Замещенные 3-аминохинуклидины

Замещенные 3-аминохинуклидины

Реферат

 

Описываются соединения формулы (1) в которой W, Ar¹, Ar² и Ar³ имеют значения, определенные в описании, и фармацевтически приемлемые соли таких соединений. Эти соединения являются антагонистами вещества P и полезны для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспалительных заболеваний и нарушения центральной нервной системы и боли. 24 з.п.ф-лы, 2 табл., 25 ил.

Изобретение относится к новым и полезным производным хинуклидина, которые представляют интерес в области медицинской химии. Более конкретно изобретение касается нового ряда замещенных 3-аминохинуклидинов, включая их фармацевтически приемлемые соли, которые представляют особый интерес с точки зрения их способности выступать в качестве антагонистов вещества P. Эти соединения являются полезными при лечении желудочно-кишечных нарушений, нарушений центральной нервной системы, воспалительных процессов, астмы, боли и мигрени. Изобретение также включает новый способ терапии.

E. J. Warawa в патенте США N 3560510 раскрывает некоторые 3-амино-2-бензгидрил-хинуклидины, которые полезны в качестве диуретических агентов, причем соответствующие незамещенные 3-бензиламино-соединения действуют как промежуточные соединения для их получения.

Кроме того, E. J. Warawa et al. в Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 18, p. 587 (1975) распространил данную работу на других представителей данного ряда, в которых 3-амино-фрагмент представляет этиламино, -фенилэтиламино, b-изопропиламино или 2-фурфуриламино группу.

Вещество P является встречающимся в природе ундекапептидом, принадлежащим к тахикининовому семейству пептидов, причем последний называется так вследствие его быстрого стимулирующего действия на гладкие мышцы ткани. Более конкретно вещество P является фармацевтически активным нейропептидом, который образуется у млекопитающих (первоначально выделен из кишки) и обладает характерной аминокислотной последовательностью, которая рассматривается в патенте США N 4680283 D.F. Veber et al. Широкое участие вещества P и других тахикининов в патофизиологии большого числа болезней достаточно широко продемонстрировано на практике. Например, вещество P, как недавно было показано, участвует в передаче боли или мигрени (см. B.E.B. Sandberg et al. Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, p. 1009, (1982), также как в нарушениях центральной нервной системы, таких, как страх и шизофрения, в респираторных и воспалительных болезнях, таких, как астма и ревматоидные артриты, соответственно и в желудочно-кишечных нарушениях и болезнях Gl-тракта, таких, как язвенный колит и болезни Crohn и т.д. (см. D. Regoli в публикации "Trends in Cluster Headache", изданной by F. Sicuteri et al. Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, стр. 85-95).

В недавнем прошлом были предприняты некоторые попытки получить пептидоподобные вещества, которые являются антагонистами вещества P и других тахикининовых пептидов для более эффективного лечения различных нарушений и болезней, приведенных выше. Пептидоподобная природа таких веществ делает их слишком лабильными с метаболической точки зрения, чтобы служить в качестве практических терапевтических агентов при лечении болезней. Непептидные антагонисты изобретения, с другой стороны, не обладают этим недостатком, при этом они более устойчивы с метаболической точки зрения, чем пептидоподобные агенты, известные ранее.

Другие непептидные антагонисты рецептора вещества P описываются в заявках, находящихся на рассмотрении одновременно с настоящей заявкой. Производные хинуклидина и родственные соединения, которые обладают активностью в качестве антагонистов рецептора вещества P, упоминаются в заявке РСТ РСТ/США 89/05338, поданной 10 ноября 1989 г. и опубликованной как WO 90/05729 31 мая, 1990 и патентной заявке США N 557442, поданной 23 июля 1990. Другие производные хинуклидина и родственные соединения, которые обладают активностью в качестве антагонистов рецептора вещества P, упоминаются в заявках РСТ под названием "3-амино-2-арил хинуклидины" и "Производные хинуклидина" поданных соответственно 25 апреля 1991 г. и 15 мая 1991 г. Пиперидиновые производные и родственные гетероциклические азотсодержащие соединения, которые являются полезными в качестве антагонистов вещества P, упоминаются в патентной заявке США N 619361, поданной 28 ноября 1990 г. и заявке США N 590423, поданной 28 сентября 1990 г. Производные азанорборнана, которые обладают активностью в качестве антагонистов рецептора вещества P, упоминаются в заявке США N 07/719884, поданной 21 июня 1991 г. Фторалкокси-производные азотсодержащих гетероциклов, которые проявляют активность в качестве антагонистов рецептора вещества P, упоминаются в патентной заявке США N 07/717943, поданной 20 июля 1991 г. Все вышеуказанные патентные заявки принадлежат тому же заявителю, что и настоящая заявка.

