1,3-оксатиолан, его геометрические и оптические изомеры, смеси этих изомеров, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая антивирусную активность

1,3-оксатиолан, его геометрические и оптические изомеры, смеси этих изомеров, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая антивирусную активность

Реферат

 

Описаны соединения формулы где R₁ представляет водород; R представляет пуриновое или пиримидиновое основание, его аналог или производное; Z представляет S, S = 0 или SO₂, и их фармацевтически приемлемые производные. Кроме того, описано применение этих соединений в качестве противовирусных средств, фармацевтические составы и способы получения таких соединения. 5 с. и 20 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новым замещенным циклическим производным 1,3-оксатиолана, обладающим фармакологической активностью, к способам их получения и промежуточным соединениям, используемым при их получении, к содержащим эти производные фармацевтическим композициям и к использованию этих производных для лечения вирусных заболеваний млекопитающих.

Ретровирусные инфекции являются серьезной причиной заболеваний и что примечательно синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) признан этиологическим агентом СПИДа и в связи с этим ведется активный поиск соединений, оказывающий ингибирующее действие на мультипликацию ВИЧ.

Mitsuya et al. с сотр. сообщает о "3'-Азидо-3'-дезокситимидине (В W 509U) как о противовирусном средстве, ингибирующем инфекционность и цитопатичное действие лимфотропного вируса типа 111 Т-лимфоцитов человека, связанного с лимфоденопатией вируса in vitro", Proc. Natl. Acad. Sci. США, 82, с. 7096 7100 (1985) и ссылается на соединение формулы (А) (3'-азидо-2',3'-дидезокситимидин, обычно называемый АЗТ. Это соединение, как указано, может быть использовано для некоторой защиты носителей СПИДа от цитопатогенного действия вируса иммунодефицита (ВИЧ).

В работе Mitsuya с сотр. "Ингибирование инфекционности и цитопатического действия лимфотропного вируса типа 111 Т-лимфоцитов человека, связанного с лимфоденопатией вируса (HTLB-111/LAV) с помощью 2', 3'-дидезоксинуклеозидов", Proc. Natl. Acad. Sci. США, 86, стр. 1911 15( 1986) также ссылается на группу 2',3'-дидезоксинуклеотидов, отраженных формулой (B),которые, как указано, обладают защитной активностью по отношению к вызванной ВИЧ цитопатогенности.

В работе Balgarini с сотр. "Сильное и селективное анти-HTLV-111-LAV действие 2',3'-дидезоксицитидинена-2',3'-незамещенного производного 2',3'-дидезоксицитидина", Biochem. Biophys. Res. Comm. 140, стр. 735 742 (1986) ссылается на ненасыщенный аналог таких нуклеозидов (2',3'-дидезоксицитидин, отраженный формулой (C), как характеризующих противоретровирусной активностью.

В работе Baba с сотр. "2',3'-дидезокситимидин и его 2',3'-ненасыщенное производное сильные и селективные ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека in vitro", Biochem. Biophys. Res. Comm. 142, стр. 128 34 (1987) ссылаются на 2',3'-незамещенный аналог, представленный формулой (D), 2', 3'-дидезокситимидина. Этот аналог, как указано, является селективным ингибитором репликации ВИЧ.

Аналоги АЗТ, известные как 3'-азидо-2',3'-дидезоксиуридины, представленные формулой (E), в которой Y представляет бром или йод, как указано, обладают ингибирующим действием по отношению к лейкемии Молони мышей. См. T. S. Lin с сотр. "Синтез и противовирусная активность различных 3'-азидо, 3'-амино, 2', 3'-ненасыщенных и 2',3'-дидезокси аналогов пиримидина, дезоксирибонуклеозидов по отношению к ретровирусам" J. Med. Chem. 30, стр. 440 41 (1987).

И, наконец, 3'-фтораналоги 2',3'-дидезоксицитидина /формула (G)/, указаны в работе Herdewijn с сотр. "3'-замещенные аналоги 2',3'-дидезоксинуклезидорв в качестве потенциальных анти-ВИЧ (HTLV-III/LAV) агентов", J.Med. Chem. 30, стр. 1270 1278 (1987), как обладающие сильной противовирусной активностью.

