Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ получения производных пептидов и фармацевтическая композиция

Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ получения производных пептидов и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Использование - в медицине при лечении и предотвращении эндотеллинопосредственных заболеваний, таких как гипертензия. Сущность изобретения: производные пептидов общей формулы I: R¹-A-CH₂ (R²)-CON(R⁷)-CH₂)(R³)- CON(R⁶)-CO(R⁴)R⁵, где R¹ - водород или ацил; R² - низший алкил, арил(низший)алкил, (C₃ - C₇) циклоалкил (низш.) алкил, гетероциклический (низший)алкил, в котором гетероциклическая группа является ненасыщенной 5,6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей 1-2 атома азота, необязательно замещенной имино-защитной группой; R³ - гетероциклический (низший) алкил, гетероциклическая группа может быть ненасыщенной конденсированной 9-членной группой, содержащей 1 атом азота и необязательно замещенной подходящим заместителем, выбираемым из (низш.)алкила и иминозащитной группы, арил (низш.) алкил; R⁴ - H, арил (низш.) алкил, (низш.) алкил, амино (низш.) алкил, замещенный или незащищенный, карбокси (низший) алкил, защищенный или незащищенный, гетероциклический (низш.) алкил, причем гетероциклическая группа может быть ненасыщенной 5-6-членной, содержащей 1 или 2 атома азота или один атом серы и один атом азота и необязательно замещенной иминозащитной группой; R⁵ - карбокси, замещенный карбокси, карбокси (низший) алкил, незащищенный или защищенный; R⁶ - H, гетероциклический (низш.) алкил, где гетероциклическая группа является насыщенным 6-членным гетероциклом с одним атомом азота; R⁷ - H или (низш.) алкил; A - -O-, NH, (низш.) алкилимино, низший алкилен, или их фармацевтически приемлемые соли, способ получения соединений формулы I, заключающийся в конденсации 2-х фрагментов R¹ACH₂ (R²)COOH и R⁷NHCH(R³)CON(R⁶) CH(R⁴)R⁵, и фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента - пептидное производное формулы I в эффективном количестве. 3 с. и 5 з. п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новому пептидному соединению и его фармацевтически приемлемой соли, а именно к новому пептидному соединению и его фармацевтически приемлемой соли, которые имеют фармакологическую активность, например эндотелинантагонистическую и так далее, к способам их получения, к фармацевтической композиции, содержащей их, и к способу использования их терапевтически при лечении и предотвращении эндотелинопосредованных заболеваний, таких как гипертензия и так далее.

Целью изобретения является получение нового и полезного пептидного соединения и его фармацевтически приемлемой соли, которые имеют фармакологическую активность, например эндотелинантагонистическую и так далее.

Целью изобретения также является создание способов получения указанного пептидного соединения и его соли.

Другой целью изобретения является получение фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента указанное пептидное соединение или его фармацевтически приемлемую соль.

Еще одной целью изобретения является создание способа использования указанных веществ для лечения и предотвращения эндотелинопосредованных заболеваний, таких как гипертензия и тому подобное.

Искомое соединение изобретения может быть представлено следующей общей формулой I: где R¹ водород или ацил; R² низший алкил, по выбору замещенный ар(низший)алкил, цикло(низший)алкил(низший)алкил или по выбору замещенный гетероциклический (низший) алкил; R³ по выбору замещенный гетероциклический (низший)алкил или по выбору замещенный ар(низший)алкил; R⁴ водород или по выбору замещенный низший алкил; R⁵ карбокси, замещенный карбокси, карбокси(низший)алкил или замещенный карбокси(низший)алкил; R⁶ водород или по выбору замещенный низший алкил; R⁷ водород или низший алкил; A -O-, -NH-, низший алкилимино или низший алкилен, при условии, что когда R² обозначает (S)-изобутил, R³ обозначает N-(дихлорбензилоксикарбонил)индол-3-илметил, R⁴ обозначает метил, R⁵ обозначает метоксикарбонил, R⁶ обозначает водород, R⁷ обозначает водород и A обозначает -NH-, тогда частичная формула имеет абсолютную конфигурацию В частности, соединение, представленное следующей формулой I', является более пригодным в качестве антагониста эндотелина и так далее: где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R₆, R⁷ и A имеют вышеприведенные значения.

Кроме того, соединение I, имеющее наиболее сильную активность, может быть представлено следующей формулой: где R¹, R⁴, R⁵, R⁷ и A имеют вышеприведенные значения, а R_c² обозначает низший алкил и R_c³ обозначает по выбору N-замешенный индолилметил.

