7, с использованием вместо диметилкупрата лития диизопропилкупрата магния (из пропилмагний хлорида и комплекса CuBr^* диметилсульфид). Т. пл. 60-62 ^oC (оксалат).

Пример 11. 3-дипропиламино-5-(4-торфенилкарбонил)хроман.

Указанное в заголовке соединение было приготовлено по методике, аналогичной использованной в примере 7, с использованием вместо диметилкупрата лития ди-(4-фторфенил) купрата магния (из 4-фторфенилмагний бромида и иодида меди). Т. пл. 98,3-98,4 ^oC (оксалат).

Пример 12. 3-дипропиламино-5-(тиенилкарбонил)хроман.

Указанное в заголовке соединение было приготовлено по методике, аналогичной в примере 7, с использованием вместо диметилкупрата лития ди-(2-тиенил)купрата лития (из 2-тиенилл