Таким образом, наиболее сильными из вышеперечисленных анти-ВИЧ соединений являются 2',3'-дидезоксинуклеозиды, более конкретно 2',3'-дидезоксицитидин (ddCyd) и 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидин (AzddThd или АЗТ). Эти же соединения активны и по отношению к другим видам ретровирусов, таким как вирус лейкемии Молони мышей. Вследствие роста случае заболевания СПИДОм с угрозой для жизни расширяются усилия, направленные на открытие и создание новых нетоксичных и мощных ингибиторов ВИЧ и веществ, блокирующих инфекционность ВИЧ. Таким образом, целью изобретения является создание эффективности анти-ВИЧ соединений с низкой токсичностью, а также создание легко доступного способа синтеза таких соединений.

Нами открыт структурно определенный класс соединений, а именно 2-замещенных-5-замещенных-1,3-оксатиоланов, для которых обнаружена противоретровирусная активность. В частности, было найдено, что эти соединения действуют как нетоксичные ингибиторы репликации ВИЧ-1 в Т-лимфоцитах продолжительные периоды времени.

Таким образом, в первом аспекте изобретения дается соединение формулы (1) где R₁ представляет водород; R₂ представляет радикал, выбранный из формул, приведенных в конце описаний.

Специалисту понятно, что соединения формулы (1) имеют по меньшей мере два хиральных центра (обозначены в формуле (1) знаком *), вследствие чего существуют в виде двух пар оптических изомеров (т.е. энантиомеров) и их смесей, в том числе и рецемических смесей. Кроме того, соединения формулы (1) могут являться либо цис-изомерами (формулы II), либо транс-изомерами (формула III) или смесью этих изомеров. Каждый из цис- и транс-изомеров может существовать как один из двух энантиомеров или в виде смеси энантиомеров, в том числе и в виде рацемической смеси. Все эти изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, включены в объем изобретения.

Соединения формулы (1) предпочтительно существуют в виде цис-изомеров.

Также понятно, что если z представляет s 0, то соединения существуют в двух дополнительных изомерных формах, представленных формулами (IIa) и (IIb), отличающихся друг от друга конфигурацией оксидного атома кислорода относительно 2,5-заместителей. Соединения изобретения дополнительно охватывают такие изомеры и их смеси.

Предпочтительно R₂ представляет радикал формулы , где R₃ и R₄ принимают вышеуказанные значения.

Под "фармацевтически приемлемым производным" имеется ввиду любая фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или соль такого сложного эфира соединения формулы (1) или иного соединения, способного при введении реципиенту образовывать прямо или косвенно соединение формулы (1) или его противовирусно активный метаболит или остаток.

Для специалиста очевидно, что соединения формулы (1) могут быть модифицированы с образованием его фармацевтически приемлемых производных по функциональным группам как в фрагменте основания R₂, так и в гидроксиметильной группе оксатиоланового цикла. Модификации по этим функциональным группам включены в объем изобретения. Однако особый интерес представляют фармацевтически приемлемые производные (напр. сложные эфиры), полученные модифицированием 2-гидроксиметильной группы оксатиоланового цикла.

Рекомендуемые сложные эфиры соединений формулы (1) включают соединения, в которых R₁ заменена карбоксильной функцией , где некарбонильную часть R сложноэфирной группы выбирают из водорода, алкила нормального или изо-строения (например, метила, этила, н-пропила, трет-бутила, н-бутила), алкоксиалкила (например, метоксиметила), аралкила, (например, бензила), арилоксиалкила (напр. феноксиметила), арила (напр. фенила, возможно замещенного галогеном, C₁-C₄-алкилом C₁-C₄-алкокси-группой); замещенного дигидропиридинила (напр. N-метилдигидропиридинила); сульфонатных эфиров, таких как алкил или аралкилсульфонил (напр. метансульфонил); сульфатных эфиров; аминокислотных эфиров (напр. L-валила или L-изолейцила) и моно-, ди- и трифосфатных эфиров.

В число таких эфиров также включены эфиры, образованные из полифункциональных кислот, таких как карбоновые кислоты, содержащие более одного карбоксила, например дикарбоновые кислоты формулы HO₂C(CH₂)_nCO₂OH, где n 1 10 (например, янтарная кислота) или фосфорные кислоты. Способы получения таких эфиров хорошо известны. См. например, Hahn с сотр. "Димеры нуклеотидов в качестве средств, направленных на вирус иммуннодефицита человека", Nucleotide Analogues, стр. 156 159 (1989г.) и Busso с сотр. "Димеры нуклеотидов, подавляющих экспрессию ВИЧ in vitro", AIDS Research and Human Retroviruses, 4 (6), стр. 449 455 (1988г.). При образовании эфиров из таких кислот каждая кислотная группа предпочтительно этерифицирована соединением формулы (I) или другими нуклеозидами, или их аналогами и производными с образованием сложных эфиров формулы (IV) где W представляет PO^-₄ , SPO^-₃ или -O-CO-(CH₂)_n-CO-O-, где J является остатком оксо- или аминопиримидинона, который может быть замещен низшим алкилом, или остаток 6'-хлор или 6'-гидроксипурина, R₂ и Z имеют значения, указанные выше.