В соответствии с изобретением новое пептидное соединение I и его соль можно получить способами, которые приведены в следующих схемах: где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и А имеют вышеприведенные значения; R¹_a ацил, замещенный защищенной аминогруппой; R¹_b ацил, замещенный аминогруппой; R¹_c ацил; R²_a и R³_a каждый обозначает защищенный имино, содержащий гетероциклический(низший)алкил, по выбору замещенный пригодным заместителем(ями); R⁴_a защищенный амино(низший)алкил или защищенный имино, содержащий гетероциклический(низший)алкил, по выбору замещенный пригодным заместителем(ями); R²_b и R³_b каждый обозначает имино, содержащий гетероциклический(низший)алкил, по выбору замещенный пригодным заместителем(ями); R⁴ амино(низший)алкил или имино, содержащий гетероциклический(низший)алкил, по выбору замещенный пригодным заместителем(ями); R⁴_c защищенный карбокси(низший)алкил; R⁴_a карбокси-(низший)алкил; R⁵_a защищенный карбокси или защищенный карбокси(низший)алкил; R⁵_b карбокси или карбокси(низший)алкил; R⁵_c карбокси или эстерифицированный карбокси; R⁵_d/ амидированный карбокси.

Некоторые из исходных соединений, используемых в вышеописанных способах, являются новыми и могут быть получены в соответствии со следующими методами и/или с применением способов, описанных в следующих получениях, или общепринятым способом: где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и А имеют вышеприведенные значения; R⁸ аминозащитная группа; R⁹ защищенный карбокси.

В данном описании аминокислоты, пептиды, защитные группы, конденсирующие агенты и так далее указаны сокращениями в соответствии с IUPAC-IUB (Комиссия по биологической терминологии), которые обычно употребляются в данной области техники.

Кроме того, если не указано что-либо иное, аминокислоты и их остатки (когда показаны под такими сокращениями) подразумевают L-конфигурационные соединения и остатки, тогда как D-конфигурационные соединения и остатки показаны приставкой D-.

Пригодными фармацевтически приемлемыми солями целевого соединения I могут быть традиционные нетоксичные соли и они включают кислую аддитивную соль, такую как соль органической кислоты, например ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, фумарат, метансульфонат, бензолсульфонат, формиат, толуолсульфонат и так далее, соль неорганической кислоты, например хлоргидрат, бромгидрат, иодогидрат, сульфат, нитрат, фосфат и так далее, или соль с основанием, например аминокислота, например аргинин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и так далее, соль щелочного металла, например натриевая соль, калиевая соль и так далее, соль щелочноземельного металла, например калиевая соль, магниевая соль и так далее, соль аммония, соль органического основания, например, соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина и так далее.

В вышеприведенном и последующем описаниях пригодные примеры и иллюстрации различных определений, попадающих в объем изобретения, объяснены более подробно следующим образом.

Термин "низший" подразумевает 1-6, предпочтительно 1-4 атома углерода, а термин "высший" подразумевает более, чем 6, предпочтительно 7 12 атомов углерода, если не указано что-либо иное.

Пригодный "ацил" может включать алифатический ацил, ароматический ацил, гетероциклический ацил и алифатический ацил, замещенный ароматической или гетероциклической группой(ами), имеющей происхождение от кислот, таких как карбоновые, угольные, карбаминовые, сульфоновые кислоты.