Изобретение относится к соединениям, имеющим формулу: где W представляет Y или X(CH₂)_n, Y представляет необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный (C₂-C₆)алкенил или необязательно замещенный (C₃-C₈)циклоалкил; X представляет гидрокси или необязательно замещенный (C₁-C₆)алкокси, CONR¹R², CO₂R¹, chr¹OR², chr¹NR²R³, COR¹ или CONR¹OR² или необязательно замещенный арил, где указанный арил выбран из фенила, нафтила, пиридила, хинолина, тиенила, фурила, феноксифенила, оксазолила, тетразолила, тиазолила, имидазолила и пиразолила; и n представляет целое число от 0 до 6; Ar¹, Ar² и Ar³ представляют каждый независимо необязательно замещенный арил, где указанный арил выбран из фенила, нафтила, пиридила, хинолила, тиенила, фурила, феноксифенила, оксазолила, тетразолила, тиазолила, имидазолила и пиразолила; и R¹, R² и R³ являются независимо выбранными из водорода, (C₁-C₆) алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₃-C₈), циклоалкила, арила, где указанный арил выбран из фенила, нафтила, пиридила, хинолила, тиенила, фурила, феноксифенила, оксазолила, тетразолила, тиазолила, имидазолила и пиразолила, и необязательно замещенной (C₁-C₆)гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа выбрана из пирролидино, пиперидино, морфолино, пиперазинила и тиаморфолино; и где заместители на вышеуказанных замещенном алкиле, алкениле, циклоалкиле и алкокси группах являются независимо выбранными из галоида, нитро, амино, (C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)алкокси, трифторметила и трифторметокси; и где заместители на вышеуказанных замещенных гетероциклических группах присоединенным к атому серы или азота в кольце и являются независимо выбранными из кислорода, ди-кислорода и (C₁-C₄) алкила; и где заместители на указанных замещенных арильных группах Ar¹ являются независимо выбранными из галоида, (C₁-C₆)алкила, необязательно замещенного одной, двумя или тремя галоидными группами, (C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенного одной-тремя галоидными группами, (C₁-С₆)алкилсульфонила, (C₂-C₆)алкенила, (C₁-C₆)алкилтио, (C₁-C₆)алкилсульфонила, (C₁-C₆)алкилсульфониламино, и ди-(C₁-C₆)алкиламино, в которых одна или обе алкильные группы могут быть необязательно замещены (C₁-C₆)алкилсульфонильной или (C₁-C₆)алкилсульфинильной группой; и где заместители на указанных замещенных Ar² и Ar³ группах являются независимо выбранными из (C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)алкокси, (C₁-C₄)алкилтио, (C₁-C₄)алкилсульфинила, ди-(C₁-C₄)алкиламино, трифторметила и трифторметокси; при условии, что Y является незамещенным или замещенным (C₁-C₄)алкилом и присоединен к хинуклидиновому кольцу в 4 или 6 положениях.

Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот и соединения формулы (1). Кислоты, которые используются для получения фармацевтически приемлемых кислот но-аддитивных солей вышеупомянутых основных соединений изобретения, являются кислотами, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие, как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [т.е. 1,1'-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоатные)] соли.

Термин "алкил" означает радикалы с разветвленной или неразветвленной углеводородной цепью, включающие, но не ограничивающиеся ими метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и аналогичные.

Термин "алкенил", используемый здесь, означает радикалы с разветвленной или неразветвленной углеводородной цепью, содержащие одну двойную связь, включающие, но не ограничивающиеся ими, этинил, 1- или 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1- и 2-бутанил и аналогичные.

Термин "алкокси", используемый здесь, означает -OR (R представляет алкил), включающий, но не ограничивающийся ими метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси и аналогичные.

Термин "алкилтио" используется для обозначения -SR (R представляет алкил), который включает, но не ограничивается ими метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, т-бутилтио и аналогичные.

Термин "циклоалкил" означает циклические радикалы, включающие, но не ограничивающиеся ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и аналогичные.