Что касается вышеописанных сложных эфиров, если нет особых указаний, то любой алкильный фрагмент преимущественно содержит 1 16 атомов углерода, предпочтительно 1 4 атома углерода и может содержать одну или несколько двойных связей. Любой арильный фрагмент, присутствующий в таких эфирах, преимущественно представляет собой фенил.

В частности, это может быть C₁-C₁₆-алкиловый эфир, незамещенный бензоиловый эфир или бензоиловый эфир, замещенный по меньшей мере одним галогеном (бромом, хлором, фтором или йодом), насыщенным или ненасыщенным C₁-C₆-алкилом, насыщенной или ненасыщенной C₁-C₆-алкоксигруппой, нитрогруппой или трифторметилом.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли, образованные с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами и основаниями. Примеры приемлемых кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотную, перхлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, п-толуолсульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевая, хотя и не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы для получения солей, применимых в качестве промежуточных продуктов для получения соединений изобретений и их фармацевтически приемлемых солей с кислотами.

Соли, образованные с соответствующими основаниями, включают щелочнометаллические соли (напр. натриевые), соли щелочноземельного металла (напр. магниевые), аммониевые соли и соли иона NR⁺₄ (где R-C₁-C₄-алкил).

В последующем ссылки на соединение изобретения включают как соединения формулы (I), так и их фармацевтически приемлемые производные.

Конкретные примеры соединений формулы (I) включают цис-2-гидроксиметил-5-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан; транс-2-гидроксиметил-5-(итозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан и их смеси; цис-2-бензоилоксиметил-5-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан; транс-2-бенхоилоксиметил-5-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан и их смеси; цис-2-гидроксиметил-5-(N'₄-ацетил- цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан; транс-2-гидроксиметил-5-(N'₄-ацетил- цитозир-1'-ил)-1,3-оксатиолан и их смеси; цис-2-бензоилоксиметил-5-(N'₄-ацетил- цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан; транс-2-бензоилоксиметил-5-(N'₄-ацетил- цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан и их смеси; цис-2-гидроксиметил-5-(цитозин-1-ил)-3-оксо-1,3-оксатиолан; цис-2-гидроксиметил-5-(N-диметиламино- метиленцитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан; бис-цис-2-сукциеилоксиметил-5-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан; цис-2-бензоилоксиметил-5-(6'-хлорпурин-N-9'-ил)-1,3-оксатиолан; транс-2-бензоилоксиметил-5-(6'-хлорпурин-N-9'-ил)-1,3-оксатиолана и их смеси; цис-2-гидроксиметил-5(6'-гидроксипурин-N-9'-ил)-1,3-оксатиолан; цис-2-бензоилоксиметил-5-(урацил-N-1'-ил)-1,3-оксатиолан; транс-2-бензоилоксиметил-5-(урацил-N-1'-ил)-1,3-оксатиолан и их смеси; цис-2-гидроксиметил-5-(урацил-N-1'-ил)-1,3-оксатиолан; цис-2-бензоилоксиметил-5-(тимин-N-1'-ил)-1,3-оксатиолан; транс-2-бензоилоксиметил-5-(тимин-N-1'-ил)-1,3-оксатиолан и их смеси; цис-2-гидроксиметил-5-(тимин-N-1'-ил)-1,3-оксатиолан; цис-2-гидроксиметил-5-(5'-фторцитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан и их фармацевтически приемлемые производные.

Соединения изобретения или сами обладают противовирусной активностью и/или способны к метаболизму в такие соединения. В частности, эти соединения эффективны в ингибировании репликации ретровирусов, включая ретровирусы человека, такие как вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ), являющихся причиной возникновения СПИДа.

Таким образом, в качестве еще одного аспекта изобретения дается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное, предназначенное для применение в качестве активного терапевтического средства, в частности противовирусного средства, например для лечения ретровирусных инфекций.

В еще одном или альтернативном аспекте изобретении дается способ лечения вирусных заболеваний, в частности вызванных ретровирусом инфекций, таким как ВИЧ у млекопитающих, в том числе и человека, способ заключается в введении эффективного количества противовирусного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного.