Алифатический ацил может включать насыщенный или ненасыщенный, ациклический или циклический ацил, например карбамоил, низший алканоил, например формил, ацетил, пропионил, бутурил, изобутурил, 3,3-диметилбутурил, 4,4-диметилвалерил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, 3-метилвалерил и так далее, низший алкансульфонил, например мезил, этансульфонил, пропансульфонил и так далее, низший алкоксикарбонил, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и так далее, низший алкеноил, например акрилоил, метакрилоил, кротоноил и так далее, (C₃-C₇) циклоалканкарбонил, например циклогексанкарбонил и так далее, (C₃-С₇)циклоалкил(низший)алканоил, например циклогексилацетил и так далее, амидино, защищенный карбоксикарбонил, такой как низший алкоксалил, например метоксаил, этоксаил, трет-бутоксалил и так далее, C₃-C₇-циклоалкилоксикарбонил, например циклогексилоксикарбонил и так далее, (гетероциклический ацил) (низший)алканоил, причем указанный гетероциклический ацил является таким же, что и упоминаемый ниже, например морфолинокарбонил(низший)алканоил, например 3-морфолинокарбонилпропаноил и так далее, низший или высший алкилкарбамоил, например метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, 2- метилбутилкарбамоил, пентилкарбамоил, 1,3-диметилбутилкарбамоил, гексилкарбамоил, гептилкарбамоил, октилкарбамоил, нонилкарбамоил и так далее, ди(низший)алкилкарбамоил, например, N-метил-N -этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, дипропилкарбамоил, диизопропилкарбамоил, дибутилкарбамоил, диизобутилкарбамоил, диизобутилкарбамоил, дигексилкарбамоил и так далее, C₃-C₇-циклоалкилкарбамоил, например циклопропилкарбамоил, циклобутилкарбамоил, циклобутилкарбамоил, циклопентилкарбамоил, циклопентилкарбамоил, циклогексилкарбамоил, циклогептилкарбамоил и так далее, N-низший алкил-N-(C₃-C₇)циклоалкилкарбамоил, например N-метил-N-циклопропилкарбамоил, N-метил-N-циклогексилкарбамоил, N-этил-N-циклогексилкарбамоил, N-пропил-N-гексилкарбамоил и так далее, ди(C₃-C₇)циклогексилкарбамоил, например дициклопропилкарбамоил, дициклопентилкарбамоил, дициклогексилкарбамоил и так далее, N-[ди(низший)алкилкарбамоил(C₃-C₇) циклоалкил]карбамоил, например N-(1-(или 4-)диметилкарбамоилциклогексил)карбамоил и так далее), N- [ди(низший)алкилкарбамоил (низший)алкил(C₃- C₇)циклоалкил] карбамоил, например, N-[1-(или 4-) (диметилкарбамоилметил)-циклогексил] карбамоил и так далее, N- [карбамоил(низший)-алкил] карбамоил, например N-(1-карбамоил-2- метилбутил)-карбамоил и так далее, N-[N-(низший) алкилкарбамоил(низший)-алкил] карбамоил, например N-N-(1-изопропилкарбамоил-2-метилбутил)карбамоил и так далее), N-[N,N-низший алкиленкарбамоил(низший)алкил]карбамоил, например N-[2-метил-1-(пиперидинкарбонил)бутил] карбамоил и так далее, N -[N,N-ди-(низший)алкилкарбамоил(низший)алкил [карбамоил, например N- (диметилкарбамоилметил)карбамоил, N-[1-(или 2-) (диметилокарбамоил)этил]карбамоил, N-[(диметилкарбамоил)-2-метилпропил] карбамоил, N-[2,2-диметил-1- (диметилкарбомоил)пропил] карбамоил, N-[2-метил-1-(диметилкарбамоил) бутил] карбамоил, N-[2-метил-1-(диэтилкарбамоил)бутил] карбамоил, N-[3-метил-1-(диметилкарбамоил)бутил] карбамоил, N-(1-диметилкарбамоилпентил)карбамоил и так далее, N-(низший)алкил-N-[N,N-ди(низший)алкилкарбамоил](низший) алкилкарбамоил, например N-метил-N-[1-диметилкарбамоил--2-метилбутил] -карбамоил, N-метил-N-[диметилкарбамоил-3-метилбутил] -карбамоил и так далее, N-[N-(низший)циклоалкилкарбамоил-(низший)алкил] карбамоил, например N-(1-циклогексилкарбамоил)-2-метил-бутил)карбамоил и так далее и тому подобное.

Ароматический ацил может включать (C₆- C₁₀)ароил, например бензоил, толуоил, ксилоил, нафтоил и так далее, (C₆-C₁₀)аренсульфонил, например бензолсульфонил, тозил и так далее, (C₆-C₁₀)арилкарбамоил, например фенилкарбамоил, толилкарбамоил и так далее, (C₆-C₁₀)арилоксалил, например фенилоксалил и так далее, и тому подобное.

Гетероциклический ацил, в котором указанная гетероциклическая группа может быть такой, которая упомянута ниже, может включать гетероциклокарбонил, например фуроил, теноил 2- (или 3- или 4-) пиридилкарбонил, тиазолилкарбонил, тиадиазолилкарбонил, тетразолилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил, индолилкарбонил и так далее, низший или высший алкиленаминокарбонил, например азиридин-1-илкарбонил, азетидин -1-илкарбонил, пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, гексагидро-1H-азепин-1-илкарбонил, октагидроазоцин-1-илкарбонил, тетрагидрохинолинкарбонил, тетрагидроизохинолинкарбонил, дигидропиридинкарбонил, тетрагидропиридинкарбонил и так далее, гетероциклический карбамоил, в котором указанная гетероциклическая группа может быть такой, которая упоминается ниже, например пиридилкарбамоил, пиперидилкарбамоил, гексагидро-1H-азепинилкарбомоил и так далее, и тому подобное.

Алифатический ацил, замещенный ароматической группой (группами) может включать (C₆-C₁₀)ар(низший)алканоил, такой как фенил(низший)алканоил, например фенилацетил, фенилпропионил, фенилгексаноил, нафтилацетил и так далее, (C₆-C₁₀)-ар(низший)алкоксикарбонил, такой как фенил(низший)алкоксикарбонил, например бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил и так далее, фенокси(низший)алканоил, например феноксиацетил, феноксипропионил и так далее, (C₆-C₁₀)ар(низший) алкоксалил, такой как фенил(низший)алкоксалил, например бензилоксалил и так далее, (C₆-C₁₀) ар(низший)алкеноил, такой как фенил (низший) алкеноил, например циннамоил и так далее, (C₆-C₁₀)ар (низший)алкилсульфонил, например бензилсульфонил и так далее, и тому подобное.