Термин "галоид" означает хлор, фтор, бром или йод.

Предпочтительными соединениями изобретения являются те, в которых Y является -СООН, Ar² и Ar³ являются дифенилметилом и Ar¹ является дизамещенной фенильной группой.

Конкретные предпочтительные соединения изобретения включают следующие: /3R, 4S, 5S, 6S, /-5-/5-изопропил-2-метоксибензиламино/-6- дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота; /3R, 4S, 5S, 6S,/-5-/2-метокси-5-метилтиобензиламино/-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота; (3R, 4S, 5S, 6S,(-5-(2,5-диметоксибензиламино(-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота; (3R, 4S, 5S, 6S,(-5-(2-метокси-5-метилбензиламино(-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота; (3R, 4S, 5S, 6S,(-5-(5-этил-2-метоксибензиламино(-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота; (3R, 4S, 5S, 6S,(-5-(2-метокси-5-п-пропилбензиламино(-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота; /3R, 4S, 5S, 6S,/-5-/5-втор-бутил-2-метоксибензиламино/-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота; /3R, 4S, 5S, 6S, /-5-/5-метил-метансульфониламино-2-метоксибензиламино/-6- дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота; /3R, 4S, 5S, 6S,/-5-/2-метокси-5-метилсульфонилбензиламино(-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота; /3R, 4S, 5S, 6S,/-5-/2-метокси-5-трифторметоксибензиламино/-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота; /3R, 4S, 5S, 6S,/-5-(2-метокси-5-метилсульфонилбензиламино/-6-дифенил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота; /3R, 4S, 5S, 6S,/-5-/5-диметиламино-2-метоксибензиламино/-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 6S, /-5-/5-изопропил-2-метокси бензиламино(-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 6S,/-5-/2-метокси-5-метилтиобензиламино/-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 6S,/-5-/2,5-диметоксибензиламино/-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 6S,/-5-/2-метокси-5-метилбензиламино/-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 6S,/-5-/5-этил-2-метоксибензиламино/-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 6S,/-5-/2-метокси-5-п-пропилбензиламино/-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 6S,/-5-/5-втор-бутил-2-метоксибензиламино/-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 6S, /-5-/5-метил-метансульфониламино-2-метоксибензиламино(-6- дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 6S,/-5-/2-метокси-5-метилсульфинилбензиламино/-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 6S,/-5-/2-метокси-5-трифторметоксибензиламино/-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоновая кислота; /2S, 4S, 5S, 6S,/-5-/2-метокси-5-метилсульфонилбензиламино/-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоновая кислота и /2S, 4S, 5S, 6S,/-5-/5-диметиламино-2-метоксибензиламино/-6-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоновая кислота.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения состояния выбранного из группы, состоящей из воспалительных заболеваний (например, артрит, псориаз, астма и воспаление пищеварительного тракта), беспокойства, депрессии или дистимических нарушений, колита, психоза, боли, аллергий, таких, как экзема и ринит, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, аллергических нарушений, таких, как отравлением плющом, вазоспатических заболеваний, таких, как ангина, мигрень и болезнь Рейно, фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких, как склеродермия и зозинофильный фасциолез, рефлекторной симпатической дистрофии, такой, как плечевой синдром, хронических нарушениях, таких, как алкоголизм, соматичеких нарушений, связанных со стрессом, периферической невропатии, невралгии, невропатологических нарушений, таких, как болезнь Альцгеймера, слабоумия, связанного со СПИД, диабетической невропатии и рассеянного склероза, нарушений связанных с усилением или подавлением иммунитета, таких, как красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких, как фиброзиты у млекопитающих, включая человека, содержащей соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, эффективном при лечении или предупреждении таких состояний, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится также к способу лечения или предупреждения состояния, выбранного из группы, состоящей из воспалительных заболеваний (например, артрит, псориаз, астма и воспаление пищеварительного тракта), беспокойства, депрессии или дистимических нарушений, колита, психоза, боли, аллергий, таких, как экзема и ринит, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, аллергических расстройств, таких, как отравление плющом, вазоспатических заболеваний, таких, как ангина, мигрень и болезнь Рейно, фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких, как склеродермия и зозинофильный фасциолез, рефлекторной симпатической дистрофии, такой, как плечевой синдром, хронических нарушениях, таких, как алкоголизм, соматических нарушений, связанных со стрессом, периферической невропатии, невралгии, невропатологических нарушений, таких, как болезнь Альцгеймера, слабоумия, связанного со СПИД, диабетической невропатии и рассеянного склероза, нарушений, связанных с усилением или подавлением иммунитета, таких, как красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких, как фиброзиты у млекопитающих, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, эффективном для лечения или предупреждения такого состояния.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции для противодействия эффектам вещества Р у млекопитающих, включая человека, содержащей противодействующее веществу Р количество соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится также к способу противодействия эффектам вещества Р у млекопитающих, включая человека, состоящему во введении указанному млекопитающему противодействующему веществу Р количества соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения нарушения у млекопитающих, включая человека, возникающего от избытка вещества Р, содержащий противодействующее веществу Р количество соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится также к способу лечения или предупреждения нарушения у млекопитающих, включая человека, возникающего от избытка вещества Р, включающему введение указанному млекопитающему противодействующего веществу Р количества соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения состояния, выбранного из группы, состоящей из воспалительных заболеваний (например, артрит, псориаз, астма и воспаление пищеварительного тракта), беспокойства, депрессии или дистимических нарушений, колита, психоза, боли, аллергий, таких, как экзема и ринит, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, аллергических нарушений, таких, как отравление плющом, вазоспатических заболеваний, таких, как ангина, мигрень и болезнь Рейно, фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких, как склеродермия и зозинофильный фасциолез, рефлекторной симпатической дистрофии, такой, как плечевой синдром, хронических нарушениях, таких, как алкоголизм, соматичеких нарушений, связанных со стрессом, периферической невропатии, невралгии, невропатологических нарушений, таких, как болезнь Альцгеймера, слабоумия, связанного со СПИД, диабетической невропатии и рассеянного склероза, нарушений, связанных с усилением или подавлением иммунитета, таких, как красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких, как фиброзиты у млекопитающих, включая человека, содержащей соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлимую соль, в количестве, эффективном для противодействия эффекту вещества Р в его рецепторном сайте и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится также к способу лечения или предупреждения состояния, выбранного из группы, состоящей из воспалительных заболеваний (например, артрит, псориаз, астма и воспаление пищеварительного тракта), беспокойства, депрессии или дистимических нарушений, колита, психоза, боли, аллергий, таких, как экзема и ринит, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, аллергических нарушений, таких, как плющевое отравление, вазоспатических заболеваний, таких, как ангина, мигрень и болезнь Рейно, фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких, как склеродермия и зозинофильный фасциолез, рефлекторной симпатической дистрофии, такой, как плечевой синдром, хронических нарушениях, таких, как алкоголизм, соматичеких нарушений, связанных со стрессом, периферической невропатии, невралгии, невропатологических нарушений, таких, как болезнь Альцгеймера, слабоумия, связанного со СПИД, диабетической невропатии и рассеянного склероза, нарушений, связанных с усилением или подавлением иммунитета, таких, как красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких, как фиброзиты у млекопитающих, включая человека, содержащей соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, эффективном для противодействия эффекту вещества Р в его рецепторном сайте.

Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения нарушений у млекопитающих, включая человека, лечения или предупреждения, которое является эффективным или облегчающим за счет снижения нейротрансмиссии, через посредство вещества Р, содержащей соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для противодействия эффекту вещества Р в его рецепторном сайте, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится также к способу лечения или предупреждения нарушения у млекопитающих, включая человека, лечения или предупреждения, которое является эффективным или облегчающим за счет снижения нейротрансмиссии, через посредство вещества Р, состоящему во введении указанному млекопитающему соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, эффективном для противодействия эффекту вещества Р в его рецепторном сайте.

Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения нарушений у млекопитающих, включая человека, лечения или предупреждения, которое является эффективным или облегчающим за счет снижения нейротрансмиссии, через посредство вещества Р, содержащей соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для лечения или предупреждения такого нарушения, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится также к способу лечения или предупреждения нарушения у млекопитающих, включая человека, лечения или предупреждения, которое является эффективным или облегчающим за счет снижения нейротрасмиссии, посредством вещества Р, включающему введение указанному млекопитающему соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, эффективном для лечения или предупреждения такого нарушения.

Соединения формулы (1) имеют хиральные центры и поэтому существуют в различных энантиомерных формах. Изобретение относится ко всем оптическим изомерам и всем стереоизомерам соединений формулы (1) и их смесям.