Кроме того, еще в одном или альтернативном аспекте изображения дается применение формулы (I) или его фармацевтичевки приемлемого производного для приготовления лекарства, предназначенного для борьбы с вирусными инфекциями.

Соединения изобретения также применимы для лечения связанных со СПИДом состояний, таких как родственный СПИДу комплекс (ARC), стойкая генерализованная лимфоденопатия (PGL), связанные со СПИДом невралогические состояния (такие как слабоумие), состояния с антиВИЧ положительными антителами и состояния с ВИЧ-положительной реакцией, саркома, Капоси, тромбоцитопениа пурпура и условно патогенные инфекции.

Соединения изобретения также применимы для профилактики или развития до клинического заболевания отдельных лиц, имеющих анти-ВИЧ антитела или ВИЧ-положительный антиген, а также для профилактики состояний после заражения ВИЧ.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые производные могут быть также использованы для предотвращения заражения вирусом биологических жидкостей, таких как кровь или семенная жидкость in vitro.

Отдельные соединения формулы (I) также применимы в качестве промежуточных соединений при получении других соединений изобретения.

Для специалиста очевидно, что ссылки здесь на лечение распространяются и на профилактику, также как на лечение выявленных инфекций и симптомов.

Также понятно, что количество соединения изобретения, необходимое для лечения, будет меняться не только в зависимости от выбранного соединения, но также от пути введения, природы подвергаемому лечению состояния, возраста и состояния больного, и полностью находится в компетенции лечащего врача или ветеринара. Как правило, однако, приемлемая дозировка будет составлять интервал 1-750 мг/кг массы тела в день, например, 3-120 мг/кг массы тела реципиента в день, предпочтительно 6-90 мг/кг/день, наиболее предпочтительно 15-60 мг/кг/день.

Целевая дозировка может быть дана в виде разовой дозы или в виде раздельных доз, вводимых через соответствующие интервалы, например в виде двух, трех, четырех и более субдоз ежедневно.

Соединение обычно вводят в единичной дозировочной форме, содержащей, например 10-1500 мг, обычно 20-1000 мг, более обычно 50-700 мг активного компонента в единичной дозировочной форме.

В идеальном случае активный компонент необходимо ввести таким образом, чтобы пиковая концентрация активного компонента в плазме была 1-75 мкм, предпочтительно 2-50 мкм, наиболее предпочтительно 3-30 мкМ. Этого можно достигнуть, например, внутривенной инъекцией 0,1-5%-ного солевого раствора активного компонента, возможно в солевом растворе или введением в виде болюса, содержащего 0,1-110 мг/кг активного компонента. Целевые концентрации в крови могут быть достигнуты непрерывным вливанием с обеспечением 0,01-5 мн/кг/ч или прерываемыми вливаниями, содержащими 0,4-15 мг/кг активного компонента.

Хотя в лечебных целях и возможно введение соединения изобретения в виде сырого химиката, тем не менее рекомендуется давать активный компонент в виде фармацевтического состава.

Таким образом, изобретением кроме того дается фармацевтический состав, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и возможно другими лечебными и/или профилактическими компонентами. Носитель(и) должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими компонентами состава и не оказывать вреда реципиенту.

Фармацевтические составы включают составы, пригодные для перорального, ректального, назального, местного (в том числе трансбуккального и подъязычного), вагинального или парентерального (в том числе внутримышечного, подкожного и внутривенного) введения или в форме, приемлемой для введения ингаляцией или инсуффляцией. Составы могут быть введены там, где это необходимо, в отдельных дозировочных формах и приготовлены любым хорошо известным в фармации способом. Все способы включают стадию смешивания активного соединения с жидкими носителями или мелко измельченными твердыми носителями, или с тем и другим с последующим, если необходимо формованием продукта в целевой состав.

Фармацевтические составы, пригодные для перорального введения, могут представлять собой дискретные единичные формы, такие как капсулы, области, таблетки, в каждой из которых содержится заданное количество активного компонента, порошков или гранул в виде растворов, суспензий или эмульсий. Активный компонент может также присутствовать в болюсе, электуария или пасте. Таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать обычные добавки, такие как связующие средств, наполнители, смазки, размельчители или смачивающие средства. На таблетки может быть нанесено хорошо известными способами покрытие. Пероральные жидкие препараты могут иметь вид, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или элексиров или могут представлять собой сухой продукт, предназначенный для разбавления водой или другим приемлемым носителем перед употреблением. Такие жидкие препараты могут включать обычные добавки, такие как суспендирующие средства, эмульгаторы, неводные носители (в том числе и пищевые масла) или консерванты.