Алифатический ацил, замещенный гетероциклической группой(ами), может включать гетероциклический (низший) алканоил, в котором указанная гетероциклическая группа может быть такой, которая упоминается ниже, например тиенилацетил, имидазолилацетил, фурилацетил, тетразолилацетил, тиазолилацетил, тиадизолилацетил, тиенилпропионил, тиадиазолилпропионил, пиридилацетил и так далее), гетероциклический (низший)-алкилкарбамоил, в котором указанная гетероциклическая группа может быть такой, которая упоминается ниже, например пиридилметилкарбомоил, морфолиноэтилкарбомоил, и так далее, и тому подобное.

Эти ацильные группы могут быть далее замещены одним или более, предпочтительно 1-3, пригодными заместителями, таким как гидрокси, низший алкил, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил и так далее, галоген, например хлор, бром, иод, фтор, карбамоил, оксо, ди(низший)алкилкарбамоил, амино, защищенный амино, такой как низший алканоиламино, например формамидо, ацетамидо, пропионамидо и так далее, низший алкоксикарбониламино, например третбутоксикарбониламино и так далее, низший алкилсульфонил, например метилсульфонил и так далее, арилсульфонил, например фенилсульфонил, тозил и так далее, ар(низший) алкил например бензил и так далее, низший алкокси наример метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и так далее, карбокси, защищенный карбокси, упоминаемый ниже, карбокси(низший) алкил, например карбоксиметил, карбоксиэтил и так далее, защищенный карбокси(низший)алкил, например трет-бутоксикарбонилметил и так далее).

Пригодными примерами вышеприведенных ацильных групп, которые замещены одним или более, предпочтительно 1-3, пригодными заместителями, могут быть галофенил (низший)алканоил, например 2-хлорфенилацетил и так далее, (аминофенил) (низший)алканоил, например 4-аминофенилацетил и так далее, [(низший алкоксикарбониламино)фенил] (низший)алканоил, например 4-(трет-бутоксикарбониламино) фенилацетил и так далее, амино (низший) алканоил, например 2-амино-3- метилпентаноилю и так далее, (низший алкоксикарбониламино) (низший)алканоил, например 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпентаноил и так далее, низший алканоил, замещенный пригодным заместителем(ями), например фенил, амино, низший алкоксикарбониламино и так далее, например 2-амино-2-фенилацетил, 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетил и так далее, ди(низший)алкилпиперидинилкарбонил, например 2,6- (или 3,5-)- диметилпиперидин-1-илкарбонил и так далее, [ди(низший)алкилкарбамоил] пиперидинилкарбонил, например 4-(диметилкарбамоил)-пиперидин-1-илкарбонил и так далее, [ди(низший)алкилкарбамоил] пирролидинилкарбонил, например 2-(диметилкарбамоил)-пирролидин-1-илкарбонил и так далее, пиперазинилкарбонил, замещенный пригодным заместителем(ями), например низший алкил, оксо и так далее, например 4-метил-3-оксо-2-(1-метилпропил)пиперазин-1-илкарбонил и так далее, N-(низший)-алкил-N-[гидрокси(низший)алкил]карбамоил, например N -метил-N-(2-гидроксиэтил)карбамоил и так далее, N- [гидрокси(низший)алкил]карбамоил, например N-[1-(гидроксиметил)-3- метилбутил]карбамоил и так далее, N-[(C₃-C₇) циклоалкил-(низший) алкил]карбамоил, например N-(циклогексилметил)-карбамоил и так далее, N-[карбокси(низший)алкил]карбамоил, например N-(1-карбокси-2-метилбутил)карбамоил и так далее, N-[(низший)алкоксикарбонил(низший)алкил] карбамоил, например N-(1-метоксикарбонил-2-метилбутил) карбамоил и так далее, (оксогетероциклический) карбамоил, в котором указанная гетероциклическая группа может быть такой, которая упоминается ниже, например [оксо(гексагидро-1H-азепинил)]карбамоил, например E-капролактам-3-ил и так далее, N-[N-(низший)алкоксикарбонилпиперидинил] карбамоил, например N-(N- этоксикарбонилпиперидин-4-ил)карбамоил и так далее, N-[N,N- ди(низший)алкилкарбамоил(низший)алкил] карбамоил, замещенный фенилом или цикло(низший)алкилом, например N-[1-(N,N-диметилкарбамоил)-1-фенилметил] карбамоил, N-[1-(N, N- диметилкарбамоил)-1-циклошексилметил]карбамоил и так далее, N-[гидрокси(C₃-C₇)циклоалкил]карбамоил, например N-(4-гидроксициклогексил)карбамоил и так далее, N-(низший)алкоксифенилкарбамоил, например N-(4- метоксифенил)-карбамоил и так далее, N-(низший алканоиламино)карбамоил, например N-(2-метилпропаноиламино)карбамоил и так далее.