Формула (1), приведенная выше, включает соединения, идентичные соединениям описанным, за исключением того, что один или более атомов водорода или углерода замещены их изотопами. Такие соединения полезны в качестве исследовательских и диагностических средств при фармакинетических исследованиях метаболизма и связанных с ними анализов. Специфические применения в исследовании включают анализ радиолигандного связывания, изучения ауторадиографии и изучение связывания in vivo, при этом специфические применения в диагностической сфере включают изучение рецептора вещества Р в головном мозге человека при связывании in vivo в соответствующих тканях вследствие воспалений, например, клеток имунного типа или клеток, которые непосредственно вовлечены в воспалительные нарушения пищеварительного тракта и аналогичных. В радиоактивномеченные формы соединений формулы I и VII включены соединения, меченные изотопами трития и С¹⁴.

Новые соединения изобретения могут быть получены, как описано в реакционных схемах и обсуждениях, представленных на фиг.1-3. Если не указано иное, W, Ar¹, Ar², Ar³, X, Y, R¹, R², R³ и n в реакционных схемах и обсуждениях, которые следуют далее, имеют значения, определенные выше.

Соединения формулы 1 могут быть получены целыми с помощью ряда синтетических способов. В вышеуказанных схемах Ar¹, Ar² и Ar³ имеют значения, определенные выше, каждый из W и W¹ представляет заместитель -(CH₂)_nX или Y, определенные как для формулы 1 выше, или эквивалент (CH₂)_nX или Y в синтетическом способе. P и Q представляют, соответственно, азот-защищающие группы.

Замещенные хинуклидин-2-оны (i) могут быть получены из соответственно замещенных изоникотинатов с помощью способа получения незамещенных хинуклидин-3-онов, описанного в Org. Synth. Coll. Vol.V. 989(1973). Например, 5-метил-, 5-метоксикарбонил- и 5-диэтил-наминокарбонил-хинуклидин-3-оны уже были получены этим способом (J. Chem.Soc.Perkin Trans. 1, 409 (1991().

Введение бензгидрильной группы или родственной ей группы в 2-положение хинукледин-3-она (i) может быть выполнено с использованием способа, описанного в J. Med. Chem. 18, 587, (1975). Соединение (i) может быть превращено в 2-бензилиденовое соединение (ii) с помощью альдольной конденсации с ароматическим альдегидом (Ar²CHO), катализируемой основанием, таким, как гидроокись натрия, в протонном растворителе (например, этаноле). Эта реакция предпочтительно проводится при температуре кипения растворителя.

Введение другой арильной группы (Ar²) может быть выполнено по реакции Гриньяра в апротонном растворителе, таком, как тетрагидрофуран (ТГФ), эфир или толуол. Добавление каталитического количества галогенида меди (II), такого, как бромид меди или иодида, улучшает выход продукта 1,4-присоединения. Эту реакцию обычно проводят при низкой температуре, -78^oC 0^oC. В некоторых случаях для улучшения селективности предпочитается способ, описанный Kuwajima (Tetrahedron, 45, 349 (1989(), использующий триметилсилилхлорид, гексаметилфосфорамид (ГМФА) и комплекс бромида меди и диметилсульфида (CuBr-ДМС). Полученное соединение (iii), если желательно, может быть превращено в соответствующую карбоновую кислоту по реакции гидролиза, катализируемой кислотой. Карбоновая кислота может быть превращена, если желательно, в соответствующий амид способом, хорошо известным в данной области.

Соединение (iii) может быть превращено в заявленные соединения (vi) с помощью двух независимых методов. Первый путь включает прямое введение арилметиламиногруппы (Ar₁, CH₂NH-) в 3-положение хинуклидинового кольца. Данное преобразование выполняется с помощью образования сначала имина с (iii) и соответствующего бензиламина. Данная реакция обычно катализируется кислотой (например, камфареульфокислотой (CSA) и проводится в горячем толуоле при дегидролитических условиях. Затем имин восстанавливается, давая соединение (vi). Это восстановление может осуществляться с помощью каталитического гидрирования или реакций с несколькими гидридными реагентами, такими, как реагенты на основе алюминия, бораны, боргидриды или триалкилсиланы. В большинстве случаев реакция с триалкилборанами (например, 9-борбицикло [3.3.1] нонами (9-BB) (или триацетоксиборгидридом натрия (NaBH(OAc)₃) в ТГФ при комнатной температуре дает удовлетворительные результаты при проведении ее в течение от получаса до нескольких суток.