Соединения изобретения могут быть также введены в парентеральны составы (например, для инъекции, такой как болюсная инъекция или непрерывное вливание), могут присутствовать в единичной дозировочной форме в ампулах, предварительно заполненных шприцах, вливаний небольшого объема или комплекте с несколькими дозами с добавленным консервантом. Композиции могут представлять собой суспензии, растворы или эмульсии в масляном или водном носителе и могут включать вспомогательные средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Или же активный компонент может представлять собой порошок, приготовленный асептическим выделением стерильного твердого компонента путем лиофилизации раствора с последующим разбавлением перед употреблением приемлемых носителем, например стерильной, не содержащей пирогена водой.

Для местного нанесения на эпидермий соединения изобретения могут быть в виде мазей, кремов, лосьонов или пластырей. Мази и кремы могут быть приготовлены, например, на водной или масляной основе с добавлением приемлемого загустителя и/или гельобразующего средства. Лосьоны могут быть приготовлены на масляной или водной основе и, кроме того, как правило, включают один или несколько эмульгаторов, стабилизаторов, диспергирующих средств, суспендирующих средств, загустителей или красителей.

Составы, пригодные для местного употребления в ротовой полости, включают ложиджис, содержащий активный компонент во вкусовой основе, обычно сахарозе, камеди акации или тригиканте; пастилки, содержащие активный компонент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и камедь акации; и средство для полоскания рта, содержащее активный компонент в приемлемом жидком носителе.

Фармацевтические составы, пригодные для ректального введения и содержащие твердый носитель, наиболее предпочтительно имеют вид свеч с единичной дозой. Приемлемые носители включают масло какао и другие материалы, обычно применяемые для этой цели, и свечи обычно готовят смешиванием активного соединения с размягченным или расплавленным носителем(ями) с последующим охлаждением и формованием в форме.

Составы для вагинального введения могут иметь вид пессария, тампона, крема, геля, пасты, пены или состава для опрыскивания, содержащих кроме активного компонента такие носители, которые подходят для данной конкретной цели.

Для внутриназального введения соединения изобретения могут быть использованы в виде состава для впрыскивания или диспергируемого порошка, или в капельной форме.

Капельная форма может быть приготовлена на водной или неводной основе, содержащей, кроме того, одно или несколько диспергирующих средств, солюбилизирующих средств или суспендирующих средств. Жидкие составы для впрыскивания обычно поступают из находящихся под давлением контейнеров.

При введении путем ингаляций соединения изобретения обычно поступают из инсуффлятора, распылителя или находящегося под давлением контейнера, или иного обычного устройства для подачи аэрозольного состава. Находящиеся под давлением контейнеры могут содержать приемлемый пропеллант, такой как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, двуокись углерода или другой приемлемый газ. В случае находящегося под давлением аэрозоля единичная дозировка может быть задана с помощью предусмотренного клапана, подающего отмеренное количество смеси.

Или же для введения ингаляцией или инсуффляцией соединения изобретения могут иметь вид сухой порошковой композиции, например порошковый смеси соединения и приемлемого порошкового основания, такого как лактоза или крахмал. Порошковая композиция может представлять собой единичную дозировочную форму, например капсулы или патрона или, например, желатиновых или пузырьковых упаковок, из которых порошок может быть введен с помощью ингалятора или инсуффлятора.

При желании вышеописанные составы могут быть преобразованы в составы с продленным выделением активного компонента.

Фармацевтические композиции изобретения могут включать и другие активные компоненты, такие как противомикробные средства или консерванты.

Соединения изобретения могут быть также использованы в сочетании с другим лечебными средствами, к примеру с другими противоинфекционными средствами. В частности, соединения изобретения могут приниматься вместе с известными противовирусными средствами.

Таким образом, еще одним аспектом изобретения дается комбинация, включающая соединения формулы (1) или его физиологически приемлемое производное в смеси с другими терапевтически активным средством, в частности противовирусным средством.

Указанные комбинации обычно предназначены для применения в виде фармацевтического состава и таким образом фармацевтические составы, содержащие вышеуказанные комбинации в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, представляют еще один аспект изобретения.