Предпочтительным примером ацила может быть карбамоил, низший алканоил, например формил, ацетил, пропионил, бутурил, изобутурил, 3,3- диметиобутурил, 4,4-диметилвалерил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, 3-метилвалерил и так далее, низший алкоксикарбонил, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, т- бутоксикарбонил и так далее, низший алкеноил, например акрилоил, метакрилоил, кротоноил и так далее, (C₃-C₇)-циклоалканкарбонил, например циклогексанкарбонил и так далее, (C₃-C₇) циклоалкил(низший)алканоил, например циклогексилацетил и так далее, C₃-C₇-циклоалкилоксикрабонил, например циклогексилоксикарбонил и так далее, морфолинокарбонил(низший)алканоил, например 3-морфолинокарбонилпропаноил и так далее, низший или высший алкилкарбамоил, например метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, 2-метилбутилкарбамоил, пентилкарбамоил, 1,3-диметиобутилкарбамоил, гексилкарбамоил, гептилкарбамоил, оксилкарбамоил, нонилкарбамоил и так далее, ди(низший)алкилкарбамоил, например N-метил-N-этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, дипропилкарабамоил, диизопропилкарабамоил, дибутилкарабамоил, диизобутилкарбамоил, дигексилкарбамоил и так далее, C₃-C₇-циклоалкилкарбамоил, например циклопропилкарабамоил, циклобутилкарабамоил, циклопентилкарабамоил, циклогексилкарбамоил, циклогептилкарбамоил и так далее, N-низший алкил-N-(C₃- C₇)циклоалкилкарбамоил, например N-метил-N-циклопропилкарбамоил, N-метил-N- циклогексилкарбамоил, N-этил-N-циклогексилкарбамоил, N-пропил-N -гексилкарбамоил и так далее, ди(C₃- C₇)циклогексилкарбамоил, например дициклопропилкарбамоил, дициклопентилкарабамоил, дициклогексилкарбамоил и так далее, N-[ди-(низший)алкилкарбамоил(C₃-C₇) циклоалкил] карбамоил, например N-(1- (или 4-)-диметилкарбамоилциклогексил) карабамоил и так далее, N-[ди(низший)алкилкарбамоил(низший) алкил(C₃-C₇)-циклоалкил] карбамоил, например N-[1-(или 4-) (диметилкарбамоилметил)циклогексил] карбамоил и так далее, N-[карбамоил(низший)алкил] карбамоил, например N-(1-карбамоил-2-метилбутил)карбамоил и так далее, N-[N-(низший алкилкарбамоил (низший)алкил] карбамоил, например N-(1-изопропилкарбамоил-2- метилбутил)карбамоил и так далее, N-[N,N-низший алкиленкарбамоил(низший)алкил] карбамоил, например N-[2-метил-1- (пиперидинокарбонил)бутил] карбамоил и так далее, N-[N, N-ди(низший алкилкарбамоил(низший)алкил]карбамоил, например N- (диметилкарабамоилметил)карбамоил, N-[1-(или 2-) (диметилкарабамоил)этил] карбамоил, N-[1-(диметилкарбамоил)-2-метилпропил] карбамоил, N-[2,2-диметил-1- (диметилкарбамоил)пропил]карбамоил, N-[2-метил-1- (диметилкарбамоил)бутил] карбамоил, N-[2-метил-1-(диэтилкарбамоил)бутил] карбамоил, N-[3-метил-1-(диметилкарбамоил)бутил] карбамоил, N-(1-диметилкарбамоилпентил)карбамоил и так далее, N-(низший)-алкил-N-[N,N-ди(низший)алкилкарбамоил] (низший)алкилкарбамоил, например N-метил-N-(1-диметилкарбамоил-2-метилбутил)карбамоил, N-метил-N-(1-диметилкарбамоил-3-метилбутил-карбамоил и так далее, N-[N-(низший) циклоалкилкарбамоил(низший)алкил] карбамоил, например N-(1-циклогексилкарбамоил-2-метилбутил)карбамоил и так далее, (C₆-C₁₀)ароил, например бензоил, толуоил, ксилоил, нафтоил и так далее, (C₆-C₁₀) арилкарбамоил, например фенилкарбамоил, толилкарбамоил и так далее, (C₆-C₁₀)арилоксалил, например фенилоксалил и так далее, фуроил, теноил, 2-(или 3-, или 4-)-пиридилкарбонил, тиазолилкарбонил, тиадиазолилкарбонил, тетразолилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил, индолилкарбонил, низший алкиленаминокарбонил, например