Второй путь включает синтез в несколько стадий через 3-амино-соединение (v), которое затем алкилируется, давая соединение (vi). Соединение (iv) является производным имино-типа, таким, как оксим, гидразон или имин. Оно может образовываться по реакции (iii) с соответствующим Q-NH₂ (например, гидроксиламином, N, N-диметилгидразоном, аммиаком или бензиламином). Полученный продукт (vi) может восстанавливаться с использованием любого из различных восстанавливающих агентов. Соответствующие восстанавливающие агенты включают литийалюминийгидрид, (LAH), борановые реагенты, каталитическое гидрирование или сочетание вышеприведенных. В случае иминов, получаемых из аммиака, в качестве восстанавливающего агента муравьиная кислота может использоваться. Полученное 3-аминопроизводное (v) затем арилметилируют соответствующим бензальдегидом (Ar₂CHO) при обычных условиях для восстановительного аминирования, например, цианборгидридом натрия в метаноле (J. Am. Chem. Soc. 93, 2897, (1971)). Несколько других восстанавливающих агентов, таких, как боргидрид натрия (NaBH₄), триацетоксиборгидрид натрия (NaBH(OAc)₃) или триалкилсиланы могут быть также использованы для выполнения данного превращения.

Функциональная группа W в соединении (vi) может быть изменена на другую функциональность W¹. Некоторые из заявленных соединений (ix) могут быть получены данным образом. Например, соединение (vi), где W представляет собой амид, может быть превращено в соответствующее аминопроизводное по реакции его с соответствующим восстанавливающим реагентом, таким, как LAH. Оно может быть также превращено в соответствующую карбоновую кислоту с помощью гидролиза.

Карбоновая кислота, полученная таким образом, может быть превращена в соответствующий эфир стандартными способами, которые хорошо известны в этой области.

Соединения (vi), где W представляет эфир или карбоновую кислоту, могут быть превращены в соответствующие гидроксиметильные соединения обработкой соответствующим восстанавливающим агентом, таким, как LAH.

Вышеописанные превращения из одной функциональной группы W в другую W¹ являются стандартными способами, которые очевидны для специалистов в данной области.

Если бензиламин является помехой такому превращению, необходима соответствующая защита ПН группы бензиламина соединения (vi). Для такой защиты подходящей является Cbz или Boc-группа (см. T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons. (1981)). После окончания превращения (преобразования) функциональной группы защищающую группу удаляют с помощью подходящего стандартного способа, получая предложенное соединение (ix).

Ввиду того что все соединения хинуклидина изобретения обладают по крайней мере одним асимметрическим центром, они способны существовать в различных стереоизомерных формах или конфигурациях. Следовательно, соединения могут существовать в раздельных (+) и (-)-оптически активных формах, а также в рацемических формах или их () смесях, и в случае соединений с двумя асимметрическими центрами они дополнительно могут существовать в виде диастереомеров с их соответствующими оптическими изомерами. Изобретение включает все такие формы в пределах своего объема. Например, диастереомеры могут быть разделены способами, хорошо известными специалистам в данной области, например с помощью фракционной кристаллизации и аналогичных приемов, при этом оптически-активные изомеры могут быть получены с помощью простых приемов разделения, которые хорошо известны в химии.

Постольку, большинство 3-арилметиламино-2-бензгидрил-хинуклидиновых соединений изобретения являются основными соединениями, они способны образовывать широкое разнообразие различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, часто на практике желательно вначале выделить хинуклидиновое основание из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем просто превратить в свободное основание обработкой щелочным реагентом, и после этого превратить свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислот (или кислотно-аддитивные соли) хинуклидиновых оснований изобретения легко получают обработкой оснований эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в водном растворителе или соответствующем органическом растворителе, таком, как метанол или этанол. После осторожного упаривания растворителя легко получают желаемую твердую соль.

Кислота, которая используется для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот вышеупомянутых хинуклидиновых оснований изобретения, является кислотой, которая образует нетоксичные соли присоединения кислот, т.е. соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие, как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или би-тартрат, сукцинат, малеат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, бензол-сульфонат, п-толуолсульфонатную и памоатную (т.е. 1,1-метилен-бис-2-гидрокси-3- нафтоатную) соли.