Приемлемые терапевтические средства, предназначенные для таких комбинаций, включают ациклические нуклеозиды, такие как ацикловир, ганцикловир, интерфероны, такие как альфа-, бета- и гамма-интерферон; глюкуронационные ингибиторы, такие как пробеницид; ингибиторы переноса нуклеозида, такие как дипиридамол; аналоги нуклиозидов, такие как: 3'-азидо-2', 3'-дидезокситимидин, 2', 3'-дидезоксицитидин, 2', 3'-дидезоксиаденозин, 2', 3'-дидезоксиинозин, 2', 3'-дидезокситимидин, 2', 3'-дидезокси -2', 3'-дидегидротимидин и 2', 3'-дидезокси-2', 3'-дидегидроцитидин, а также рибавирин, иммуномодуляторы, такие как интерлейкин 11(IL2) и фактор, стимулирующий колонию гранулоцитных макрофагов (GM-CSF), эритропойэтин, амплиген, тимомодулин, тимопентин, фоскарнет, ингибиторы, такие как 2-дезокси-D-глюкоза, кастаноспермин, 1-дезоксинойиримицин, ингибиторы связывания ВИЧ с рецепторами CD4, такие как растворимые CD4, фрагменты CD4 и гибридные молекулы CD4.

Отдельные компоненты таких комбинаций могут быть введены или по отдельности или одновременно в виде отдельных или смешанных фармацевтических составов.

При использовании соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлевого производного в сочетании со вторым терапевтическим средством, активным к тому же вирусу, доза каждого соединения может быть той же самой или отличаться от дозы, применяемой при отдельном использовании соединения. Необходимая доза может быть легко определена специалистом.

Соединения формулы (1) и их фармацевтически приемлемые производные могут быть синтезированы любым применяемым способом получения соединений аналогичного строения.

Символы R₁ и R₂ в нижеследующих формулах вышеприведенные значения, если нет особых указаний.

В одном из таких способов (А) используют реакцию 1,3-оксатиолана формулы (VIII) где R₁ представляет водород или защитную для гидроксила группу и L является способной к замещению или атомом с соответствующим основанием R₂-H; применяемые группы L включают алкоксикарбонил, такой как этоксикарбонил или галогены, например йод, бром или хлор, или радикал -OR, в котором R представляет замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный алкил, например, C₁-C₆-алкил, такой как метил или R представляет замещенный или не замещенный, алифатический или ароматический ацил, напр. алифатический C₁-C₆-ацил, такой как ацетил и ароматический ацил, такой как бензоил.

Соединение формулы (VIII) вводят в реакцию с соответствующим пуриновым или пиримидиновым основанием формулы R₂-H, (предварительно силилированным с помощью силилирующего агента, такого как гексаметилдисилазан) в приемлемом растворителе, таком как хлористый метилен, в присутствии кислоты Льюиса (такой как четыреххлористый титан или хлорид олова (IV) или триметилсилилтрифлата.

1,3-оксатиолан формулы (VIII) может быть приготовлен, например, реакцией альдегида формулы (VII) с меркаптоацеталем формулы (VI) в приемлемом органическом растворителе, таком как толуол, в присутствии кислотного катализатора, такого как п-толуолсульфокислота или кислота Льюиса, например хлористый цинк.

(VI) HSCH₂CH(OC₂H₅)₂; C₆H₅COOCH₂CHO (VII) Меркаптоацеталь формулы (VI) может быть синтезирован известными способами. См. например, G. Hesse and J. Torder, "Меркаптоацетальдегид и диокси -1,4-дитиан", Chem. Ber. 85, стр.924-932 (1952).

Альдегид формулы (VII) может быть получен известными способами. См. например, E. G. Halloquist and H.Hibbert, "Исследования в области связанных с углеводами и полисахаридами. Часть XLIV. Синтез изомерных бициклических ацетальных простых эфиров", Can. J. Research, 8, стр.129-136 (1933).

Полученное соединение формулы (1) превращают в другое соединение формулы (1) путем взаимопревращения оснований. Подобное взаимопревращение может быть осуществлено либо простым химическим превращением (напр. превращением урацилового основания в цитозин) или путем использования, например дизоксирибозилтрансферазы. Такие способы и условия их осуществления хорошо известны в области химии нуклеозидов.

В другом способе соединения формулы (1) могут быть получены реакцией соединения формулы (IX) с соединением формулы (X) где P представляет защитную группу с последующим удалением защитной группы.

Соединение формулы (IX) может быть синтезировано реакцией приемлемого эпоксида формулы (XI) с соответствующим серосодержащим соединением, например тиоацетатом натрия. Соединения формулы (XI) либо известны, либо могут быть синтезированы по аналогичным методикам.