азиридин-1-илкарбонил, азетидин-1-илкарбонил-пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, гексагидро-1Н-азепин-1-илкарбонил, октагидроазоцин-1-илкарбонил, тетрагидрохинолинкарбонил, тетрагидропиридинкарбонил и так далее, пиридилкарбамоил, пиперидилкарбамоил, гексагидро-1Н-азепинилкарбамоил, (C₆-C₁₀)ар(низший)алканоил, например фенил(низший)алканоил, например фенилацетил, фенилпропионил, фенилгексаноил, нафтилацетил и так далее, (C₆-C₁₀)ар(низший)алкоксикарбонил, такой как фенил(низший)алкоксикарбонил, например бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил и так далее, (C₆-C₁₀)ар(низший)алкоксалил, такой как фенил(низший)алкоксалил, например бензилоксалил и так далее, (C₆-C₁₀)ар(низший)алкеноил, такой как фенил(низший)алкеноил, например циннамоил и так далее, (C₆-C₁₀)ар(низший)алкилсульфонил, например бензилсульфонил, и так далее, тиенилацетил, имидазолилацетил, фурилацетил, тетразолилацетил, тиазолилацетил, тиадиазолилацетил, тиенилпропионил, тиадиазолилпропионил, пиридилацетил, пиридилметилкарбамоил, морфолиноэтилкарбамоил, галофенил(низший)алканоил, например 2- хлорфенилацетил и так далее, (аминофенил)(низший)алканоил, например 4- аминофенилацетил и так далее, [(низший алкоксикарбониламино)фенил](низший) алканоил, например 4- (третбутоксикарбониламино)фенилацетил и так далее, амино(низший)-алканоил, например 2-амино-3-метилпентаноило, и так далее, (низший алкоксикарбониламино)(низший)алканоил, например 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилпентаноил и так далее, низший алканоил, замещенный пригодным заместителем(ями), например фенил, амино-, низший алкоксикарбониламино, например 2-амино-2-фенилацетил, 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетил и так далее, ди(низший)алкилпиперидинилкарбонил, например 2,6-(или 3,5-)диметилпиперидин-1-илкарбонил и так далее, [ди(низший)алкилкарбамоил] пиперидинилкарбонил, например 4- (диметилкарбамоил)пиперидин-1-илкарбонил и так далее, [ди(низший)алкилкарбамоил] пирролинилкарбонил, например 2- (диметилкарбамоил)пирролидин-1-илкарбонил и так далее, пиперазинилкарбонил, замещенный пригодным заместителем (заместителями), например низший алкил, окcо и так далее, например 4-метил-3- оксо-2-(1-метилпропил)пиперазин-1-илкарбонил, и так далее, N-(низший)алкил-N-[гидрокси(низший)алкил] карбамоил, например N-метил-N-(2-гидроксиэтил)-карбамоил и так далее, N- [гидрокси(низший)алкил] карбамоил, например N-[1-(гидроксиметил)-3- метилбутил]карбамоил и так далее, N-[(C₃-C₇) циклоалкил(низший)алкил]карбамоил, например N-(циклогексилметил)карбамоил и так далее, N-[карбокси(низший) алкил] карбамоил, например N-(1-карбокси-2-метилбутил)карбамоил и так далее, N-[(низший)алкоксикарбонил(низший)алкил] карбамоил, например N-(1-метоксикарбонил-2-метилбутил)карбамоил и так далее, (оксогетероциклический)карбамоил, такой как [оксо(гексагидро-1H- азепинил)]-карбамоил (например, E-капролактам-3-ил и так далее, N-[N-(низший)алкоксикарбонилпиперидинил] карбамоил, например N-(N-этоксикарбонилпиперидин-4-ил)карбамоил и так далее, N-[N-N-ди (низший)алкилкарбамоил(низший)алкил] карбамоил, замещенный фенилом или цикло (низший)алкилом, например N-[1-(N,N- диметилкарбамоил)-1-фенилметил]карбамоил, N-[1-(N, N-диметилкарбамоил)-1-циклогексилметил] карбамоил и так далее, N-[гидрокси(C₃-C₇) циклоалкил] карбамоил, например N-(4-гидроксициклогексил)карбамоил и так далее, N-(низший)алкоксифенил)карбамоил, например N-/4- метоксифенил)карбамоил и так далее, N-(низший алканоиламино)карбамоил, например N-(2-метилпропаноиламино)карбамоил и так далее и тому подобное.