Некоторые хинуклидиновые соединения изобретения, которые имеют также кислотные группы, являются способными к образованию основных солей с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примерами таких солей являются соли щелочных или щелочноземельных металлов и особенно соли натрия и калия. Все эти соли получают обычными способами. Химические основания, которые используют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей изобретения, являются такими, которые образуют нетоксичные основные соли с описанными здесь кислыми хинуклидиновыми производными. Конкретные нетоксичные основные соли включают такие, которые происходят из фармакологически приемлемых катионов, таких, как натрий, калий, кальций и магний и т. д. Эти соли могут быть легко получены обработкой вышеупомянутых кислых хинуклидиновых соединений водным раствором, содержащим желаемый фармакологически приемлемый катион, и затем упариванием конечного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно они могут быть также получены смешением низших алкановых растворов кислых соединений и желаемого алкоксида щелочного металла и затем упариванием конечного раствора досуха таким же образом, как выше. В любом случае предпочтительно применять стехиометрические количества реагентов для того, чтобы гарантировать полноту реакции и максимальные выходы желаемого конечного продукта.

Соединения формулы (1) и их фармацевтически приемлемые соли (далее упоминаемые как "активные соединения изобретения") проявляют значительную активность связывания рецептора вещества P и поэтому являются ценными при лечении широкого разнообразия клинических состояний, которые характеризуются наличием избыточной активности указанного вещества P. Такие состояния включают желудочно-кишечные нарушения, такие, как язва и колит и другие подобные болезни желудочно-кишечного тракта, нарушения центральной нервной системы, такие, как страх и психозы, воспалительные болезни, такие, как ревматоидные артриты и воспалительные болезни пищеварительного тракта, респираторные болезни, такие, как астма, а также боли при любых вышеуказанных состояниях, включая мигрень. Поэтому эти соединения легко приспосабливаются для терапевтического использования в качестве антагонистов вещества P для подавления и/или лечения любых вышеуказанных клинических состояний млекопитающих, включая человека.

Активные соединения изобретения могут быть введены оральным, парентеральным любо локальным путем. Вообще эти соединения наиболее желательно вводить в дозах примерно от 2,8 мг вплоть до 1500 мг в день, хотя обязательно имеют место вариации в зависимости от веса и состояния субъекта, подвергаемого лечению, и особенно от выбранного способа введения. Однако наиболее желательно применять уровень дозы примерно 0,07 21 мг на кг веса тела. Кроме того, изменения могут иметь место в зависимости от типа животного, подвергающегося лечению, и его индивидуальной реакции на указанное лекарство, а также от типа выбранного фармацевтического состава и периода времени и интервала, с которым такое введение проводят. В некоторых случаях уровни доз ниже нижнего предела вышеуказанного интервала могут быть более чем адексатны, тогда как в других случаях могут быть применены более высокие дозы возникновения каких-либо вредных побочных эффектов при условии, что такие повышенные уровни доз сначала делятся на несколько малых доз для введения в течение дня.

Активные соединения изобретения могут вводиться сами по себе или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из трех указанных ранее способов, и такое введение может производиться одной или несколькими дозами. Более конкретно активные соединения изобретения могут вводиться с помощью большого разнообразия дозированных форм, т.е. они могут комбинироваться с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, лепешек, пастилок, твердых свечей, порошков, распыляемых растворов, кремов, мазей, суппозиториев, желе, содержащих лекарственное средство, гелей, паст, примочек, мазей, водных суспензий, инъецируемых растворов, эликсиров, сиропов и т.п. Такие носители включают твердые разбавители, или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители и т.д. Однако оральные фармацевтические композиции могут соответственно подслащиваться и/или ароматизироваться. Обычно терапевтически эффективные соединения данного изобретения присутствуют в таких дозированных формах при уровнях концентраций примерно 5,0% 70 вес.

Для орального введения таблетки, содержащие различные наполнители, такие, как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат и глицин, могут применяться вместе с такими различными разрыхлителями, как крахмал, предпочтительно кукурузный, картофельный или крахмал тапиока, альгиновая кислота и некоторые силикатные комплексы, вместе со связующим для грануляции типа поливинилпирролидона, сахарозы, желатина и камедь акации. Кроме того, для целей таблетирования часто очень полезны смазочные агенты, такие, как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции аналогичного типа могут также применяться в виде заполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные материалы в этой связи также включают лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для орального введения желательно использова