Многие из вышеупомянутых реакций имеют обширную литературу в контексте синтеза пуриновых нуклеозидов. См. например, "Аналоги нуклеозидов: химия, биология и применение в медицине", под ред. R.T.Walker et al. Пленум Пресс, Нью-Йорк, стр. 193-223, текст данной публикации вводится здесь в качестве ссылки.

Очевидно, что вышеприведенные реакции могут потребовать применения защитных групп или могут быть осуществлены с использованием исходных соединений с защищенными функциональными группами, вследствие чего для получения целевого соединения может оказаться необходимым удаление на промежуточной или конечной стадии защитной группы. Защита и снятие защиты с функциональных групп могут быть осуществлены с помощью обычных средств. Примеры приемлемых защитных для гидроксила групп включают алкил (например, метил, трет-бутил или метоксиметил), аралкил (например, бензил, дифенилметил или трифенилметил), гетероциклические группы, такие как тетрагидропиранил, ацил (например, ацетил или бензоил) и силильные группы, такие как триалкилсилил (например, трет-бутилдиметилсилил). Защищающие гидроксил группы могут быть удалены обычными методами. Так, например, алкил, силил, ацил и гетероциклические группы могут быть удалены сольволизом, например гидролизом в присутствии кислоты или основания. Аралкильные группы, такие как трифенилметил, могут быть так же удалены сольволизом, например кислотным или щелочным гидролизом. Аралкильные группы, такие как бензил, могут быть отщеплены, например, обработкой эфиратом BF₃ и уксусным ангидридом с последующим удалением ацетатных групп, образующихся на соответствующих стадиях синтеза. Силильные группы могут бать легко удалены использованием источника фторид-ионов, такого как тетра-н-бутиламмонийфторид.

В вышеописанных способах соединения формулы (1), как правило, образуются в виде смеси цис- и транс-изомеров.

Эти изомеры могут быть разделены, например, ацетилированием, например обработкой уксусной ангидридом с последующим разделением физическими методами, например хроматографией на силикагеле и дезацетилированием, например обработкой метанольным раствором аммиака или же фракционной кристаллизацией.

Фармацевтически приемлемые соли соединений изобретения могут быть получены так, как описано в патенте США N 4383414, описание которого вводится здесь в виде ссылки. Так, например, если необходимо получить соль соединения формулы (1) с кислотой, продукт, полученный по любому из вышеприведенных способов, может быть превращен в соль обработкой полученного свободного основания кислотой использованием обычных методик. Фармацевтически приемлемые соли с кислотами могут быть получены реакцией свободного основания с соответствующей кислотой, возможно в присутствии приемлемого растворителя, такого как сложный эфир (например, этилацетат), спирта (напр. метанол, этанол или изопропанол). Соли с неорганическими основаниями могут быть получены реакцией свободного основания соединения формулы (1) с соответствующим основанием, таким как алкоксид (например, метоксид натрия), возможно в присутствии растворителя, такого как спирт (например, метанол). Фармацевтически приемлемые соли могут быть также получена из других солей, в том числе других фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (1) использованием обычных методик.

Соединение формулы (1) может быть превращено в фармацевтически приемлемый фосфат или иной сложный эфир в реакции с фосфорилирующим агентом, таким как POCl₃ или приемлемым этерифицирующим агентом, таким как галоидангидрид кислоты или ангидрид. Сложный эфир или соль соединения формулы (1) могут быть превращены в исходное соединение, например, гидролизом.

Так, где соединение формулы (1) желательно иметь в виде отдельного изомера, тот может быть получен либо разделением конечного продукта, либо стереоспецифичным синтезом из изомерно чистого исходного соединения или любого обычного промежуточного соединения.

Разделение конечного продукта, исходных или промежуточных соединений на изомеры, может быть осуществлено любым известным способом. См. например, стереохимию соединений углерода, E.L. Eliel (МасГроу Хилл, 1962), а также таблицу разделяющих средств, S.H.Wilen.

Далее изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами, которые ни в коей мере не предназначены для его ограничения. Все температуры даны в градусах Цельсия.

Пример 1. Диэтилацеталь 2-тиобензоилацетальдегида C₆H₅COS-CH₂CH(OC₂H₅)₂ (Y) К раствору трет бутоксида калия (11,5 г, 0,11 моль) в ДМФА (100 мл) добавляют тиобензойную кислоту (17 г, 0,11 моль) и раствор частично испаряют в вакууме, двумя последовательными порциями добавляют бензол (230 мл) и каждый раз испаряют в вакууме. К остаточному раствору ДМФА добавляют диэтилацеталь бромацетальдегида (20,3 г, 0,1 моль) и смесь перемешивают 15 ч при 120^oС. После охлаждения смесь переносят в воду (500 мл), экстракт промывают водным раствором NaHCO₃, затем водой, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Остаток разгоняют в вакууме и получают 17,2 г чистого соединения (V), т. кип. 131-133^oС/0,07 мм.