Пригодный "низший алкил" может включать прямоцепочечный или разветвленный низший алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил и так далее, где наиболее предпочтительным примером является изобутил, 1-метилпропил, н-бутил, и 2,2-диметилпропил для R², а также метил для R⁷.

Пригодный "низший алкилен" может включать прямоцепочечный или разветвленный, такой как метилен, этилен, пропилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен и так далее, где наиболее предпочтительным примером является метилен.

Пригодный "защищенный карбокси" может включать эстерифицированный карбокси и амидированный карбокси, как указано выше. "Эстерифицированный карбокси" может быть из числа упоминаемых ниже.

Пригодными примерами части сложного эфира эстерифицированного карбокси могут быть сложный низший алкиловый эфир, например метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, т-бутиловый эфир, пентиловый эфир, гексиловый эфир и так далее, который может иметь по крайней мере один пригодный заместитель(и), например сложный низший алканоилокси(низший) алкиловый эфир, например сложный ацетоксиметиловый эфир, сложный пропионилоксиметиловый эфир, сложный бутурилоксиметиловый эфир, сложный валерилоксиметиловый эфир, сложный пивалоилоксиметиловый эфир, сложный гексаноилоксиметиловый эфир, сложный 1- (или 2-, или 3-, или 4-) ацетоксибутиловый эфир, сложный 1-(или 2-) пропионилоксиэтиловый эфир, сложный 1-(или 2-, или 3-) пропионилоксипропиловый эфир, сложный 1-(или 2-) бутурилоксиэтиловый эфир, сложный 1-(или 2-) изобутурилоксиэтиловый эфир, сложный 1- (или 2-) пивалоилоксиэтиловый эфир, сложный 1-(или 2-) гексаноилоксиэтиловый эфир, сложный изобутурилоксиметиловый эфир, сложный 2-этилбутурилоксиметиловый эфир, сложный 3,3-диметилбутурилоксиметиловый эфир, сложный 1-(или 2-) пентаноилоксиэтиловый эфир и так далее, ароил (низший) алкиловый сложный эфир, такой как бензоил (низший) алкиловый эфир, например фенациловый эфир, и так далее, сложный низший алкансульфонил (низший) алкиловый эфир, например 2-мезилэтиловый эфир и так далее, сложный моно (или ди, или три ) гало (низший) алкильный эфир, например 2-иодоэтиловый эфир, 2,2,2-трихлорэтиловый эфир и так далее, сложный низший алкоксикарбонилокси (низший) алкиловый эфир, например метоксикарбонилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиметиловый эфир, пропоксикарбонилоксиметиловый эфир, трет-бутоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-(или 2-) метоксикарбонилоксиэтиловый эфир, 1-(или 2-) этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, 1-(или 2-) изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфир и так далее, сложный фталидилиден (низший), алкиловый эфир или сложный (5-низший алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил) (низший) алкиловый эфир, например (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил) метиловый эфир, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил- метиловый эфир, (5-пропил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил) этиловый эфир и так далее, сложный низший алкениловый эфир, например виниловый эфир, аллиловый эфир и так далее, сложный низший алкиниловый эфир, например этиниловый эфир, пропиниловый эфир и так далее, сложный ар(низший) алкиловый эфир, который может иметь по крайней мере один пригодный заместитель, например бензиловый эфир, 4-метоксибензиловый эфир, 4-нитробензиловый эфир, фенетиловый эфир, тритиловый эфир, бензгидриловый эфир, бис(метоксифенил)метиловый эфир, 3,4- диметоксибензиловый эфир, 4-гидрокси-3,5-ди-т-бутилбензиловый эфир и так далее, сложный ариловый эфир, который может иметь по крайней мере один пригодный заместитель(и), например фениловый эфир, 4-хлорфениловый эфир, толиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, ксилиловый эфир, кумениловый эфир и так далее, сложный фталиниловый эфир и так далее.

Предпочтительными примерами определенного таким образом эстерифицированного карбокси могут быть низший алкоксикарбонил, фенил(замещенный) алкоксикарбонил и бензоил (низший) алкоксикарбонил, а наиболее предпочтительными могут быть метоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил и фенацилоксикарбонил.

Пригодный "карбокси(низший)алкил" обозначает вышеупомянутый низший алкил, который замещен карбокси, где предпочтительными примерами могут быть карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил и карбоксибутил для R⁵.

Пригодный "защищенный карбокси(низший)алкил" обозначает вышеупомянутый низший алкил, который замещен вышеупомянутым "защищенным карбокси", при этом более предпочтительным примером может быть низший алкоксикарбонил(низший)алкил, фенил(низший)алкоксикарбонил(низший) алкил и бензоил(низший)алкоксикарбонил, и более предпочтительными примерами являются метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, метоксикарбонилпропил, метоксикарбонилбутил, фенацилоксикарбонилметил, фенацилоксикарбонилэтил, фенацилоксикарбонилпропил и фенацилоксикарбонилбутил для R⁵.

Указанный "амидированный" карбокси" может относиться к упоминаемым ниже.

Пригодные примеры амидированного карбокси включают карбамоил; моно (или ди) (низший)алкилкарбамоил, где низшая алкильная группа может быть такой, которая упоминается ниже, например метилкарбамоил, этилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, 3-метилбутилкарбамоил, изобутилкарбамоил, пентилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и так далее, а кроме того указанный низший алкил может быть замещен группой, состоящей из карбокси, защищенного карбокси, например низшего алкокосикарбонила, например метоксикарбонила, этоксикарбонила и так далее, ар(низший)алкоксикарбонила, предпочтительно фенил(низший)алкоксикарбонила, например бензилоксикарбонила, и так далее, ароил(низший)алкоксикарбонила, предпочтительно бензоил (низший)алкоксикарбонила, например фенацилоксикарбонила и так далее; арила, например, фенил, нафтил и так далее; гетероциклической группы, упоминаемой ниже, например насыщенная или ненасыщенная 5- или 6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 4 атома азота, например пиридил, пирролидинил и так далее, при этом указанная гетероциклическая группа может быть замещена пригодным заместителем(ями), такими как оксо, карбокси, защищенный карбокси и карбомоил, например оксопирролидинил, замешенный карбокси, низшим алкоксикарбонилом, например 2-оксо-5-карбокси-пирролидинил, 2-оксо-5-карбамоилпирролидинил и так далее; C₃-C₇-циклоалкила, по выбору замещенного карбокси или защищенным карбокси, например низший алкоксикарбонил, например карбоксициклогексил, этоксикарбонилциклогексил и так далее; (C₃-C₇)циклоалкилкарбомаил, например циклогексилкарбамоил и так далее; карбамоил, замещенный амино или ди(низший)алкиламино, например N-аминокарбамоил, N- (диметиламино)карбамоил и так далее; -N-(по выбору замещенный гетероциклический)карбамоил, где гетероциклическая часть является такой же, что и упомянутая выше, например насыщенная или ненасыщенная 5- или 6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 2 атома кислорода и 1 - 3 атома азота, ненасыщенная 5- или 6- членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 2 атома серы и 1 3 атома азота, ненасыщенная конденсированная 7 12-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 2 атома серы и 1 3 азота, при этом каждая из указанных гетероциклических групп может быть замещена пригодным заместителем(ями), такими как гидрокси, защищенный гидрокси, галоген, низший алкокси, низший алкил, амино, нитро и циано, например тиазолилкарбамоил, бензотиазолилкарбамоил, морфолинокарбамоил N-(низший алкилтиадиазолил)карбамоил, например метилтиадиазолилкарбамоил и так далее; низший алкиленаминокарбамоил, например пирролидин-1-илкарбонил, гексагидро-1Н-азепин-1-илкарбонил и так далее, причем указанный алкилен по выбору замещен карбокси или замещенным карбокси, например низший алкокси карбонил, например карбоксипирролидин-1-илкарбонил, (метоксикарбонил)пирролидин-1-илкарбонил, (этоксикарбонил)-1-илкарбонил, и так далее, или указанный алкилен по выбору разорван другим гетероатомом(ами), например азотом, кислородом или серой, например морфонилокарбонил и так далее; низший алкилсульфонилкарбамоил, например метилсульфонилкарбамоил и так далее; аренсульфонилкарбамоил, например бензосульфонилкарбамоил и так далее и тому подобное.

Предпочтительными примерами определенного таким образом амидированного карбокси могут быть: карбамоил; моно-(или ди) низший алкил карбамоил, например метилкарбамоил, этилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, 3-метилбутилкарбамоил, изобутилкарбамоил, пентилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и так далее; N-(низший)алкил-N- [карбокси(низший)алкил] каробамоил, например N-метил-N-(карбоксиметил)карбамоил и так далее; N- (низший)алкил-N-[защищенный карбокси(низший) алкил] карбамоил, такой как N-(низший)алкил-N-[низший алкоксикарбонил(низший)алкил] карбамоил, например N- метил-N-(метоксикарбонилметил) карбамоил и так далее; N-[карбокси (низший)алкил] карбамоил, например N-(карбоксиметил)карбамоил, N-(2- карбоксиэтил)карбамоил, N-(3-карбоксипропил)карбамоил, N-(4- карбоксибутил)карбамоил, N-(5-карбоксипентил)карбамоил, N-(1 -карбоксиэтил)карбамоил, N-(1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил, N-(1-карбокси-3-метилбутил)карбамоил, N-(1,2 -дикарбоксиэтил)карбамоил и так далее; N-[защищенный карбокси (низший) -алкил]карбамоил, такой как N-[низший алкоксикарбонил(низший)алкил] карбамоил, например N- (метоксикарбонилметил)карбамоил, N-(2-метоксикарбонилэтил)карбамоил, N-(3-метоксикарбонилпропил)карбамоил, N-(4-метоксикарбонилбутил) карбамоил, N-(5-метоксикарбонилпентил)карбамоил, N-[1,2- бис(метоксикарбонил)этил] карбамоил и так далее, N-[ар(низший)-алкоксикарбонил(низший)алкил] карбамоил, предпочтительно N-[фенил(низший) алкоксикарбонил(низший)алкил] карбомаил, например N- (бензилоксикарбонилметил)карбамоил, N-(2-бензилоксикарбониэтил)карбамоил, N-(3-бензилоксикарбонилпропил)карбамоил, N-4- бензилоксикарбонилбутил)карбамоил, N -(5-бензилоксика