¹H-ЯМР (ч/мин, CDCl₃): 7,97 (д, 2H, -ароматические), 7,47 (м, 2H, ароматические), 4,59 (т, 1H,-CH(OC₂ H₅)₂), 3,66 (м, 4H, 2OCH₂ CH₃), 3,3 (д, 2H, SCH₂), 1,23 (т, 6H, 2OCH₂CH₃).

Пример 2. Диэтилацеталь меркаптоацетальдегида HSCH₂CH(OC₂H₅)₂ (YI) Описанное в предыдущем тиобензоилпроизводное (V) (17,2 г) растворяют в 100 мл ТГФ, после чего добавляют 6 г NaOH в 20 мл H₂O. Смесь кипятят в атмосфере N₂ 15 ч, затем охлаждают, разбавляют водой (200 мл) и продукт экстрагируют эфиром (3200 мл). Экстракт сушат, растворитель удаляют в вакууме и перегонкой остатка в вакууме получают 7,1 г чистого соединения (VI), т.кип. 60-62^oC/18 мм.

¹H-ЯМР s (ч/мин, CCl₃): 4,51 (т, 1H, CH(OC₂H₅)₂), 3,51 (м, 4H, 2 OCH₂CH₃), 2,65 (дв. д, 2H, H-CH₂), 1,54 (т, 1H,HS), 1,23 (т, 6H, 2OCH₂CH₃).

Пример 3. Бензоилоксиацетальдегид C₆H₅COOCH₂CHO (YII) Заглавное известное промежуточное соединение синтезировано ранее не описанным способом на основе известного 1-бензоилглицерина. А именно 50 г последнего в смеси 500 мл CH₂Cl₂ и 25 мл H₂O обрабатывают порциями 80 г NaIO₄ (интенсивное перемешивание при комнатной температуре). По окончании прибавления перемешивание продолжает 2 ч, после чего добавляют 100 г MgSO₄ и перемешивание продолжают еще 30 мин. Смесь фильтруют, фильтрат испаряют в вакууме и перегонкой остатка в вакууме получают 26 г чистого соединения (VII), т.кип. 92-94^oC (0,25 мм).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃, ТМС-внутренний стандарт) s (ч/млн) 9,71 (с, 1H, -C HO), 8,11 (ж, 2H, ароматические ), 7,6 (м, 1H, ароматические), 7,46 (м, 2H, ароматические), 4,88 (с, 2H, -CH₂CHO).

Пример 4. 2-Бензоилоксиметил-5-этокси-1,3-оксатиолан Ранее описанный ацеталь меркаптоацетальдегида (VI) (7 г) смешивают в 100 мл толуола с 7 г вышеописанного бензоилоксиацетальдегида (VII), несколькими кристаллами п-толуолсульфокислоты и смесь нагревают в атмосфере N₂ на масляной бане при 120^oC. Образующемуся этанолу позволяют отгоняться, смесь выдерживают при 120^oC еще 30 мин, затем охлаждают, промывают водным раствором NaHCO₃, сушат и испаряют в вакууме. Перегонкой остатка в вакууме получают 9,8 г чистого соединения (XIII) в виде смеси цис- и транс-изомеров, т. кип. 140 143^oC /0,1 мм, R_f 0,51 (гексан-EtOaC).

(ч/млн, CDCl₃) 8,05 (м, 2H, ароматические), 7,57 (м, 1H, ароматический), 7,43 (м, 2H, ароматические), 5,55 (м, 2H, C₂-H C₅-H), 4,55 (м, 2H, C₂-C₆H₅CO₂CH₂), 3,8 (м, 1H, C₅-C₆H₅CO₂CH₂), 3,76 (м, 1H, C₅-OCH₂ CH₃), 3,17 (м, 2H, C₄-H₂), 1,21 (т, 3H, C₅-OCH₂CH₃).

Пример 5. Цис- и транс-2-Бензоилоксиметил-5- цитозин-1'-ил-1,3-оксатиолана Смесь 2,7 г цитозина, 30 мл гексаметилдисилазана (ГМДС) и триметилсилилхлорида (ТМСХ) кипятят в сухом N₂ до образования проз